消化道腫瘤腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的治療進(jìn)展

馬瑞忠 劉洪明*

（濰坊市人民醫(yī)院放療科，山東 濰坊 261041）

腹膜后淋巴結(jié)是食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌和結(jié)直腸癌等消化道惡性腫瘤較為常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位，局部壓迫可引起腹痛、腹脹、黃疸、食欲下降及腰背部放射痛。隨著腫瘤進(jìn)展，癥狀加劇，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量和生存時(shí)間。由于病變位置深且隱蔽，難以及時(shí)發(fā)現(xiàn)，手術(shù)難度大，切除率低，傳統(tǒng)治療多采用全身化療、局部姑息性放療、免疫治療及對(duì)癥鎮(zhèn)痛治療等，緩解率低，生存期短，毒副反應(yīng)重[1]。因此，腹膜后轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)癌的治療非常棘手，治療方式從單一手段轉(zhuǎn)向多方式綜合治療?，F(xiàn)將近10年治療進(jìn)展綜述如下。

1 放射治療

消化道惡性腫瘤發(fā)生腹膜后轉(zhuǎn)移時(shí)多數(shù)已失去手術(shù)機(jī)會(huì)，放射治療成為其局部治療的主要手段。但腹膜后腫瘤位置特殊，周圍肝臟、腎臟、胃、脊髓等重要器官的放射耐受量（TD5/5）均不超過(guò)Dt45Gy，而控制腫瘤的放射劑量不能低于Dt60～75Gy甚至更高[1]，常規(guī)放療因技術(shù)所限，照射劑量難以有效提高，致使總體療效欠佳，緩解率低，緩解期短。隨著計(jì)算機(jī)斷層成像（CT）的發(fā)展，三維適形放療（3-dimensional conformal radiation therapy，3DRT）和調(diào)強(qiáng)放射治療（intensity modulated radiation therapy，IMRT）等精確放療手段出現(xiàn)并廣泛應(yīng)用于臨床，這是一種提高治療增益的有效物理措施，可實(shí)現(xiàn)高劑量區(qū)分布形狀在三維方向上與病變形狀一致及射野內(nèi)諸點(diǎn)輸出劑量率按要求調(diào)整，適合度比常規(guī)放療大有提高，減少了周圍正常組織器官卷入照射野的范圍，能達(dá)到靶區(qū)處方劑量的進(jìn)一步提高和周圍正常組織并發(fā)癥的降低，從而提高腫瘤的局部控制率[2]。單娟等[3]給予71例食管癌、胃癌、肝癌等腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者行三維適形放療，Dt 1.8～2.0Gy/次，共照射Dt 40～60Gy。結(jié)果：完全緩解率（CR）29.58%（21/71），部分緩解率（PR）47.89%（34/71），總有效率（CR+PR）77.46%。1、2、3年生存率分別為59.15%（42/71）、22.54%（16/71）和9.86%（7/71），中位生存期15.3個(gè)月。其中17例出現(xiàn)3、4級(jí)胃腸道反應(yīng)，7例出現(xiàn)消化道潰瘍。為進(jìn)一步提高療效，減輕毒副反應(yīng)，眾多學(xué)者采取改變分割方式的方法。王旸等[4]對(duì)56例腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌采用三維適形放射治療的方法，單次劑量2.2～6Gy，每日或隔日一次，每周3～5次，等效生物劑量為75Gy左右。結(jié)果：CR 32.1%（18/56），PR 52.4%（29/56），總有效率為83.9%。牛道立等[5]采用三維適形放療治療腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移52例，處方劑量4～5Gy/次，隔日照射一次，共治療8～10次，總劑量40Gy/16～20d。治療結(jié)束后3個(gè)月評(píng)價(jià)療效：CR 38.6%（27/70），PR 54.3%（38/70），總有效率92.9%（65/70）。1、2、3年生存率分別為59.6%（31/52）、23.1%（12/52）和9.6%（5/52）。以上研究提示加大分次劑量可提高近期療效，較大的單次劑量對(duì)緩解疼痛等癥狀有明顯優(yōu)勢(shì)，且實(shí)驗(yàn)中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)不可耐受的急性毒副反應(yīng)，但對(duì)長(zhǎng)期生存者還需警惕遠(yuǎn)期放射性損傷的發(fā)生。

