外源性肺表面活性物質(zhì)治療新生兒急性肺損傷25例*

尹同進(jìn)，楊代秀，葉巍嶺，董莉莉

(東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鹽城醫(yī)院新生兒科，224001)

肺表面活性物質(zhì)(pulmonary surfactant，PS)治療新生兒呼吸窘迫綜合征(neonatal respiratory distress syndrome，NRDS)已經(jīng)取得明確的臨床療效，包括早產(chǎn)兒及足月兒的 NRDS。目前 PS已經(jīng)不完全用于NRDS，其在胎糞吸入綜合征、重癥肺炎、休克、重癥感染等所致新生兒急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征(acute lung injure/acute respiratory distress syndrome，ALI/ARDS)的治療方面也有著一定的療效，并有著廣泛的應(yīng)用前景［1］。盡管PS在治療成人ARDS的確切效果仍存在一定的爭(zhēng)議［2］，但作為一種潛在的治療手段，其在新生兒及兒童的ALI/ARDS治療中所取得的療效仍值得期待［3］。ALI在新生兒中并不少見(jiàn)，因此有必要對(duì)PS治療ALI作深入的研究。2006年1月～2008年6月，筆者觀察了PS對(duì)新生兒ALI的療效，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鹽城醫(yī)院新生兒科診斷新生兒ALI的患兒25例，其中男17例，女8例，平均胎齡(38.5±2.5)周，出生體質(zhì)量(3350 ±680)g，原發(fā)疾病分別為:胎糞吸入綜合征8例，羊水吸入性肺炎7例，重癥肺炎3例(肺內(nèi)源性急性ALI);重度窒息3例，敗血癥2例，失血性休克2例(肺外源性急性ALI)。新生兒ALI的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)［4-5］:①急性起病，有嚴(yán)重的原發(fā)疾病;②胸部X線片有彌漫性浸潤(rùn)影，透光度降低;③無(wú)心功能不全的證據(jù);④動(dòng)脈氧分壓/肺泡氧分壓值(PaO2/FiO2)＜39.90 kPa作為判斷ALI的指標(biāo)之一，＜26.60 kPa結(jié)合臨床則定義為并發(fā)ARDS;對(duì)入院時(shí)病情即進(jìn)展至ARDS的患兒未納入研究對(duì)象。

1.2 治療方法 所有診斷新生兒ALI的患兒診斷明確后立即予以經(jīng)鼻氣管插管，機(jī)械通氣。呼吸機(jī)為NPB840型呼吸機(jī)，采用壓力控制下的同步間隙指令通氣+壓力支持(SIMV+PS)模式，目標(biāo)呼出氣潮氣量6 mL·kg－1，盡量以較低的呼吸機(jī)參數(shù)維持氧分壓PaO2≥7.98 kPa，二氧化碳分壓(PaCO2)＜5.32 kPa。上機(jī)后予以經(jīng)氣管內(nèi)滴入PS(北京雙鶴藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào):國(guó)藥準(zhǔn)字H20052128)100 mg·kg－1;同時(shí)積極治療引起ARDS的原發(fā)疾病。

1.3 觀察項(xiàng)目 所有患兒上機(jī)前、上機(jī)后(使用PS前)、使用 PS 后 2，6，24，48 h、拔管前檢測(cè)血?dú)夥治?，記?PaCO2:平均氣道壓(average airway pressure，MAP)，吸入峰壓(peak inspiratory pressure，PIP)，計(jì)算呼吸指數(shù)PaO2/FiO2值，上機(jī)后使用PS前的數(shù)值值為基礎(chǔ)值，上機(jī)前及上機(jī)后根據(jù)病情隨訪胸部X線片，拔管后常規(guī)作氣管插管末端分泌物培養(yǎng)，統(tǒng)計(jì)住院天數(shù)及機(jī)械通氣時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)均由SPSS11.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件完成，采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示，同一患者的不同時(shí)間點(diǎn)的比較采用配對(duì)資料均數(shù)的檢驗(yàn)的t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患兒的呼吸機(jī)參數(shù)及主要血?dú)庵笜?biāo) 見(jiàn)表1。從表1中可以看出，使用了PS后，血?dú)庵笜?biāo)pH值、PaO2均較前上升，F(xiàn)iO2下降，MAP下降，呼吸指數(shù)明顯增高，氧和改善明顯，6 h后PaO2及呼吸指數(shù)出現(xiàn)下降趨勢(shì)，48 h與2 h下降差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，但仍高于基礎(chǔ)值(P＜0.05);MAP在48 h與基礎(chǔ)值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，使用了PS后呼吸機(jī)的參數(shù)明顯下降，PaCO2的改變不明顯。

