Hallervorden－Spatz綜合征的臨床研究(附5例病例報告)

許二赫 ，林一聰， 王憲玲， 黃小欽， 賈建平

Hallervorden-Spatz病(HSD)也稱為 Hallervorden-Spatz綜合征(HSS)或蒼白球-黑質(zhì)色素變性，是一種罕見的常染色體隱性遺傳病。臨床表現(xiàn)為慢性進(jìn)行性加重的錐體外系癥狀［1］。病理改變可見蒼白球和黑質(zhì)棕色素沉積，鏡下可見蒼白球和黑質(zhì)有髓神經(jīng)纖維和神經(jīng)元脫失，伴有膠質(zhì)細(xì)胞增生，節(jié)段性神經(jīng)軸索腫脹呈圓形或卵圓形［2］。實(shí)驗(yàn)室檢查缺乏特異性生化指標(biāo)。極少數(shù)患者表現(xiàn)為血清蛋白電泳顯示前β脂蛋白明顯減少甚至缺如，外周血可見棘紅細(xì)胞增多，視網(wǎng)膜色素變性，即HARP綜合征(hypoprebetalipoproteinemia，acanthocytosis，retinitis pigmentosa and pallidal degeneration)［2］。此病至目前為止國內(nèi)報道也很少，本研究回顧性分析了5例HSD患者的臨床表現(xiàn)及影像學(xué)特征。

1 臨床資料

例1，男，20歲，病程3年余，16歲發(fā)病?；颊呤装l(fā)癥狀為無明顯誘因出現(xiàn)雙足及雙手不自主運(yùn)動、多動、進(jìn)食時口下頜快速咀嚼，偶有發(fā)作性張口咀嚼困難，未引起在意。此后逐漸出現(xiàn)雙手及前臂僵硬，肘部不自主的向外弓形抬起，偶有夾菜困難，通常需要另一只手協(xié)助，且出現(xiàn)雙下肢僵直，膝關(guān)節(jié)彎曲困難，以左下肢為主，腰部挺直，彎腰拾物困難，漸出現(xiàn)上樓梯困難，不能跑步，偶有跌跟頭。曾口服安坦，卡馬西平均未見好轉(zhuǎn)，上述癥狀進(jìn)行性加重，近期出現(xiàn)走路時腰后傾，挺直，雙下肢僵直，以左下肢為重，伴手足多汗，服用美多巴未見效果。既往體健，無類似家族史，父母非近親結(jié)婚。查體:神清語利，智力正常，腦神經(jīng)正常，四肢張力Ⅴ級，肌張力增高，反射對稱，出汗多，病理征陰性，感覺正常，走路軀干后傾。神經(jīng)心理檢查:智力中等，記憶力輕度障礙。輔助檢查:血常規(guī)、血生化、血沉、血鈣、血鐵、銅藍(lán)蛋白、肌電圖未見異常。頭部MRI(見圖1)示雙側(cè)蒼白球可見異常信號，T1模糊片狀高信號，T2中心高信號，周圍低信號，呈典型“虎眼征”(the eye of the tiger sign)。

