吉西他濱聯(lián)合順鉑治療晚期食管癌的療效觀察

宋恩杰 曲明江

（1 吉林省長白縣醫(yī)院，吉林 長白134400；2 吉林省腫瘤醫(yī)院胸外二科，吉林 長春 130012）

目前我國是全球食管癌病死率最高的國家。在我國平均發(fā)病率居于惡性腫瘤發(fā)病第4位，食管癌的惡性度很高，早期即容易發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，而即使能行手術(shù)治療的患者，術(shù)后仍有很高的復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移概率?；熓悄壳肮J的唯一確切有效的治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的晚期食管癌的方法。我們回顧分析了我院2008年4月至2009年5月采用吉西他賓結(jié)合順鉑行聯(lián)合化療的晚期食管癌患者32例的臨床治療體會，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

本組32例患者，其中男性25例，女性7例，年齡49～62歲，中位年齡56歲，均有明確的病理組織學(xué)診斷依據(jù)，病理分型均為鱗癌。分期均為IV期，ZPS評分1～2 級，化療前骨髓功能正常，WBC≥3.5×109/L，ANC≥115×109/L，PLT≥100×109/L，肝、腎功能及心功能均無明顯異常。9例為術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移患者；23例為初治患者。其中遠處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移20例（縱隔、鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移13例，腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移7例）；肝轉(zhuǎn)移7例；肺轉(zhuǎn)移5例。預(yù)計生存期大于3個月。均有客觀療效評價標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 治療方法

采用吉西他賓1000mg/m2，靜脈滴注，d1，8；順鉑30mg/m2，靜脈滴注，d1～3；21d為一周期，連用兩周期后評價療效，化療期間給予常規(guī)止吐及對癥、支持治療。每次化療前復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能及心電圖。出現(xiàn)白細胞減少的患者給予重組人粒細胞集落刺激因子治療；血小板下降的患者給予白介素-11治療。

1.3 評價標(biāo)準(zhǔn)

化療療效依據(jù)WHO抗腫瘤藥物客觀療效標(biāo)準(zhǔn)評價，分為完全緩解（CR），部分緩解（PR），疾病穩(wěn)定（SD）及進展（PD）。以CR +PR計算有效率，以CR+PR+SD 計算疾病控制率（DCR）。內(nèi)臟和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以影像學(xué)檢查測量為主，化療的毒副反應(yīng)按照WHO常見毒性分級標(biāo)準(zhǔn)進行評價。

2 結(jié) 果

2.1 療效

32 例患者均至少完成2周期化療，共完成周期數(shù)98個，平均3.06個周期，均可評價療效及不良反應(yīng)。全組獲CR 0例（0%），PR 15例（46.9%），SD 10例（31.3%），PD 7例（21.9%），總有效率（RR）46.9% ，疾病控制率（DCR）78.1% ，生存時間3.3～15.6 個月，中位時間為10.2 個月。

2.2 不良反應(yīng)

本組患者均可評價不良反應(yīng)，主要毒副反應(yīng)為血液學(xué)毒性和消化系統(tǒng)毒性，Ⅲ～Ⅳ度均少出現(xiàn)。血液性毒性中白細胞下降19例（59.4%）：Ⅰ～Ⅱ度15例（46.9%），Ⅲ～Ⅳ度4例（12.5%）；貧血10例（31.3%）：Ⅰ～Ⅱ度8例（25.0%），Ⅲ～Ⅳ度2例（6.25%）；血小板下降17例（53.1%）：Ⅰ～Ⅱ度11例（34.4%），Ⅲ～Ⅳ度6例（18.7%）。消化系統(tǒng)毒性主要是惡心、嘔吐、腹瀉，0度3例（9.4%）；Ⅰ～Ⅱ度19例（59.4%）；Ⅲ～Ⅳ度分別7例（21.9%）和3例（9.4%）。無治療相關(guān)性死亡。見表1。無1例病例因不良反應(yīng)延遲治療。