2.2 預(yù)后及轉(zhuǎn)歸 所有患兒均未發(fā)生氣胸、肺出血等并發(fā)癥，并發(fā)呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎2例，病情持續(xù)進(jìn)展至ARDS且并發(fā)持續(xù)肺動(dòng)脈高壓而導(dǎo)致多臟器功能衰竭而死亡 2例(8.0%)，平均機(jī)械通氣時(shí)間(116.4±36.4)h，住院時(shí)間(12.2±5.3)d。

3 討論

新生兒ALI是新生兒常見(jiàn)的危急重癥，隨著對(duì)其認(rèn)識(shí)的加深，臨床新生兒ALI并不少見(jiàn)。常見(jiàn)的引起新生兒ALI的因素包括胎糞吸入綜合征、羊水吸入性肺炎、新生兒感染性肺炎、新生兒重度窒息、休克等，臨床以肺部吸入性炎癥與肺部感染最為常見(jiàn)，其次是重度窒息與嚴(yán)重的全身性感染。由于ARDS是ALI連續(xù)病理過(guò)程中最嚴(yán)重的階段，所有ARDS均經(jīng)歷ALI，而ALI并不一定發(fā)展成 ARDS［6］，早期發(fā)現(xiàn)并及時(shí)有效的治療可以阻斷其病情繼續(xù)向ARDS發(fā)展，從而降低ALI死亡率。PS是一種由磷脂、中性脂肪和特異性蛋白組成的復(fù)雜混合物，主要由肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞合成與分泌，其主要生理機(jī)能包括降低肺泡表面張力，促進(jìn)肺內(nèi)液體吸收，穩(wěn)定肺泡和小氣道的形態(tài)結(jié)構(gòu)，還具有抗氧化和蛋白酶所致的肺損傷，調(diào)節(jié)肺的局部炎性和免疫反應(yīng)等重要功能［7］。并發(fā)ALI/ARDS的新生兒，盡管其病理生理特點(diǎn)與原發(fā)性的肺表面活性物質(zhì)缺乏存在一定的差別，但病理過(guò)程都有PS的滅活或者功能的紊亂，這也是外源性PS治療ALI/ARDS的理論基礎(chǔ)［7-8］。

本研究顯示，在上機(jī)后給予PS，能在短時(shí)間內(nèi)迅速改善氧合，維持目標(biāo)氧合的呼吸機(jī)參數(shù)較使用前明顯降低。這種作用在6 h后出現(xiàn)下降趨勢(shì)，在48 h的時(shí)間點(diǎn)上，維持目標(biāo)的氧合的條件下，呼吸機(jī)的參數(shù)如FiO2較使用PS后2，6 h增高，而氧合指數(shù)則逐漸下降，這種下降與使用PS后有明顯的差異，但這種下降并沒(méi)有降至PS使用前的水平，血?dú)庋醴謮喝栽诳梢越邮艿姆秶鷥?nèi);而PaCO2在使用了PS后則沒(méi)有明顯變化，考慮與新生兒ALI的病變?cè)缙谝匝鯕鈴浬⒐δ苷系K為主的病理有關(guān)。盡管氣管內(nèi)滴入PS后的氧合改善作用僅可持續(xù)48 h左右，但在氧合改善的48 h內(nèi)，為引起新生兒ALI及其原發(fā)疾病的治療贏得了氧和改善的時(shí)間，隨著原發(fā)疾病的好轉(zhuǎn)及ARDS鏈級(jí)反應(yīng)的中斷，內(nèi)源性的PS生成逐漸增加，病情趨于好轉(zhuǎn);這也提示重復(fù)使用PS的時(shí)間點(diǎn)在首劑后48h前較為合適。由于PS的使用，肺順應(yīng)性明顯改善，維持相同的目標(biāo)氧合的條件下，呼吸機(jī)的參數(shù)明顯下降，因此呼吸機(jī)相關(guān)性肺損傷、呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎、氣胸的發(fā)生率明顯下降，本組25例病例中，無(wú)一例發(fā)生氣胸，僅有2例進(jìn)展至ARDS并發(fā)持續(xù)肺動(dòng)脈高壓、多臟器功能衰竭而死亡。