例2，男，17歲，病程3年，14歲發(fā)病。患者首發(fā)癥狀因頭外傷和精神刺激后出現(xiàn)的興奮、易激惹，后診斷為“重癥躁狂性精神病”，曾口服碳酸鋰，氯丙嗪，一度出現(xiàn)碳酸鋰中毒癥狀，經(jīng)治療后好轉(zhuǎn)。此后又逐漸出現(xiàn)行走不穩(wěn)、前沖，但雙上肢活動自如，言語流利。癥狀逐漸加重，以右側(cè)為著，家人發(fā)現(xiàn)患者講話不流利，詞匯貧乏，且出現(xiàn)運(yùn)動性失語，右側(cè)肢體活動不靈，四肢肌張力增高，給予彌可保，氯硝安定、能氣朗、妥泰等治療，癥狀有所好轉(zhuǎn)，后又進(jìn)行激素治療癥狀無改善。既往體健，父母非近親結(jié)婚。查體:神清，四肢末梢皮溫低。運(yùn)動性失語，強(qiáng)哭強(qiáng)笑，查體不合作。眼球活動自如，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑4mm，對光反射遲鈍，右側(cè)中樞性面、舌癱，痙攣性斜頸，余腦神經(jīng)檢查不配合。右上肢遠(yuǎn)端攣縮，肌力近端Ⅱ級，遠(yuǎn)端Ⅲ+級，右下肢Ⅳ級，左側(cè)肢體肌力Ⅳ+級，頸部及四肢肌張力增高，雙下肢腱反射亢進(jìn)，踝陣攣陽性，雙側(cè)足跖反射中性，雙側(cè)Pussep征陽性?？耸险麝幮?。余神經(jīng)系統(tǒng)查體不配合。輔助檢查:血常規(guī)、血生化、血沉、血鈣、血鐵，血乳酸和丙酮酸均正常。腰穿顯示壓力正常，蛋白略高，多種病毒抗體和寡克隆帶陰性。血氨基酸譜和?；鈮A譜未見異常。血漿肉堿檢測顯示游離肉堿和總?cè)鈮A略低。血銅氧化酶活性正常，血銅藍(lán)蛋白稍低。肌肉活檢光鏡、電鏡肌纖維無特征性病理改變。腦電圖顯示中度異常。誘發(fā)電位顯示BAEP的Ⅴ波分化差，潛伏期延長，左為著，余正常。頭部MRI顯示雙額、左腦室旁長T1長T2信號，有增強(qiáng)。頭部CT顯示左放射冠、雙側(cè)基底節(jié)區(qū)稍高密度信號，輕微占位效應(yīng)。PET顯示腦內(nèi)(左頂、顳、枕和雙側(cè)基底節(jié)區(qū))多發(fā)葡萄糖代謝減低區(qū)。雙側(cè)額局部和左殼核代謝增高，左顳和雙額局部皮質(zhì)萎縮。

例3，男，22歲，病程3年，19歲發(fā)病。首發(fā)癥狀為雙下肢無力，行走不穩(wěn)伴言語不清。既往體健，父母非近親結(jié)婚。查體:血壓110/70mmHg，神清，言語不清，智能、理解力差，緊張欣快，懸雍垂左偏，咽反射對稱，痙攣步態(tài)，四肢肌力Ⅴ級，四肢肌張力增高，腱反射亢進(jìn)，未引出病理征，無感覺障礙。未見共濟(jì)失調(diào)。無K-F環(huán)。輔助檢查:血常規(guī)、血生化、血沉、血鈣、血鐵、銅藍(lán)蛋白、肌電圖、腦電圖、腰穿未見異常。腦電圖正常。頭部MRI(見圖2)示雙側(cè)基底節(jié)區(qū)可見不規(guī)則形短T1稍長T2異常信號影，周圍可見環(huán)狀短 T2信號，中央長 T2信號，即“虎眼征”，雙側(cè)腦室兩側(cè)對稱，腦室無擴(kuò)張，腦溝腦裂無增寬，中線結(jié)構(gòu)無移位。頭部CT未見異常。