3 討 論

食管癌早期癥狀隱匿，近半數(shù)的患者診斷明確時已屬晚期，尸檢資料證實，多數(shù)患者在確診后6個月內(nèi)就已發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移[1]，能接受手術(shù)治療的患者中，術(shù)后約有90%出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移[2,3]，所以如何有效的治療晚期食管癌在食管癌的治療研究中占有重要的地位。而對于晚期食管癌的姑息性治療，化療是目前占有最重要地位的治療手段。5-氟脲嘧啶聯(lián)合順鉑方案化療在食管癌的治療地位已被廣泛認可，但是在對晚期食管癌的化療的療效卻差強人意。而直到目前為止，食管癌晚期姑息化療仍無標(biāo)準(zhǔn)方案，近年來，隨著對多種新型化療藥物的不斷深入研究，將吉西他濱（GEM）、紫杉醇（TAX）、多西紫杉醇（TAT）及伊立替康（CPT211）等藥物應(yīng)用于晚期食管癌的治療，結(jié)合順鉑（DDP）行聯(lián)合化療取得了一定的療效，我院選擇以吉西他濱聯(lián)合順鉑針對晚期食管癌行姑息化療，取得較好的療效。

吉西他濱作為1種新型嘧啶類抗代謝藥物，能抑制脫氧胞嘧啶脫氨酶減少細胞內(nèi)代謝物的降解，具有自我增效的作用[4]。鹽酸吉西他濱為核苷同系物，屬細胞周期特異性抗腫瘤藥。主要殺傷處于S期（DNA合成）的細胞，同時也阻斷細胞增殖由G1向S期過渡的進程。本品在細胞內(nèi)由核苷激酶代謝成有活性的二磷酸核苷（dFdCDP）和三磷酸核苷（dFdCTP）。其細胞毒活性就來源于這兩種核苷抑制DNA合成的聯(lián)合作用。三磷酸吉西他濱可與dCTP競爭性結(jié)合到DNA上，二磷酸吉西他濱可導(dǎo)致脫氧核苷酸（包括dCTP）的濃度降低，可促進三磷酸吉西他濱與DNA的結(jié)合，結(jié)果一個核苷酸摻入到合成過程中的DNA鏈上，從而阻止DNA的進一步合成[5,6]。而且DNA聚合酶ε并不能夠清除吉西他濱核苷酸和修復(fù)合成過程中的該DNA鏈。選擇吉西他濱聯(lián)合順鉑治療晚期食管癌，考慮順鉑治療食管癌的療效已獲得臨床驗證，而吉西他濱聯(lián)合順鉑優(yōu)勢在于吉西他濱、順鉑有不同的作用機制，并且有潛在的協(xié)同作用，已被多項體內(nèi)、體外試驗所證明，協(xié)同作用的機理目前尚不清楚[7]。有試驗研究認為協(xié)同作用的主要機理在于PtDNA結(jié)合產(chǎn)物的增加、可能與吉西他濱摻入DNA后引起的DNA改變相關(guān)，能增強DDP 與DNA的嵌合穩(wěn)定性，并抑制DNA的修復(fù)[8]。

國內(nèi)付彬玉等的研究結(jié)果顯示，吉西他賓聯(lián)合順鉑治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移晚期食管癌患者，有效率為41.2%，中位生存時間為9.7個月[9]。與Kroep[10]等對36例晚期食管癌患者的研究的結(jié)果相近（RR41%，MST 9.8個月）。而英國的M illar 等使用吉西他濱聯(lián)合順鉑治療晚期食管癌，獲得了45%的有效率，中位生存期為11個月[11]。我院對32例晚期食管癌患者應(yīng)用吉西他濱聯(lián)合順鉑治療，有效率為46.9%，中為生存期10.2個月。主要毒性反應(yīng)為Ⅰ～Ⅱ度血液性毒性及消化系統(tǒng)反應(yīng)，III～IV度毒副反應(yīng)少見，經(jīng)升白細胞、血小板及止吐等相關(guān)治療后均能恢復(fù)正常，所有患者均可耐受并無患者因毒副反應(yīng)而延遲或中斷治療。

綜上所述，應(yīng)用吉西他濱聯(lián)合順鉑治療晚期食管癌有較好的療效，患者耐受性良好，不失為治療晚期食管癌的化療方案中的一種新的選擇。目前晚期食管癌的化療有了一定的進展，但晚期食管癌的預(yù)后仍然差強人意。如何針對不同患者選擇最適合的個體化治療方案，如何開發(fā)出更理想的新藥以及新的聯(lián)合化療方案應(yīng)用于晚期食管癌的治療，仍是需要進一步研究的方向。

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