結(jié)節(jié)病研究現(xiàn)狀

樸 瑛 樸龍根 玄香蘭

（延邊第二人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科，吉林 延邊 133000）

結(jié)節(jié)病是一種病因不明、多器官受累的肉芽腫性疾病。任何器官均可受累，但以肺臟和胸內(nèi)淋巴結(jié)受累最常見，約86%～92%[1]。缺乏典型臨床癥狀及實(shí)驗(yàn)室檢查易造成誤診。本文主要參閱了近15年的相關(guān)文獻(xiàn)，對結(jié)節(jié)病病因、臨床特征及治療作一綜述。

1 流行病學(xué)

結(jié)節(jié)病呈世界性分布，多見于40歲以下的成人，20～29歲為高發(fā)年齡段，其次為50歲以上的婦女[2]。發(fā)病率以女性較高[2]；總結(jié)多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)節(jié)病發(fā)病有四個特點(diǎn)：①時間聚集性；②空間聚集性；③職業(yè)聚集性；④家族聚集性。

2 病因及發(fā)病機(jī)制

2.1 環(huán)境因素

ACCESS研究[3]顯示，木屑、金屬粉塵、硅、滑石粉等與結(jié)節(jié)病并不相關(guān)，故現(xiàn)認(rèn)為非感染性環(huán)境因素導(dǎo)致結(jié)節(jié)病發(fā)病的可能性較小?，F(xiàn)與結(jié)節(jié)病關(guān)聯(lián)較大的微生物有分枝桿菌、丙酸桿菌、伯氏疏螺旋體、立克次體、衣原體、病毒等[2]。尤其是結(jié)核桿菌與結(jié)節(jié)病關(guān)系的研究很多，如Grosser等[4]發(fā)現(xiàn)結(jié)核分枝桿菌DNA 的檢出與否對結(jié)節(jié)病的臨床過程有影響，從而推測結(jié)節(jié)病可能與結(jié)核菌有關(guān)；Fite等[5]發(fā)現(xiàn)，與正常對照組相比，結(jié)節(jié)病活檢組織中結(jié)核菌的DNA檢出率明顯增高，另有研究結(jié)果顯示二者間關(guān)系不大，Milman等[6]曾將結(jié)節(jié)病患者的淋巴結(jié)組織進(jìn)行了12個月的長期培養(yǎng)，無1例能培養(yǎng)出分枝桿菌，并對其支氣管沖洗液進(jìn)行常規(guī)培養(yǎng) PCR檢測、直接鏡檢，結(jié)果均為陰性。Ikonomopoulos等[7]用結(jié)節(jié)病患者的支氣管肺泡灌洗液（brochoalveolar lavage fluid，BALF）對15只家兔進(jìn)行氣管內(nèi)接種，其中13只發(fā)生了類似結(jié)節(jié)病的非干酪性肉芽腫性大葉性肺炎，而對照組則無此病理改變，對其病理組織進(jìn)行培養(yǎng)或涂片尋找分枝桿菌或用PCR法檢測結(jié)核及鳥分枝桿菌，結(jié)果均為陰性。故分枝桿菌是不是結(jié)節(jié)病的病因，仍在研究中。近來，Ichiyasu等[8]報道痤瘡丙酸桿菌能誘使兔和嚙齒類動物高表達(dá)單核細(xì)胞趨化因子（monocytechemoattractant protein，MCP）-1，而MCP-1是肉芽腫形成中的主要細(xì)胞因子。在對日本及歐洲3個國家108例結(jié)節(jié)病患者淋巴結(jié)痤瘡丙酸桿菌DNA檢測中發(fā)現(xiàn)[9]，結(jié)節(jié)病患者及對照組淋巴結(jié)中，均存在痤瘡丙酸桿菌DNA，而在結(jié)節(jié)病患者中，數(shù)量更多些，提示結(jié)節(jié)病的發(fā)生可能與痤瘡丙酸桿菌的復(fù)制有某種關(guān)系。在結(jié)節(jié)病的病因中，除上述兩類細(xì)菌受到高度懷疑外，伯氏疏螺旋體、 肺炎衣原體、立克次體 、病毒等亦受到不同程度的關(guān)注

