慢性特發(fā)性蕁麻疹的發(fā)病機制新進展

2012-01-24 13:22:29李喬呂靜梁穎

中國醫(yī)藥指南 2012年13期

李喬呂靜梁穎

（大連市皮膚病醫(yī)院，遼寧大連 116021）

蕁麻疹俗稱“風(fēng)疹塊”。它有其局限性，同時引發(fā)蕁麻疹有很多種原因，比如皮膚以及黏膜小血管擴張會導(dǎo)致蕁麻疹發(fā)生，或者是由于其滲透性有所增加而產(chǎn)生，通常在2～24h內(nèi)消退，但反復(fù)發(fā)生新的皮疹。遷延數(shù)日至數(shù)月。有15%～20%的人一生中至少發(fā)作過一次此疾病[4]。蕁麻疹有慢性蕁麻疹和特發(fā)性慢性蕁麻疹（CIU）。慢性蕁麻疹是指發(fā)病時間不低于6周，而且每天基本上都會發(fā)作。而特發(fā)性慢性蕁麻疹則不包括較為顯著的物理性蕁麻疹以及一些會引發(fā)病情的藥品或帶有致病源的食物等。

慢性蕁麻疹產(chǎn)生的因素有很多，包括物理因素；藥物因素比如血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）等；還包括一些自身免疫性疾病，如甲狀腺炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等；感染因素比如乙肝（HBV），丙肝（HCV），寄生蟲感染等，這些因素占到了病因的50%～60%，其余病因則還不明確[1]。蕁麻疹發(fā)病原理主要是由于皮膚或者黏膜上的細(xì)胞釋放組胺，或其他一些血管活性介質(zhì)。之后新膜產(chǎn)生所需的介質(zhì)此時便開始釋放，這些介質(zhì)包括白三烯（LT）或者前列腺素（PG）等，此時不僅會使平滑肌出現(xiàn)收縮現(xiàn)象，同時毛細(xì)血管也會受到影響，發(fā)生擴張現(xiàn)象，其通透性也會有所加強，從而誘發(fā)蕁麻疹。針對各種誘發(fā)蕁麻疹的病因眾多研究人員花費近二十年時間進行了深入的研究，終于有所進步。通過研究發(fā)現(xiàn)有一些因素會導(dǎo)致蕁麻疹：對有些食物或藥物過敏；急慢性細(xì)菌感染，比如幽門螺桿菌（HP）；或者是介質(zhì)自身的免疫造成，比如抗IgE受體；這些因素都有可能誘發(fā)蕁麻疹[1]。

傳統(tǒng)的觀點認(rèn)為可分為免疫性和非免疫性[4]。

1 免疫性機制

與免疫有關(guān)的蕁麻疹，其發(fā)病機制可有四型：①lgE介導(dǎo)的蕁麻疹（I型蕁麻疹）。②lgG介導(dǎo)的蕁麻疹（Ⅱ型蕁麻疹）。③免疫復(fù)合物介導(dǎo)蕁麻疹（Ⅲ型蕁麻疹）。④T細(xì)胞介導(dǎo)蕁麻疹（Ⅳ型蕁麻疹）。

2 非免疫性蕁麻疹

肥大細(xì)胞的活化不是通過獲得性免疫機制，而是某些物理因子（如冷、熱、紫外線）或某些分子的毒性作用，包括生物異源物質(zhì)或者有關(guān)自發(fā)免疫的膜受體。肥大細(xì)胞有很多的膜受體通過和配體的相互作用而轉(zhuǎn)導(dǎo)活化途徑，其中包括：①神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)激素和神經(jīng)肽的受體，如精神激惹引起的慢性蕁麻疹；②對補體分子受體特別是C3a及C5a；③細(xì)菌等能與Toll樣受體表達(dá)的肥大細(xì)胞相互作用引起肥大細(xì)胞活化產(chǎn)生細(xì)胞因子，特別是TNF-α；④某些細(xì)胞因子及化學(xué)趨化因子結(jié)合膜受體引起肥大細(xì)胞脫顆粒；⑤肥大細(xì)胞內(nèi)所有活化徑路均可以是某些分子的直接靶點，如藥物或食物蛋白可直接導(dǎo)致肥大細(xì)胞活化而不需要與膜受體相互作用。很多食物引起的蕁麻疹是直接對肥大細(xì)胞毒性的結(jié)果，故又稱為“假變應(yīng)性蕁麻疹”。其他物理性刺激，冷、熱、水、日光、震動、運動等[1]。