例4，男，32歲，病程2年，30歲發(fā)病。首發(fā)癥狀為無明顯誘因出現(xiàn)聲音低鈍，與他人說話聲音變小，但聲音清晰，可聽清，無吞咽困難及飲水嗆咳?；颊呦矚g反復(fù)做吞咽動作，并吐出少量白色唾液。同時變得膽小怕事，人多時易緊張，出現(xiàn)雙手發(fā)抖、抽動，有時雙手捂雙臉，癥狀持續(xù)加重，說話聲音明顯降低，說話時因低而不清晰，緊張時加重。且逐漸開始出現(xiàn)走路時前后搖晃，右下肢拖曳，行走遲緩，同時伴有咀嚼困難、流涎、飲水嗆咳。曾中藥及針灸治療，療效差。既往體健，父母非近親結(jié)婚。查體:神清，表情呆，失音，理解力可，智能減退，寫字越來越小，雙眼球向下運(yùn)動受限，左側(cè)鼻唇溝變淺，雙軟腭上抬有力，懸雍垂居中，雙側(cè)咽反射活躍，伸舌困難。四肢肌力Ⅴ級，雙下肢肌張力增高，左上肢指鼻試驗(yàn)欠穩(wěn)準(zhǔn)，感覺未見異常。四肢腱反射正常，頸肌張力增高，克氏征陰性，巴彬斯基征陰性。輔助檢查:血常規(guī)、血生化、血沉、血鈣、血鐵、銅藍(lán)蛋白、肌電圖未見異常。頭部MRI示基底節(jié)區(qū)可見長條形長T1長T2信號，頭部MRA顯示右側(cè)大腦前動脈及左大腦后動脈起始血流信號缺失，其遠(yuǎn)端血流信號正常。例5，男，18歲，16歲發(fā)病?；颊呤装l(fā)癥狀為無明顯誘因出現(xiàn)睜眼困難，雙眼瞼自然時處于下垂?fàn)顟B(tài)，主動上抬可以抬起，努力睜眼較以前眼裂無明顯改變。同時發(fā)現(xiàn)走路易摔倒，主要表現(xiàn)在有小的障礙物時易摔倒，身體傾倒方向無規(guī)律，走平路正常。精神狀態(tài)逐漸差，情緒煩躁，易生氣。癥狀逐漸加重，主要是睜眼困難逐漸明顯，有時伴有雙眼瞼輕微抖動，口角顫動，雙手精細(xì)動作費(fèi)力，表現(xiàn)為系鈕扣困難，伴有手的輕微顫抖。四肢逐漸均勻性的消瘦，活動時間長有無力感。雙手冰冷，潮濕，易出汗。無頭痛、惡心嘔吐，無明顯視力及聽力下降。半年前患者出現(xiàn)偶有飲水嗆咳、語調(diào)低、聲音嘶啞，進(jìn)食困難。吃飯時間略有延長，不能正常精細(xì)咀嚼食物，常簡單咀嚼后直接吞咽，進(jìn)食量尚可。最近幾個月癥狀逐漸加重，不能咀嚼食物。家族史:哥哥有類似癥狀，于15、16歲起病，20歲時死亡，嚴(yán)重時表現(xiàn)為不能張嘴，不能進(jìn)食，最后消耗去世。父母體健，非近親結(jié)婚。查體:Bp110/60mmHg。神清，構(gòu)音障礙。反應(yīng)遲鈍，高級皮質(zhì)功能減退。雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑3mm，對光反射靈敏。雙眼裂小，眼瞼顫動，眼球運(yùn)動正常，無眼震、復(fù)視。面部針刺覺正常。雙側(cè)額紋對稱，雙側(cè)鼻唇溝對稱。雙側(cè)軟腭上抬力弱，雙側(cè)咽反射消失，口周可見不自主顫動。伸舌不能，舌正中溝凹陷，舌肌輕度萎縮，舌肌纖顫。轉(zhuǎn)頸、聳肩有力。左手拇指畸形，左手第一骨間肌肌肉萎縮。雙手可見輕微顫動，四肢肌力Ⅴ級，肌張力略增高。雙側(cè)指鼻及跟膝脛穩(wěn)準(zhǔn)，雙側(cè)輪替動作笨拙。深、淺感覺未見異常。雙側(cè)肱二頭肌、膝腱反射增高，雙側(cè)跟腱反射正常。雙側(cè)Hoffman陽性，雙側(cè)掌頜反射陽性，雙側(cè)Babinski陰性，雙側(cè)踝陣攣陽性。Romberg征陰性，走直線不穩(wěn)。頸軟，Kernig征陰性。體型消瘦，胸廓畸形，弓形足。眼科會診結(jié)果:未見K-F環(huán)。神經(jīng)心理科會診:智力中下(低于平常)，輕度抑郁，可疑焦慮。輔助檢查:甘油三酯0．43mmol/L(↓)，膽固醇3．23mmol/L(↓)，低密度脂蛋白 1．6mmol/L(↓)，催乳素1．16ng/ml(↓)。血尿便常規(guī)、風(fēng)濕免疫、乙肝五項抗體三項、甲功全項、腫瘤全項、抗中性粒細(xì)胞抗體譜、抗核抗體譜、全段甲狀旁腺激素均未見明顯異常。激素水平、銅藍(lán)蛋白測定、血清銅均正常。腰穿檢查正常。肌電圖可見神經(jīng)源性損害。頭部MRI(見圖3)示雙側(cè)基底節(jié)可見異常信號，周圍可見環(huán)狀短T2信號，中央長T2信號，即“虎眼征”。外周血涂片(見圖4)可見棘形紅細(xì)胞45%。掃描電子顯微鏡結(jié)果:鏡下見大量典型棘形紅細(xì)胞，約占30%(見圖5)?；颊咝兄鞍纂娪竞箫@示(見圖6)前β脂蛋白明顯減少(位置)?；颊?頭部MRI示雙側(cè)基底節(jié)可見異常信號。