近年來(lái)發(fā)展起來(lái)的立體定向適形放射治療技術(shù)是充分利用現(xiàn)代加速器技術(shù)、計(jì)算機(jī)技術(shù)和影像學(xué)技術(shù)，通過(guò)三維空間使射線多弧非共面旋轉(zhuǎn)聚焦、空間集束，對(duì)腫瘤實(shí)施單次或多次大劑量照射[6]。因等劑量曲線在靶區(qū)外急劇下降，病灶及正常組織劑量界線明顯，使腫瘤接受較高劑量放射的同時(shí)，腫瘤邊緣劑量銳減，從而達(dá)到最大限度地控制腫瘤病變及保護(hù)正常組織的目的，猶如外科手術(shù)刀切除病灶一樣，提高了放射治療的增益比。周建芳等[7]選擇29例消化道惡性腫瘤腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者，包括食管中、下段鱗癌放療后轉(zhuǎn)移13例，胃腺癌術(shù)后轉(zhuǎn)移6例，胃未分化癌術(shù)后轉(zhuǎn)移4例，結(jié)腸低分化腺癌術(shù)后轉(zhuǎn)移6例。先給予常規(guī)外照射Dt 35～50Gy/4～5周，休息7d后行后程立體定向放射治療補(bǔ)量治療，80%～90%等劑量曲線覆蓋病灶邊緣，分次劑量5～8Gy/次，隔日1次，4～8次為1個(gè)療程，平均補(bǔ)量為35Gy（25～45Gy）。治療后3～6個(gè)月復(fù)查CT及MRI顯示：CR 34.5%，PR 51.7%，總有效率為86.2%，未見(jiàn)明顯放療并發(fā)癥。王承偉等[8]給予32例腹膜后轉(zhuǎn)移瘤行X線立體定向放射治療，90%等劑量曲線包繞靶區(qū)，分割劑量每日3～4Gy，鱗癌劑量為60Gy/20次/4周或56Gy/14次/3周，腺癌劑量為75Gy/25次/5周或68Gy/17次/3.5周，3個(gè)月后復(fù)查CT發(fā)現(xiàn)病變CR 18例，PR 14例，總有效率為100%。1、2年生存率分別為93.8%和75%。不僅提高了局部控制率，而且大大減少了放射性腸炎和脊髓炎等并發(fā)癥的發(fā)生。吳彩珍[9]等采用另外一種立體定向治療方式體部伽瑪?shù)吨委煾鼓ず罅馨徒Y(jié)轉(zhuǎn)移瘤44例，50%～70%等劑量曲線覆蓋整個(gè)靶區(qū)，單次周邊劑量給予3～5Gy，周邊總劑量35～50Gy，分割8～12次，每周3～4次。結(jié)果發(fā)現(xiàn)44例中CR 24例，PR 15例，失隨訪3例，總有效率為95.0%?？梢?jiàn)，立體定向放射治療腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移瘤近期療效顯著，且未發(fā)現(xiàn)不可耐受放療反應(yīng)。