2.2 遺傳因素

遺傳因素在結(jié)節(jié)病的發(fā)病機(jī)制中可能起了部分作用，人類白細(xì)胞抗原（humanleucocyte antigen，HLA）與結(jié)節(jié)病的易感性有一定的關(guān)系。研究較多的是T 細(xì)胞受體（T cellreceptor，TCR），免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig），血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（angiotensin convertingenzyme，ACE），及一些細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α，白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-1，CC 趨化因子受體（CC-chemokine receptor，CCR）等基因多態(tài)性與結(jié)節(jié)病的關(guān)系[10]。

2.3 免疫因素

結(jié)節(jié)病是一種多系統(tǒng)的肉芽腫性疾病。結(jié)節(jié)病形成的第一步是抗原接觸，處理和遞呈。此后的炎癥反應(yīng)是抗原遞呈和IL-1導(dǎo)致，T淋巴細(xì)胞致敏和活化，并通過這些淋巴細(xì)胞的增生和釋放淋巴因子使免疫反應(yīng)放大。持久的抗原刺激為結(jié)節(jié)病肉芽腫形成所必需。在活化的T輔助細(xì)胞和其他炎癥細(xì)胞的作用下，淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞募集到病變部位，由單核細(xì)胞分化成的巨噬細(xì)胞，上皮樣細(xì)胞和多核細(xì)胞等炎癥細(xì)胞在細(xì)胞間黏附分子等因素的作用下形成肉芽腫。結(jié)節(jié)病是在一定的遺傳、環(huán)境因素下的一系列異常的免疫反應(yīng)。

3 臨床表現(xiàn)

結(jié)節(jié)病的臨床表現(xiàn)因病程、部位和受累器官程度以及肉芽腫形成過程中的活動性不同而不同。90%以上的病例累及肺和胸內(nèi)淋巴結(jié)，約50%的病例無癥狀，只是于胸部X線檢查時發(fā)現(xiàn)。早期結(jié)節(jié)病的特點(diǎn)是臨床癥狀較輕而胸部X線異常明顯，后期主要是肺纖維化導(dǎo)致氣短。早期常有干咳，可有發(fā)熱、疲乏、不適、體重減輕，晚期可出現(xiàn)氣短，部分患者有少量濕啰音或捻發(fā)音。如結(jié)節(jié)病累及其他器官，可發(fā)生相應(yīng)的癥狀和體征。皮膚的常見表現(xiàn)為結(jié)節(jié)性紅斑（多見于面頰部，肩部或四肢）凍瘡樣狼瘡、麻疹、丘疹等。眼部受累者可有虹膜睫狀體炎，急性色素層炎，角膜化膿炎等，也可累及外周淋巴結(jié)，肝、脾、骨關(guān)節(jié)、肌肉、心臟、神經(jīng)中樞等，可出現(xiàn)相應(yīng)癥狀體征。

4 實(shí)驗(yàn)室和其他檢查

4.1 實(shí)驗(yàn)室檢查

實(shí)驗(yàn)室檢查包括血常規(guī)、血沉、血清血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)換酶、血鈣、尿鈣和免疫球蛋白等測定，持續(xù)高尿鈣可以導(dǎo)致腎結(jié)石、腎功能不全。當(dāng)病變累及骨格和肝臟時堿性磷酸酶可能升高。其中SACE是一項(xiàng)較有價值的參考指標(biāo)，目前認(rèn)為SACE反映的并非單純肺部病變情況，而是全身其他種類的肉芽腫性疾病，故SACE正常并不能排除結(jié)節(jié)病的診斷。其他實(shí)驗(yàn)室檢查對診斷本病意義不大，但是對已確診的結(jié)節(jié)病，血沉增快、免疫球蛋白增高可以判斷疾病的活動性。

4.2 影像學(xué)

