PPARs與TLR－NF－κB信號(hào)通路*

耿彥婷， 張軍平， 徐士欣， 呂仕超

(天津中醫(yī)藥大學(xué)1研究生院，2第一附屬醫(yī)院，天津300193)

過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisome proliferator-activated receptors，PPARs)屬于核受體超家族，它們通過(guò)調(diào)控靶基因轉(zhuǎn)錄參與體內(nèi)多種生理病理過(guò)程。近年來(lái)，隨著藥理學(xué)及臨床醫(yī)學(xué)對(duì)PPARs的深入研究，其潛在的抗炎效應(yīng)引起了人們的廣泛關(guān)注。據(jù)報(bào)道，激活PPARs是他汀類藥物產(chǎn)生抑炎效應(yīng)的實(shí)現(xiàn)途徑之一。他汀類能夠激活PPARγ并抑制LPS誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞的細(xì)胞因子表達(dá)［1］。Sugamura等［2］的研究結(jié)論也支持該項(xiàng)發(fā)現(xiàn)，其數(shù)據(jù)顯示他汀類通過(guò)激活PPARγ穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，并且聯(lián)合應(yīng)用辛伐他汀與PPARγ激動(dòng)劑，在抑制動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的治療中顯示出積極療效。這一發(fā)現(xiàn)為PPARs干預(yù)多種慢性非細(xì)菌性致炎疾病如動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病等，提供了有力證據(jù)。而Toll樣受體(Toll-like receptor，TLR)-核因子κB(nuclear factor，NF-κB)信號(hào)通路是人體炎癥與免疫應(yīng)答的主要組成部分。本文就PPARs與TLR-NF-κB信號(hào)通路在準(zhǔn)炎癥反應(yīng)狀態(tài)下及病理性炎癥反應(yīng)狀態(tài)下的相互作用作一綜述。

炎癥反應(yīng)是機(jī)體清除及隔離干擾源以使機(jī)體適應(yīng)異常環(huán)境，并最終使組織恢復(fù)正常功能及內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的過(guò)程，既包含生理性和病理性兩方面，還包括介于生理與病理之間的亞臨床性準(zhǔn)炎癥反應(yīng)(parainflammation)?！吧硇匝装Y反應(yīng)”的來(lái)源是基于病理性炎癥反應(yīng)而提出的，它通過(guò)高度調(diào)控的免疫應(yīng)答和低水平的炎癥反應(yīng)使組織能夠在一定程度上耐受內(nèi)源性及外源性損傷并保持結(jié)構(gòu)及功能的完整性，是機(jī)體維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的途徑之一，是可控的和對(duì)機(jī)體有益的。若損傷持續(xù)并加重，出現(xiàn)組織應(yīng)力和功能失調(diào)時(shí)，會(huì)誘導(dǎo)準(zhǔn)炎癥反應(yīng)的發(fā)生。Para-inflammation的誘導(dǎo)物為內(nèi)源性組織功能不良及代謝異常產(chǎn)生的過(guò)氧化脂蛋白、糖基化終末產(chǎn)物等，主要由組織定居巨噬細(xì)胞及募集至損傷局部的巨噬細(xì)胞、少量白細(xì)胞及血漿蛋白介導(dǎo)，誘導(dǎo)物觸發(fā)巨噬細(xì)胞為主的吞噬作用介導(dǎo)的致炎復(fù)合物的激活，并進(jìn)一步觸發(fā)炎性瀑布。與此同時(shí)，機(jī)體抑炎機(jī)制也會(huì)激活，使機(jī)體對(duì)para-inflammation產(chǎn)生適應(yīng)性，并將機(jī)體內(nèi)環(huán)境調(diào)節(jié)至新一水平，并在這一水平保持穩(wěn)定平衡狀態(tài)。而若組織功能不良持續(xù)存在，超過(guò)了para-inflammation中抑炎機(jī)制的可調(diào)控范圍，則炎癥反應(yīng)狀態(tài)切換至病理性炎癥反應(yīng)模式，導(dǎo)致慢性非細(xì)菌性炎性疾病如動(dòng)脈粥樣硬化、肥胖癥、2型糖尿病及哮喘等［3-5］。PPARs與TLR-NF-κB信號(hào)通路在組織para-inflammation狀態(tài)下的炎癥反應(yīng)穩(wěn)態(tài)中存在交互作用，但隨著病理因素不斷遞增，其作用模式亦會(huì)隨之切換至病理性炎癥反應(yīng)狀態(tài)。以下就分別基于此兩種機(jī)體炎癥反應(yīng)微環(huán)境下PPARs與TLR-NF-κB信號(hào)通路之間的相互作用作以下綜述。