2 高強(qiáng)度聚焦超聲

高強(qiáng)度聚焦超聲（high intensity focus ultrasound，HIFU）是近年來(lái)興起的非侵入性治療技術(shù)，其將高功率超聲波聚焦于深部病變組織，通過(guò)產(chǎn)生瞬態(tài)高溫及機(jī)械效應(yīng)對(duì)靶組織造成不可逆的損傷而達(dá)到“深部切除”的治療目的，故被稱為無(wú)創(chuàng)傷性超聲切除或聚焦超聲外科[10]。HIFU是一種可控性超高溫治療技術(shù)，與以往的41～45℃高溫治療不同，HIFU能在體內(nèi)焦點(diǎn)達(dá)到70～110℃的超高溫，使腫瘤組織發(fā)生融解、凝固或變性壞死，但不灼傷皮膚，不會(huì)造成內(nèi)臟穿孔、出血等并發(fā)癥，在B超監(jiān)測(cè)下，可實(shí)現(xiàn)腫瘤的實(shí)時(shí)和適形治療。且HIFU治療后可刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)，對(duì)人體免疫反應(yīng)產(chǎn)生一定的促進(jìn)作用[11]。HIFU治療目前已在前列腺癌、膀胱癌、肝癌、乳腺癌等治療方面取得初步臨床效果。劉新秀等[12]對(duì)21例腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌應(yīng)用高能體外聚焦超聲腫瘤治療機(jī)治療，以臨床癥狀、B超聲像及多點(diǎn)穿刺病理活檢評(píng)價(jià)治療效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，顯效5例，有效15例，無(wú)效1例，有效率達(dá)95.2%，且無(wú)1例出現(xiàn)明顯并發(fā)癥。陳永春等[13]也利用HIFU對(duì)腹膜后轉(zhuǎn)移癌進(jìn)行了治療探索，該組12例患者經(jīng)HIFU治療后，超聲呈不同程度回聲增強(qiáng)，腫瘤與周圍組織器官分界清晰，CR 8例，PR 3例，NC 1例，總有效率為91%。顯示HIFU是一種安全可靠、療效確切、毒副作用小的治療方法。

對(duì)較大及多發(fā)的腹膜后腫瘤，單純HIFU治療難以有效控制，臨床多采取與放療聯(lián)合的綜合治療方式。主要作用機(jī)制為放療不敏感的乏氧腫瘤細(xì)胞及S期細(xì)胞對(duì)熱療具有高敏感性，而放療抗拒的腫瘤中央?yún)^(qū)域（乏氧區(qū)）恰為熱療的敏感區(qū)域，而熱療效果差的腫瘤周邊區(qū)域（血供佳）恰為放療敏感區(qū)域，故二者聯(lián)合應(yīng)用具有協(xié)同作用[14]。魯艷春等[15]采用三維適形放療聯(lián)合HIFU治療消化道腫瘤腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移22例，放療劑量50～56Gy/25～28次，治療結(jié)束后3個(gè)月CT檢查評(píng)價(jià)療效：CR 7例（31.8%），PR 12例（54.5%），SD 2例（13.6%），總有效率為86.3%，較單純放療組（總有效率為60.0%）明顯提高（χ2=4.27，P＜0.05）。王曉杰等[16]對(duì)45例腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者行HIFU治療，其中25例輔以放射治療（Dt30～40Gy/15～20次），治療1～2次后所有病例臨床癥狀均有不同程度緩解，治療后4周復(fù)查發(fā)現(xiàn)：CR 42.2%（19/45），PR 53.3%（24/45），總有效率95.6%，其中與放療聯(lián)合組CR 19例，單純HIFU治療組無(wú)1例達(dá)CR。且HIFU與放療聯(lián)合治療均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，為多發(fā)及體積較大腹膜后轉(zhuǎn)移瘤提供了一個(gè)高效低毒的局部治療手段。