①胸部X線檢查：肺門、支氣管旁、縱隔淋巴結(jié)腫大和肺部浸潤影是主要表現(xiàn)。典型的改變的雙側(cè)對稱性肺門淋巴結(jié)腫大，呈土豆?fàn)?，邊界清楚，密度均勻。肺部病變多均為雙側(cè)彌漫性網(wǎng)狀、網(wǎng)結(jié)節(jié)狀、小結(jié)節(jié)狀或片狀陰影，后期可發(fā)展成肺間質(zhì)纖維化或蜂窩肺。根據(jù)X線胸片對結(jié)節(jié)病分Ⅴ期，以Ⅱ期和Ⅲ期為常見。 肺部X線檢查陰性，肺部清晰。兩側(cè)肺門和（或）縱隔淋巴結(jié)腫大，常伴有支氣管旁淋巴結(jié)腫大，肺內(nèi)無異常。肺門淋巴結(jié)腫大，伴肺彌漫陰影。僅見肺部浸潤影，而無肺門淋巴結(jié)腫大。肺間質(zhì)纖維化，肺大泡和肺囊腫的改變[11]。以上分期是相對的，也不一定按照順序發(fā)生，3期不一定從2期發(fā)展而來。②胸部CT及HRCT：常規(guī)胸部X線檢查對結(jié)節(jié)病的發(fā)現(xiàn)起重要作用，但其敏感性較低，診斷的正確率只有50%。近年來，胸部CT及HRCT應(yīng)用于臨床，其中胸部常規(guī)CT顯示小結(jié)節(jié)樣病變及氣管周圍或血管周圍間質(zhì)性浸潤的發(fā)現(xiàn)較好，而HRCT對細(xì)支氣管和間質(zhì)纖維化的診斷率較高，因此，胸部X線檢查、常規(guī)CT掃描及HRCT的聯(lián)合應(yīng)用，對進(jìn)一步提高肺內(nèi)結(jié)節(jié)病診斷的正確率有一定的價值。但結(jié)節(jié)病HRCT表現(xiàn)差異較大且不典型，可表現(xiàn)為廣泛分布的邊緣不整的小結(jié)節(jié)影，沿支氣管血管束分布，支氣管壁增厚，形成特征性的“串珠樣”改變；小結(jié)節(jié)影也可聚集在小葉間隔，在肺周邊和葉間裂附近胸膜下分布。另外，可見規(guī)則或不規(guī)則線狀影，肺容積減少。晚期嚴(yán)重肺纖維化時，則表現(xiàn)為肺門周圍分布的致密陰影，結(jié)構(gòu)扭曲，常出現(xiàn)收縮性囊狀支氣管擴(kuò)張。結(jié)節(jié)病HRCT也常見縱隔淋巴結(jié)腫大，伴局灶性鈣化。

4.3 支氣管鏡檢查

支氣管鏡下可見多個結(jié)節(jié)，BALF（肺泡灌洗液）中CD4/CD8比值增高是結(jié)節(jié)病的特征性表現(xiàn)。肺外結(jié)節(jié)病的患者血漿中CD3細(xì)胞明顯高于正常，甚至可以高于15%，但又顯著低于胸部X線顯著異常的結(jié)節(jié)病患者，說明肺外結(jié)節(jié)病患者可發(fā)現(xiàn)漸進(jìn)性的T淋巴細(xì)胞肺炎和肉芽腫，所以對肺部X線正常的肺外結(jié)節(jié)病患者也需要長期隨訪，直至疾病穩(wěn)定為止。確診的結(jié)節(jié)病患者BALF中的淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)增加是病變有無活動的標(biāo)志，也是是否應(yīng)用計(jì)數(shù)的依據(jù)之一，因此，BALF檢查在結(jié)節(jié)病的臨床診治中對判斷活動性和指導(dǎo)治療上均起較為重要的作用。

4.4 肺功能檢查

早期無變化，隨病情發(fā)展可出現(xiàn)肺彈性減退，限制性通氣功能障礙（肺活量、肺總量下降）和彌散功能障礙。喉、氣管、支氣管受累或肺囊性纖維化時可引起阻塞性通氣功能障礙，從而產(chǎn)生混合性通氣功能障礙。

4.5 活體組織檢查

是診斷結(jié)節(jié)病的重要方法。如果皮膚和淺表淋巴結(jié)受累，則是首選的活檢部位。胸內(nèi)型結(jié)節(jié)病可以選擇支氣管黏膜和經(jīng)纖維支氣管鏡肺活檢，即使在直視下或X線胸片沒有明確病變的部位取活檢，陽性率也可達(dá)到70%～90%。經(jīng)胸腔鏡及縱隔鏡活檢、肺組織多處活檢陽性率100%，但前者對操作者要求高，后者創(chuàng)傷性較大，相對并發(fā)癥多。經(jīng)皮肺穿刺術(shù)易引起氣胸和咯血，目前被支氣管黏膜活檢、經(jīng)支氣管鏡肺活檢所代替。