圖1 內(nèi)切酶為EcoNI(NEB R0521L)

圖2 雙側(cè)基底節(jié)異常信號影，呈“虎眼征”

圖3 雙側(cè)基底節(jié)異常信號

圖4 外周血涂片可見棘形紅細(xì)胞45%

圖5 電鏡下外周血中棘紅細(xì)胞30%

圖6 脂蛋白電泳提示患者前β脂蛋白減少

2 討論

HSD是一種罕見的常染色體隱性遺傳病。病因不清，是由蒼白球、殼核、黑質(zhì)、紅核內(nèi)的鐵濃度增高引起的神經(jīng)細(xì)胞變性伴有視網(wǎng)膜色素變性［3］。青少年發(fā)病多見，成年發(fā)病少見，臨床表現(xiàn)主要為肌張力障礙、強(qiáng)直、震顫等，并伴有言語障礙，姿勢和步態(tài)異常和精神癥狀［2］。

2001年 Zhou等［4］發(fā)現(xiàn) HSD 與位于 20p12．3-p13上的PANK2基因突變密切相關(guān)。PANK2編碼輔酶A合成中的關(guān)鍵酶——泛酸激酶，泛酸激酶的缺乏可引起半胱氨酸在基底節(jié)聚集。而后者對鐵離子具有螯合作用;在此過程中。半胱氨酸和鐵離子相互作用產(chǎn)生大量自由基。并誘發(fā)細(xì)胞膜發(fā)生脂質(zhì)過氧化。從而引起神經(jīng)元變性。中國HSD患者也存在PANK2基因突變，具有PANK2基因突變的患者由于鐵沉積在蒼白球和黑質(zhì)等部位，所以頭部MRI T2加權(quán)像蒼白球、黑質(zhì)呈低信號。由于鐵不斷沉積在蒼白球造成細(xì)胞死亡，膠質(zhì)細(xì)胞增生，水含量增加以及空泡形成，T2加權(quán)像蒼白球表現(xiàn)為“虎眼征”［5］。頭部MRI表現(xiàn)特別是有“虎眼征”是患者生前診斷HSD的主要證據(jù)［5］。