3 全身化療與其他治療方式聯(lián)合

消化系統(tǒng)腫瘤腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移前多已行全身化療，發(fā)生轉(zhuǎn)移后可采用二線化療，常用的藥物有氟尿嘧啶及其衍生物、鉑類、蒽環(huán)類、喜樹堿類、絲裂霉素、紫杉醇類、吉西他濱等及其聯(lián)合方案[17]。但單純化療療效不夠理想，腫瘤控制率低，臨床癥狀緩解時(shí)間短，對(duì)生存期無(wú)明顯改善[18]。目前多采用化療與其他治療方式聯(lián)合方案。聯(lián)合放化療是局部晚期腫瘤的主要治療手段，可增加放療的敏感性，產(chǎn)生協(xié)同作用，減少遠(yuǎn)地轉(zhuǎn)移的發(fā)生，提高腫瘤的局控率及患者生存率[19,20]。張新良等[21]對(duì)31例消化道腫瘤腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者行三維適形放射治療，總劑量50～60Gy/25～30次，其中13例同步口服卡培他濱化療（1650mg/m2/d）。近期療效患者癥狀改善率達(dá)92.3%～100%，CR 25.8%（8/31），PR 54.8%（17/31），總有效率為80.7%，且同步口服卡培他濱可提高近期療效（χ2=5.373，P=0.028）。陳永順等[22]給予28例腹膜后轉(zhuǎn)移患者行三維適形放療聯(lián)合新輔助化療的治療方案（6例鱗癌給予順鉑+氟尿嘧啶，22例腺癌給予順鉑+氟尿嘧啶+依托泊苷，2個(gè)周期后行三維適形放射治療，照射劑量53～65.5 Gy/12～15次。結(jié)果28例患者均順利完成治療，CR 35.7%（10/28），PR 46.4%（13/28），有效率82.1%。毒副反應(yīng)以Ⅰ～Ⅱ度消化系統(tǒng)反應(yīng)及骨髓抑制為主。故三維適形放療聯(lián)合化療治療腹膜后轉(zhuǎn)移癌有較好的近期療效，放射不良反應(yīng)患者均可耐受。

熱療技術(shù)的發(fā)展為腫瘤的治療提供了新的手段，且熱療與化療聯(lián)合治療有明顯的互補(bǔ)和增效作用，可使腫瘤局部血流量增多，腫瘤細(xì)胞穩(wěn)定性降低，細(xì)胞膜通透性增加，提高化療藥物在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的濃度及其化學(xué)反應(yīng)的速率，還能抑制腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物所致?lián)p傷的修復(fù)，增強(qiáng)細(xì)胞毒效應(yīng)，對(duì)耐藥的腫瘤細(xì)胞仍有殺滅作用[23,24]。張鳳等[25]給予15例胃癌腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者行化療（多西他賽+順鉑方案）聯(lián)合區(qū)域深部熱療，結(jié)果全組CR 1例，PR 6例，總有效率為46.7%。趙軍等[26]對(duì)38例食管癌及賁門癌腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者行三維適形放療聯(lián)合卡培他濱同步化療及區(qū)域性熱療，放療分割劑量2～3Gy/次，總劑量45～60Gy/15～30次，卡培他濱2500mg/（m2·d），區(qū)域性熱療每周2次。結(jié)果總有效率為73.7%，較單純同步放化療組（總有效率51.7%）近期療效提高（χ2=6.438，P＜0.05），且不良反應(yīng)均不影響治療進(jìn)行。