1 基于para－inflammation的PPARs與TLRNF－κB信號(hào)通路間的相互作用

TLRs敲除的巨噬細(xì)胞低密度基因組剖析表明，PPARs抑制基礎(chǔ)水平的炎癥反應(yīng)，并且PPARs失表達(dá)可誘發(fā)促炎狀態(tài)［6］。研究表明巨噬細(xì)胞PPARγ表達(dá)缺失會(huì)造成促炎基因表達(dá)增加，進(jìn)而導(dǎo)致相應(yīng)實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ蛯?duì)潰瘍性結(jié)腸炎及動(dòng)脈粥樣硬化等疾病的易感性增加［7］。

1.1 PPARγ與TLRs的交互作用 有研究顯示，在巨噬細(xì)胞中，PPARγ激動(dòng)劑抑制TLRs靶基因的表達(dá)［8］。且已證實(shí)，PPARγ配體激動(dòng)劑15d-PGJ2可抑制HT-29細(xì)胞表達(dá)TLR4 mRNA及蛋白［9］。其作用機(jī)制可能為:在巨噬細(xì)胞內(nèi)，多數(shù)炎癥反應(yīng)的靶基因在核受體輔助抑制因子(nuclear receptor corepressor，NCoR)/類維生素A及甲狀腺激素受體沉默介導(dǎo)子(silencing mediator of retinoid acid and thyroid hormone receptor，SMRT)復(fù)合物的作用下維持在“壓抑靜息狀態(tài)”，此兩者的解離是觸發(fā)模式識(shí)別受體如TLRs啟動(dòng)轉(zhuǎn)錄激活的扳機(jī)［10］。研究顯示，配體激活的PPARγ通過(guò)小泛素相關(guān)修飾蛋白1(small ubiquitin-related modifier protein 1，SUMO1)介導(dǎo)的活化STAT蛋白抑制因子1(protein inhibitor of activated STAT 1，PIAS1)依賴性SUMO化修飾引發(fā)構(gòu)象改變，SUMO化修飾后的 PPARγ與模式識(shí)別受體(如TLRs)誘導(dǎo)的基因啟動(dòng)區(qū)的NCoR復(fù)合物結(jié)合，進(jìn)而抑制了信號(hào)依賴的NCoR轉(zhuǎn)離。使得NCoR復(fù)合物繼續(xù)發(fā)揮抑制作用，從而減弱TLRs介導(dǎo)的致炎信號(hào)的轉(zhuǎn)錄激活，抑制炎癥反應(yīng)與免疫應(yīng)答［11］。