表1 使用PS前后不同時(shí)間點(diǎn)血?dú)夥治?、呼吸機(jī)參數(shù)變化Tab.1 Respiratory parameters and blood gas analysis at different time points before and after PS treatment

表1 使用PS前后不同時(shí)間點(diǎn)血?dú)夥治觥⒑粑鼨C(jī)參數(shù)變化Tab.1 Respiratory parameters and blood gas analysis at different time points before and after PS treatment

與基礎(chǔ)值比較，*1P＜0.05;使用 PS后48 h與2 h比較，*2P＜0.05Compared with baseline，*1P＜0.05;compared with itself at 48 h or 2 h after PS，*2P＜0.05

新生兒ALI的病因可以分為肺外源性與肺內(nèi)源性，它們?cè)诓±砩怼⒑粑W(xué)及對(duì)治療的反應(yīng)均存在不同的反應(yīng)［9］。研究表明，PS氣管內(nèi)滴入對(duì)嬰幼兒心臟轉(zhuǎn)流術(shù)后ALI的氧合改善有令人滿意的效果［10-12］，其研究主要針對(duì)心肺轉(zhuǎn)流術(shù)后所導(dǎo)致的ALI，以肺外源性損傷為主。本研究顯示，PS對(duì)肺內(nèi)肺外源性的新生兒ALI的治療反應(yīng)不一樣，肺外源性的ALI無(wú)論在機(jī)械通氣的時(shí)間及PS治療后的持續(xù)效果是要明顯好于肺內(nèi)源性的ALI，且無(wú)重復(fù)使用PS的病例，提示對(duì)肺內(nèi)、肺外源性的ALI的PS使用臨床管理要差別化;由于本研究的肺外源性ALI僅有7例，樣本量較小，尚需在以后的臨床工作中收集病例，與肺內(nèi)源性的ALI進(jìn)行系統(tǒng)對(duì)照研究。本研究對(duì)入院時(shí)病情進(jìn)展至ARDS的患兒未納入研究對(duì)象，初衷并不是割裂ALI與ARDS的連續(xù)的病理過(guò)程，而是旨在強(qiáng)調(diào)對(duì)ALI的早期發(fā)現(xiàn)并及時(shí)干預(yù)，在臨床中部分患兒在病程中病情持續(xù)加重進(jìn)展至ARDS也說(shuō)明了其病理過(guò)程的連續(xù)性;而對(duì)病情進(jìn)展至ARDS新生兒，如何合理使用PS，尚需以后進(jìn)行深入的探討。

總之，PS對(duì)早期的新生兒ALI有著較好的治療效果，表現(xiàn)為短期內(nèi)迅速改善氧合，降低呼吸機(jī)的條件等作用，同時(shí)對(duì)肺起到保護(hù)作用，一定程度上可以避免病情進(jìn)展至ARDS。雖然部分患兒在PS的治療后病情反復(fù)，但為ALI的治療贏得了時(shí)間與氧合改善的機(jī)會(huì)，其可以作為肺保護(hù)藥來(lái)使用，而對(duì)病情進(jìn)展至ARDS的新生兒來(lái)說(shuō)，多次重復(fù)使用PS并聯(lián)合其他肺復(fù)張策略值得進(jìn)一步的探討與研究.

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