4 介入治療與其他治療方式聯(lián)合

介入治療主要分為經(jīng)血管介入治療和不經(jīng)血管介入治療兩大類，前者以動(dòng)脈灌注化療為代表，結(jié)合動(dòng)脈栓塞治療可切斷腫瘤的血供，并能使攜帶的化療藥物停留在腫瘤局部緩慢釋放，進(jìn)一步提高療效；后者則是通過(guò)穿刺或在內(nèi)鏡下采用熱（如射頻、微波等）、冷（氬氦刀）或化學(xué)方法（無(wú)水乙醇等）對(duì)腫瘤進(jìn)行直接殺滅。對(duì)腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移臨床多采用介入治療與放療聯(lián)合的治療方式，其主要優(yōu)勢(shì)如下[27]：①動(dòng)脈化療部分藥物能增加放射敏感性，提高放療的療效；②動(dòng)脈化療可使腫瘤細(xì)胞周期同步化，有利于放療殺滅；③部分患者經(jīng)介入治療后轉(zhuǎn)移瘤縮小，達(dá)到立體定向根治放射治療的要求，提高了局部控制率及遠(yuǎn)期效果；④介入化療與立體定向放射治療均為區(qū)域治療，全身反應(yīng)小，創(chuàng)傷及毒副反應(yīng)輕，使部分不能耐受靜脈化療或放射治療的患者得到有效的治療。夏士安等[28]對(duì)37例晚期淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌行介入化療（氟尿嘧啶+表柔比星+絲裂霉素方案）聯(lián)合放射治療（Dt 40～50Gy/20～25次）的治療方案，結(jié)果CR 26%（7/27），PR 51%（14/20），總有效率為77%。于甬華等[27]給予46例消化道腫瘤腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移行介入化療加立體定向放療，鱗癌應(yīng)用順鉑+絲裂霉素+阿霉素方案，腺癌給予甲酰四氫葉酸鈣+氟尿嘧啶+順鉑+阿霉素（或絲裂霉素）方案。介入治療后或2次介入治療間歇期給予立體定向放療，80%以上的等劑量線包繞靶區(qū)，邊緣劑量2～6Gy/次，隔日1次，之前行常規(guī)外照射者Dt40Gy后補(bǔ)量4～6次，未行外照射者直接行立體定向放療Dt 40～55Gy/8～15次。治療后3個(gè)月復(fù)查CT評(píng)價(jià)療效：CR 20例，PR 20例，總有效率為87%；1、2、3年生存率分別為54%、44%和24%。提示介入化療結(jié)合立體定向放療治療腹膜后轉(zhuǎn)移瘤療效高、緩解期長(zhǎng)、不良反應(yīng)小，為腹膜后轉(zhuǎn)移瘤首選的治療方案之一。

射頻消融是由射頻發(fā)生器產(chǎn)生高頻電磁波，電流高度集中，隨高頻在電極針周圍激發(fā)離子振動(dòng)和摩擦，使局部發(fā)熱，導(dǎo)致組織凝固壞死。Machi J等[29]采用射頻消融治療腹膜后和盆腔惡性腫瘤療效滿意。王向昱等[30]采用經(jīng)CT引導(dǎo)酒精消融治療消化道腫瘤腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移54例，治療后3個(gè)月復(fù)查CT總有效率為81.5%（44/54）較單純化療組（有效率13.6%）顯著升高（P＜0.05）。此法微創(chuàng)，操作簡(jiǎn)便，費(fèi)用低，療效良好，并發(fā)癥少，可重復(fù)治療，亦是腹膜后轉(zhuǎn)移瘤局部治療的常用方法之一。

5 其他治療方法

臨床還用到的治療手段有中醫(yī)中藥、組織間粒子植入及多種治療方式的聯(lián)合治療。翁欣然等[31]給予24例消化道腫瘤腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移行復(fù)方去甲斑蝥素合三維適形放射治療（照射總量60～70Gy/30～35次），結(jié)果總有效率為75%，較單純放療組（有效率45.8%）明顯提高（P＜0.05），毒副反應(yīng)反而較單純放療有所緩解。羅植權(quán)等[32]對(duì)23例常規(guī)治療無(wú)效的腹膜后轉(zhuǎn)移瘤行CT引導(dǎo)下放射性125I粒子組織間植入治療，治療后8例患者疼痛完全消失，15例疼痛癥狀明顯改善；治療后2個(gè)月復(fù)查CT發(fā)現(xiàn)8例病灶完全緩解，15例病灶不同程度縮小，其中13例縮小一半以上。療效確切，無(wú)明顯并發(fā)癥，明顯改善了患者的生存質(zhì)量，延長(zhǎng)了生存期。

由于消化道腫瘤出現(xiàn)腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移后病情已屬晚期，治療原則應(yīng)以姑息性治療為主，三維適形放療、立體定向放療、高強(qiáng)度聚焦超聲、介入治療等局部治療手段皆取得較為理想的緩解率，多種治療方式的聯(lián)合可進(jìn)一步提高療效，降低不良反應(yīng)，達(dá)到控制腫瘤、緩解病痛、改善生活質(zhì)量的目的，甚至提高患者生存期。隨著放療設(shè)備、技術(shù)的進(jìn)展、介入治療精確性的提高及分子靶向治療的廣泛應(yīng)用，消化道腫瘤腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的治療必將具有更為廣闊的前景。

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