5 病理特點(diǎn)

本病特征性的病理所見為淋巴細(xì)胞和單核-巨噬細(xì)胞集聚及非干酪性類上皮細(xì)胞肉芽腫形成[12]，可以融合成朗格漢斯巨細(xì)胞，周圍有淋巴細(xì)胞浸潤，而無干酪樣病變，在巨噬細(xì)胞的胞漿中課件有包涵體，初期病變可有較多的單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等炎癥細(xì)胞浸潤，累及肺泡壁和間質(zhì)。隨著病情進(jìn)展，炎癥細(xì)胞減少，非特異性纖維化逐漸加重。

6 診斷結(jié)節(jié)病的診斷

應(yīng)符合3個條件。①患者的臨床表現(xiàn)和X線表現(xiàn)與結(jié)節(jié)病相符合。②活檢證實(shí)有非干酪樣壞死性類上皮結(jié)節(jié)。③除外其他原因引起的肉芽腫性病變。建立診斷以后，還需要判斷累及器官的范圍、分期和活動性。

7 鑒別診斷

①肺門淋巴結(jié)結(jié)核：多見于青少年，有體重減輕、疲乏無力、發(fā)熱等結(jié)核中毒癥狀，結(jié)核菌素試驗(yàn)多為陽性，胸部X線表現(xiàn)為單側(cè)性或雙側(cè)性不對稱肺門淋巴結(jié)腫大，常伴有鈣化，可有肺部原發(fā)病灶，抗結(jié)核治療有效可做鑒別。②淋巴瘤：常有發(fā)熱、消瘦、全身乏力和貧血等表現(xiàn)，腫瘤組織可侵犯鄰近器官，可有咳嗽、胸痛、上腔靜脈阻塞的癥狀。胸膜受累；出現(xiàn)胸腔積液，胸內(nèi)淋巴結(jié)腫大為單側(cè)或雙側(cè)不對稱，常發(fā)生在前、中縱隔，胸骨后淋巴結(jié)，可呈融合，以器官旁淋巴結(jié)腫大為主，結(jié)合其他檢查及組織活檢可作鑒別。③腫瘤肺門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移：肺癌伴肺門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，可使單側(cè)肺門增大，而肺部無腫瘤病變出現(xiàn)兩側(cè)肺門淋巴結(jié)腫大者極少見，如出現(xiàn)應(yīng)考慮其他部位腫瘤轉(zhuǎn)移。應(yīng)對其他部位可疑病灶做相關(guān)檢查明確病因。④結(jié)締組織疾病所致的肺損害：對于不典型結(jié)節(jié)病診斷困難較大，如單側(cè)肺門淋巴結(jié)腫大，只有肺部異常而無淋巴結(jié)腫大病例均須臨床隨訪或活檢證實(shí)[13]。

8 治 療

因部分患者可自行緩解，對于胸內(nèi)型結(jié)節(jié)病，病情穩(wěn)定，無癥狀且肺功能正常的Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期患者無需立即治療，于3個月復(fù)查胸片和肺功能等，無進(jìn)展則不需治療。當(dāng)累及心臟、腎臟、神經(jīng)系統(tǒng)、眼部（局部用藥無效者）以及高鈣血癥。有癥狀的Ⅱ期和Ⅲ期肺部結(jié)節(jié)病時可選用全身糖皮質(zhì)激素治療。目前對于結(jié)節(jié)病的糖皮質(zhì)激素治療方案尚無一致意見，強(qiáng)的松起始劑量每日20～40mg或0.5mg/（kg·d），療程1～3個月，根據(jù)治療反應(yīng)，逐漸減量至每日5～10mg，至少維持治療12個月[14]。長期服用糖皮質(zhì)激素者，應(yīng)嚴(yán)密觀察激素的不良反映。若服用糖皮質(zhì)激素不良反應(yīng)多，患者難易承受或難治性結(jié)節(jié)病時應(yīng)用細(xì)胞毒素藥物，如甲氧蝶呤、硫唑蝶呤等。

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