TLR4是人類最早發(fā)現(xiàn)的TLR相關(guān)蛋白，與多種非細(xì)菌性慢性疾病有關(guān)，亦是內(nèi)毒素/脂多糖應(yīng)答的主要受體。TLR4可識(shí)別來(lái)源于糖尿病脂肪組織及動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中的壞死細(xì)胞釋放的尿酸、高遷移率族蛋白B1和熱休克蛋白。此外，代謝功能異常的組織產(chǎn)生的游離脂肪酸和氧化低密度脂蛋白等亦是其內(nèi)源性配體［12-14］。TLR4與配體特異性結(jié)合形成同源或異源二聚體，TLRs的TIR(Toll/IL-1 receptor)區(qū)域接受信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)后，與不同的接頭蛋白連接，從而激活多種信號(hào)通路。目前已發(fā)現(xiàn)4種正向調(diào)節(jié)接頭蛋白:髓樣分化因子88(myeloid differentiation factor 88，MyD88)、類MyD88接頭蛋白(MyD88 -adaptor-like protein，MAL)/包含TIR結(jié)構(gòu)域的接頭蛋白(TIR domain-containing adaptor protein，TIRAP)、誘導(dǎo)IFN-β的包含TIR結(jié)構(gòu)域的接頭蛋白(TIR domain-containing adaptor protein inducing IFN-β，TRIF)/包含TIR結(jié)構(gòu)域的接頭分子1(TIR domain-containing molecule 1，TICAM1)及TRIF相關(guān)接頭分子(TRIF-related adaptor molecule，TRAM)/包含TIR結(jié)構(gòu)域的接頭分子2(TIR domain-containing molecule 2，TICAM2)。還有1種負(fù)向調(diào)節(jié)接頭蛋白SARM蛋白(sterile α and armadillo motif-containing protein)，它能阻斷接頭蛋白TRIF依賴的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)［15-16］。TLR4在接頭蛋白TRAM(或TICAM2)的參與下與TRIF結(jié)合，進(jìn)而促進(jìn)TRIF依賴的NF-κB激活，而SARM能夠抑制該激活過(guò)程。SARM被認(rèn)為可通過(guò)直接結(jié)合TRIF或抑制其與下游主要蛋白的結(jié)合來(lái)負(fù)向調(diào)節(jié)TRIF依賴的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，而非MyD88［17］。

轉(zhuǎn)錄因子NF-κB的激活即是TLR4復(fù)合物TLR4-MD-2-CD14介導(dǎo)的［18］，主要通過(guò)以下兩個(gè)途徑:(1)TLRs信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的 MyD88依賴機(jī)制: MyD88依賴途徑主要由兩種接頭蛋白參與，MyD88和TIRAP/MAL，它們通過(guò)結(jié)合IL-1受體相關(guān)激酶(IL-1 receptor-associated kinase，IRAK)啟動(dòng)TRAK6/IKK復(fù)合物的活化，從而導(dǎo)致NF-κB的早期迅速激活［19-20］。(2)TLRs信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的MyD88非依賴機(jī)制:MyD88非依賴途徑是由 TRIF/TIR、TICAM1與TRAM/TICAM2誘導(dǎo)的晚期NF-κB激活［20-21］。而有研究表明PPARs可通過(guò)MyD88非依賴通路參與NF-κB與TLRs信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，然而其作用機(jī)制是否與接頭蛋白SARM有關(guān)尚屬未知。

1.2 PPARs與NF-κB的相互作用 PPARs可通過(guò)直接抑制NF-κB介導(dǎo)的para-inflammation，或調(diào)控糖、脂代謝間接抑制致炎信號(hào)的產(chǎn)生與轉(zhuǎn)導(dǎo)。PPARs對(duì)NF-κB的抑制作用可通過(guò)以下多種機(jī)制介導(dǎo)。

1.2.1 基于轉(zhuǎn)錄激活模式的相互作用 PPARs參與轉(zhuǎn)錄激活的方式主要為配體依賴的轉(zhuǎn)錄激活。當(dāng)特異性配體與PPARs配體結(jié)合區(qū)結(jié)合后，使其發(fā)生構(gòu)象改變，與輔助抑制因子(corepressor)解離，然后與類視黃醇X受體(retinoid X receptor，RXR)結(jié)合形成異源二聚體，而后與靶基因啟動(dòng)子和/或增強(qiáng)子區(qū)域上游的過(guò)氧化物酶體增殖物反應(yīng)元件(peroxisome proliferator response element，PPRE)結(jié)合，進(jìn)而募集輔助激活因子(coactivator)，在轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)控靶基因表達(dá)［22-23］。在靜止細(xì)胞內(nèi)，NF-κB通過(guò)其Rel同源區(qū)(Rel homology domain，RHD)與其抑制蛋白IκB (inhibitor of NF-κB)的錨蛋白重復(fù)序列區(qū)(ankyrin repeat domain，ARD)結(jié)合，而以無(wú)活性的形式存在于胞漿中。細(xì)胞受到外界刺激時(shí)，IκB上游的IκB激酶(IκB kinase，IKK)被激活，使得IκB發(fā)生磷酸化并降解，NF-κB被釋放出來(lái)進(jìn)入細(xì)胞核發(fā)揮轉(zhuǎn)錄激活活性［24］。Eun等［25］研究顯示，PPARγ配體激動(dòng)劑15d-PGJ2刺激HT-29細(xì)胞后，使LPS誘導(dǎo)的IκBα降解延遲，表明在腸癌細(xì)胞內(nèi)，PPARγ可以通過(guò)配體依賴的轉(zhuǎn)錄激活模式抑制IκB降解及激活I(lǐng)κB激酶，從而下調(diào)NF-κB活性。