本組患者發(fā)病年齡均較早，多為20歲之前發(fā)病，臨床表現(xiàn)上分別以不自主運(yùn)動，精神異?；蜓哉Z障礙為首發(fā)癥狀，病程較長，且逐漸加重。第1、3、5例患者主要以無誘因的肌張力障礙和言語障礙為主要表現(xiàn)，第1例患者頭部MRI顯示雙側(cè)蒼白球型號異常，第3例和第5例患者示顯雙側(cè)基底節(jié)區(qū)異常信號。其中第5例患者外周血涂片可見棘形紅細(xì)胞45%。電鏡下也見大量典型棘形紅細(xì)胞，約占30%。該患者外周血行基因檢測后發(fā)現(xiàn)其PANK2基因存在一種錯義突變:位于第3外顯子1270位堿基C被T替換(1270C＞T)，導(dǎo)致第424位氨基酸由亮氨酸變?yōu)楸奖彼?L424F)。綜上所述，該3例患者符合HSD的診斷，其中第5例患者更傾向于HARP綜合征診斷。第1例和第3例患者下一步可以進(jìn)行外周血的PANK基因檢測以助進(jìn)一步查找病因，第5例患者需與神經(jīng)棘紅細(xì)胞增多癥中的無β脂蛋白血癥進(jìn)行相鑒別。第2例患者因頭外傷和精神刺激后診斷為“重癥躁狂性精神病”，此后逐漸表現(xiàn)為HSD的典型癥狀，如肌張力障礙，言語障礙以及精神異常等，頭部MRI顯示雙額、左腦室旁長T1長T2信號，有增強(qiáng)。同第1例和第3例患者一樣，也需進(jìn)行PANK基因檢測。第4例患者發(fā)病年齡較晚，但少數(shù)的HSD患者也會表現(xiàn)為成年發(fā)病。以發(fā)聲異常為主要表現(xiàn)，無吞咽困難及飲水嗆咳?；颊咄瑫r伴有精神異常的表現(xiàn)，如喜歡反復(fù)做吞咽動作，伴有易緊張，雙手發(fā)抖、抽動等表現(xiàn)。且逐漸開始出現(xiàn)走路時前后搖晃，右下肢拖曳，行走遲緩，咀嚼費(fèi)力，流涎，飲水嗆咳。頭部MRI示基底節(jié)區(qū)可見長條形長T1長T2信號，以上臨床癥狀均符合HSD的診斷，下一步也需進(jìn)行PANK基因檢測。

臨床上HSD主要應(yīng)與CO中毒或霉變甘蔗中毒性腦病、缺血缺氧性腦病、皮質(zhì)基底節(jié)變性、某些早發(fā)性帕金森病及進(jìn)行性核上性麻痹等疾病相鑒別，后者也可有類似表現(xiàn)，但結(jié)合病史、臨床表現(xiàn)、頭部MRI可與HSD鑒別。通過上述病例也提示我們在今后臨床工作中發(fā)現(xiàn)年輕人表現(xiàn)錐體外系癥狀，除了要和藥物引起的錐體外系癥狀、Huntington舞蹈病、線粒體腦肌病、腦白質(zhì)營養(yǎng)不良以及呈進(jìn)行性病程的肝豆?fàn)詈髓b別以外［6］，一定要行外周血涂片，也要和其它類型的棘紅細(xì)胞增多癥相鑒別。

［1］張玉虎，唐北沙，郭紀(jì)鋒，等．Hallervorden-Spatz綜合征PANK2基因的突變［J］．中華醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)雜志，2008，4，22(2):189 －191．

［2］嚴(yán)新翔，胡 鳴，張玉虎，等．Hallervorden-Spatz病的臨床和MRI特點(diǎn)(附2例分析)［J］．中國醫(yī)學(xué)影像學(xué)雜志，2005，13(3):167－169．

［3］Pena JA，Prieto Carrasquero M，Gonzalez Ferrer S．Hallervorden-Spatz syndrome in 2 Venezuelan patients［J］．Invest Clin，1994，35:105．

［4］Zhou B，Westaway SK，Levinson B，et al．A novel pantothenate kinase gene(PANK2)is defective in Hallervorden-Spatz syndrome［J］．Nat Genet，2001，28:345 －349．

［5］張玉虎，唐北沙，竇榮花，等．Hallervorden-Spatz綜合征的臨床、磁共振成像特征及泛酸激酶2基因的突變檢測［J］．中華神經(jīng)科雜志，2005，38(1):34 －37．

［6］楊美蘭，劉 云．Hallervorden-Spatz病1例［J］．疑難病雜志，2009，8(2):119 －120．