目前研究熱點已經(jīng)集中在了介質(zhì)以及細(xì)胞的遲發(fā)相變態(tài)反應(yīng)影響，尤其是在對慢性蕁麻疹發(fā)病機制的影響方面更為突出。

2.1 IL-12P70、IL-6與CIU

由于Th細(xì)胞經(jīng)過活化后產(chǎn)生的細(xì)胞因子不同，生理作用也不同，所以其大體可分為兩種：Th1，Th2。Th1細(xì)胞除了分泌IL-2、IL-12，還分泌一些如干擾素（IFN）-γ以及腫瘤壞死因子（TNF）-α的物質(zhì)，可以使細(xì)胞具有免疫功能；Th2細(xì)胞則分泌其他一些物質(zhì)如IL-4、IL-5、1L-6、IL-9以及IL-13等，主要介導(dǎo)體液免疫反應(yīng)[2,3]。

通過了解前人研究可發(fā)現(xiàn)由于特定變應(yīng)原的影響，作用而使Th2細(xì)胞產(chǎn)生免疫應(yīng)答，從而導(dǎo)致慢性蕁麻疹發(fā)生。特發(fā)性蕁麻疹患者中的外周血單核細(xì)胞（PBMC）分泌一些物質(zhì)如IL-2、IL-4以及TNF-α，然而對于這些分泌物水平變化的相關(guān)報道卻不盡相同。國外學(xué)者Piconi等[5,6]人發(fā)現(xiàn)患有特發(fā)性慢性蕁麻疹的患者其所分泌的IL-2以及IFN-γ表達(dá)有所下降，而另一分泌物TNF-α則有所上升；Confino－Cohen等人使具有生物可降解性的PHA作用于外周血單核細(xì)胞（PBMC），通過觀察發(fā)現(xiàn)三種分泌物都有所減少，通常情況下人為有兩種情況下可能在CIU發(fā)病中起重要作用。即免疫應(yīng)答Th1有所下調(diào)以及Th2上調(diào)這兩種。

IL-12分泌物可由多種細(xì)胞分泌獲得。比如T和B淋巴細(xì)胞或者單核細(xì)胞等。通過研究發(fā)現(xiàn)在Th0向Th1細(xì)胞漂移過程中IL-12起到了輔助作用，可促進飄移過程。不僅如此，它還使Th1細(xì)胞產(chǎn)出更多的IFN-γ，強化Th1、削弱Th2免疫應(yīng)答，還減少了分泌物IL-4、和IL-5。Leite等人也通過建立模型得出類似結(jié)果，發(fā)現(xiàn)IL-18、IL-12這兩種分泌物有助于增強Th1免疫反應(yīng)，當(dāng)IL-12分泌物較少時，可通過一些措施來解決這一問題。比如通過激活NK咖胞、T淋巴細(xì)胞可以產(chǎn)生IL-4或抑制Th2細(xì)胞分泌一些物質(zhì)如IL-4、IL-5等，從而增加適于酸性環(huán)境下生存的細(xì)胞數(shù)量，可使Th2產(chǎn)生相應(yīng)免疫反應(yīng)。IL-12P70也是IL-12活化狀態(tài)下的產(chǎn)物，所以它也同樣具有相應(yīng)功能；除上面所述功能之外，還具有使淋巴母細(xì)胞增生的強化功能。此過程受PHA所影響。同時它還可以根據(jù)實際情況，有所選擇的阻止IgE的形成等等。