1.2.2 與NF-κB亞基的直接作用 據(jù)報(bào)道，NF-κB與PPARγ在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)水平存在交互作用。例如，在脂肪組織中，NF-κB p65(RelA)與PPARγ結(jié)合，抑制 PPARγ/RXRa與靶基因的結(jié)合。相反地，PPARγ與NF-κB p65(RelA)結(jié)合導(dǎo)致NF-κB出核轉(zhuǎn)運(yùn)，進(jìn)而抑制了NF-κB介導(dǎo)的炎癥基因表達(dá)［26］。

1.2.3 基于輔助激活因子與輔助抑制因子的相互作用 PPARs可通過(guò)與輔助抑制因子結(jié)合并維持其穩(wěn)定性參與基因的反向調(diào)節(jié)。SUMO化修飾的PPARγ與NF-κB靶基因啟動(dòng)子結(jié)合，并通過(guò)進(jìn)一步結(jié)合輔助抑制因子，抑制NF-κB靶基因表達(dá)［10］。與此同時(shí)，它還可釋放輔助抑制因子，使其與NF-κB結(jié)合，最終抑制NF-κB靶基因表達(dá)。

PPARs與轉(zhuǎn)錄因子如活化蛋白 -1(activator protein-1，AP-1)、NF-κB及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白競(jìng)爭(zhēng)輔助激活因子，從而抑制NF-κB及AP-1活化，進(jìn)而減少其靶基因的表達(dá)［27］，抑制轉(zhuǎn)錄因子介導(dǎo)的炎癥瀑布。

總之，para-inflammation狀態(tài)下，機(jī)體炎癥反應(yīng)在致炎與抗炎信號(hào)的代謝控制下保持相對(duì)的穩(wěn)態(tài)，而TLRs、NF-κB與PPARs之間相對(duì)的濃度與活性，在致炎信號(hào)的相對(duì)穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用。

2 PPARs與TLR－NF－κB信號(hào)通路在病理性炎癥反應(yīng)狀態(tài)下的相互作用

若損傷及para-inflammation持續(xù)存在，并發(fā)展為慢性疾病，如炎癥性腸病或冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病等，TLR-NF-κB信號(hào)通路的大量激活破壞了其與PPARs之間的平衡狀態(tài)，抑制PPARs的表達(dá)，中和了PPARs的潛在抗炎效應(yīng)，導(dǎo)致致炎反應(yīng)增強(qiáng)。在巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥性疾病中，如潰瘍性結(jié)腸炎、動(dòng)脈粥樣硬化、肺結(jié)節(jié)病等，PPARγ轉(zhuǎn)錄活性的下調(diào)是NF-κB促發(fā)炎癥反應(yīng)的重要組成部分。

Necela等［21］的研究顯示，LPS干預(yù)的巨噬細(xì)胞中，PPARs的表達(dá)受到抑制。而對(duì)于敲除巨噬細(xì)胞TLR4的小鼠，LPS對(duì)PPARs的表達(dá)卻沒(méi)有影響，然而重新表達(dá)功能性TLR4后，LPS又會(huì)恢復(fù)對(duì)PPARs表達(dá)的抑制作用，說(shuō)明LPS對(duì)于PPARs表達(dá)的抑制作用是通過(guò)激活TLRs實(shí)現(xiàn)的。LPS激活TLRs后，PPARγ表達(dá)減少，導(dǎo)致基礎(chǔ)水平的促炎因子急劇增加，包括趨化因子、白細(xì)胞介素、細(xì)胞間黏附分子及其它致炎因子。以上研究表明內(nèi)源性PPARγ的抗炎作用在維持基礎(chǔ)水平或para-inflammation中起到重要作用，但還不足以抑制LPS誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，而產(chǎn)生這一現(xiàn)象的原因要?dú)w咎于TLRs信號(hào)通路的激活對(duì)PPARs表達(dá)的影響。而與之相對(duì)的，另一研究表明LPS刺激誘導(dǎo)的TLR4激活可增加PPARγ表達(dá)。