距今為止，已經(jīng)有眾多的相關(guān)研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Th1/ Th2細(xì)胞失衡與CIU的發(fā)病有關(guān)。

白介素-6（1L-6）的來源有很多。它不僅可以通過單核-巨噬細(xì)胞獲得，同時也可由淋巴細(xì)胞或其他細(xì)胞分泌獲得；目前對于患者血清中白介素-6的相關(guān)報道有很多，但均沒有達(dá)到共識，尚處于進一步研究當(dāng)中。我國通過大量研究[7-9]發(fā)現(xiàn)治療組中患者所產(chǎn)生的IL-6與對照組的數(shù)據(jù)并無明顯差別?？稍趪馔ㄟ^研究結(jié)果卻不同，他們得出IL-6水平遠(yuǎn)高于對照組。

2.2 β-內(nèi)啡肽與CIU

β-內(nèi)啡肽是一種存在于血清當(dāng)中，其化學(xué)結(jié)構(gòu)包含31個氨基酸的肽類物質(zhì)。Cohen很久以前報道過相關(guān)知識。他稱在受到一些突發(fā)情況刺激下，血清中便會含有大量的?-內(nèi)啡肽物質(zhì)，這可以從某種程度上表明其機體不正常狀況。其數(shù)量越多，便表明機體精神狀態(tài)不佳，比如情緒憂郁，焦慮等。

研究發(fā)現(xiàn)，β -內(nèi)啡肽可能在神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中發(fā)揮著某些作用，這樣對免疫功能也有所影響。結(jié)果表明它不僅具有適當(dāng)調(diào)節(jié)免疫功能的特點，同時還能使IFN-γ數(shù)量增加。除此之外，它還可以抑制IL-2的表達(dá)，阻礙淋巴細(xì)胞增殖等等。很多CIU患者在臨床上都表現(xiàn)出不同程度上的心理癥狀，比如焦慮、憂郁，這也使我國對相關(guān)領(lǐng)域的研究面臨著挑戰(zhàn)。

β-內(nèi)啡肽、SP以及降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）等均屬于神經(jīng)肽類物質(zhì)。皮下注入Sp[10]、VIP[11]或者CGRP等不同物質(zhì)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)所患潮紅以及風(fēng)團反應(yīng)程度不一。此結(jié)果表明有部分NP不僅可以增強細(xì)胞分泌組胺的能力，而且也引發(fā)了不同程度上的瘙癢癥狀。

2.3 組胺與CIU

不少研究表明蕁麻疹患者血清中組胺水平明顯高于正常對照組。如果注射組胺后，人體有瘙癢、潮紅等反應(yīng)則表示已患有蕁麻疹。此物質(zhì)作用于皮膚血管H1和H2受體，不僅使血管得以擴張，而且其滲透性也有所加強，導(dǎo)致患者患有紅斑以及水腫。除此之外，組胺也有另一途徑來發(fā)揮其用途，也就是通過激活軸索反應(yīng)來達(dá)到誘發(fā)蕁麻疹的目的。不管是什么類型的蕁麻疹，其風(fēng)團組胺水平與持續(xù)時間的長短有著密切聯(lián)系，可以說明組胺在蕁麻疹方面具有很大的影響。除此之外，抗組胺具有緩解瘙癢的功效，使患者減免因蕁麻疹帶來的痛苦，這一作用也使大眾認(rèn)識到了組胺的研究意義。

通過相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)CIU患者血清中IL-l2P70水平降低，提示Th1/Th2免疫失衡可能跟CIU患病率有很大的聯(lián)系。造成Th1/Th2免疫失衡有很多種因素。比如由于組胺具有抑制細(xì)胞免疫的功能，從而造成免疫失衡，導(dǎo)致CIU的發(fā)生或者使CIU病情加重。若患者血清中的血清β-內(nèi)啡肽有所增加，則可能說明了精神方面因素在免疫失衡中發(fā)揮了重大影響，導(dǎo)致患者患有CIU或使其CIU癥狀明顯加重。

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