Necela等［21］的研究還顯示，應(yīng)用MAPK/ERK激酶1/2(MAPK/ERK kinase 1/2，MEK1/2)、p38絲裂原活化蛋白激酶、c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase，JNK)以及AP-1抑制劑靶向抑制TLR4通路，未顯示出LPS作用下 PPARs的下調(diào)作用。然而，靶向抑制NF-κB必須調(diào)節(jié)蛋白(NF-κB essential modulator，NEMO)、IκB和NF-κB卻可阻斷LPS誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞中PPARs的下調(diào)，表明TLR4激活能夠通過(guò)NF-κB依賴機(jī)制抑制PPARγ mRNA合成。研究表明，PPARγ與NF-κB的交互作用并非通過(guò)兩者蛋白-蛋白間相互作用，而是通過(guò)NF-κB介導(dǎo)的影響PPARγ mRNA合成的作用產(chǎn)生。這種NF-κB依賴的PPARγ表達(dá)缺失是在激活巨噬細(xì)胞TLR4后產(chǎn)生的，TLRs活化破壞了NF-κB與PPARγ的促炎與抗炎作用之間的平衡，造成促炎信號(hào)表達(dá)增強(qiáng)，從而影響巨噬細(xì)胞功能。

祖克爾糖尿病高脂血癥(Zucker diabetic fatty， ZDF)大鼠及PPARβ/δ缺乏小鼠的白色脂肪組織中，可檢測(cè)到NF-κB活性及ERK1/2磷酸化水平升高。而在體研究顯示，ZDF大鼠與瘦型小鼠對(duì)比，其白色脂肪組織中PPARβ/δ表達(dá)減少，PPARβ/δ的 DNA結(jié)合活性減弱，同時(shí)致炎分子白細(xì)胞介素6(interleukin 6，IL-6)表達(dá)增加、NF-κB的DNA結(jié)合活性增強(qiáng)。再者，PPARβ/δ缺乏小鼠與野生型小鼠相比，IL -6表達(dá)與NF-κB的 DNA結(jié)合活性均增加［28］。此外，以PPARγ作為致炎疾病的治療靶點(diǎn)，在發(fā)病后給予治療劑量的PPARγ合成配體噻唑烷二酮類藥物，卻未顯示出期望療效，這就是由于PPARγ下調(diào)導(dǎo)致的。

3 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，PPARs與TLR-NF-κB信號(hào)通路的調(diào)節(jié)反饋環(huán)路是在準(zhǔn)炎癥反應(yīng)中實(shí)現(xiàn)的。在未被激活的巨噬細(xì)胞中，PPARs可抑制NF-κB信號(hào)通路介導(dǎo)的炎癥信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo);然而，在病理性炎癥反應(yīng)中，TLR4的活化致使NF-κB下調(diào)PPARs表達(dá)，進(jìn)而削弱了PPARs的潛在抗炎效應(yīng)。但針對(duì)PPARs與TLR-NF-κB信號(hào)通路內(nèi)在機(jī)制的現(xiàn)有研究結(jié)論仍存在許多盲點(diǎn)及相互矛盾之處，故應(yīng)進(jìn)一步探討研究方法并促使完善、科學(xué)、嚴(yán)謹(jǐn)、可復(fù)制的研究平臺(tái)的研發(fā)及推廣，以使未來(lái)PPARs與TLR-NF-κB信號(hào)通路的內(nèi)在機(jī)制相關(guān)研究更趨明朗。

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