刺五加注射液治療出血性中風(fēng)急性期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)*

馬麗虹 李冬梅 李可建

（1.山東中醫(yī)藥大學(xué)，山東 濟(jì)南 250355；2.山東省濟(jì)南市中醫(yī)醫(yī)院，山東 濟(jì)南 250011）

出血性中風(fēng)嚴(yán)重威脅著人類健康，其急性期具有發(fā)病率、致殘率、病死率均較高的特點(diǎn)。近年來，具有益氣作用的刺五加注射液被廣泛應(yīng)用于出血性中風(fēng)急性期，并有大量臨床試驗(yàn)驗(yàn)證其療效及安全性，但目前未見該藥治療出血性中風(fēng)急性期的系統(tǒng)評(píng)價(jià)。本研究旨在對(duì)刺五加注射液治療出血性中風(fēng)急性期的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以了解其療效和安全性?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 相關(guān)研究 檢索以“刺五加注射液and中風(fēng)”為基本檢索策略，在清華同方系列數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBMDisc）、維普、MEDLINE、Cochrane 系統(tǒng)評(píng)價(jià)資料庫(kù)（CDSR）及Cochrane對(duì)照試驗(yàn)注冊(cè)資料庫(kù)（CCTR）檢索相關(guān)研究（省略具體檢索策略，期限截至2011年12月）。

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn) （1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；②研究對(duì)象符合全國(guó)第4屆（或第2屆）腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議通過的中風(fēng)診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)CT或MRI確認(rèn)出血性中風(fēng)，且病程在30 d以內(nèi)；③試驗(yàn)措施為刺五加注射液；④判效標(biāo)準(zhǔn)明確，包括神經(jīng)功能缺損改善情況、不良事件發(fā)生、生活能力及生存質(zhì)量改善等評(píng)價(jià)中的1項(xiàng)。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①隨機(jī)分組概念描述不正確，如出現(xiàn)“隨機(jī)設(shè)立”、“隨機(jī)單盲法分組”、“隨機(jī)選定”、“隨機(jī)抽樣分組”等字樣；②半隨機(jī)分組；③出現(xiàn)干擾或沾染；④相互對(duì)照；⑤外傷、顱內(nèi)血管畸形、腦動(dòng)脈炎等所致的腦血管疾病。

1.3 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 采用Jadad評(píng)分法評(píng)價(jià)納入研究質(zhì)量，大于等于3分為高質(zhì)量研究。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 總有效率等計(jì)數(shù)資料選取相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）及率差 （RD），神經(jīng)功能缺損評(píng)分等計(jì)量資料選取加權(quán)均數(shù)差（WMD），均計(jì)算99%可信區(qū)間（99%CI）。采用異質(zhì)性檢驗(yàn)估計(jì)納入研究是否來源于同一總體，并根據(jù)此檢驗(yàn)結(jié)果，選擇固定效應(yīng)模型或隨機(jī)效應(yīng)模型對(duì)納入研究進(jìn)行合并統(tǒng)計(jì)分析。另外，采用倒漏斗圖估計(jì)發(fā)表偏倚。上述統(tǒng)計(jì)過程應(yīng)用Revman4.2.10實(shí)現(xiàn)。統(tǒng)計(jì)結(jié)果為陽(yáng)性時(shí)，手工計(jì)算需治療病人數(shù)（NNT），手工計(jì)算失效安全數(shù)估計(jì)統(tǒng)計(jì)結(jié)果的穩(wěn)定性。

2 結(jié) 果

2.1 納入研究概述 共檢出相關(guān)研究307項(xiàng)，依據(jù)題目、摘要等題錄信息篩除明顯不合格的文獻(xiàn)49篇，剩余文獻(xiàn)中有4篇無法找到原文，納入待評(píng)價(jià)研究，最后收集原文獻(xiàn)共254篇。因非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、研究對(duì)象不符、試驗(yàn)措施不符、相互對(duì)照、一稿兩投等原因，篩除不符合選擇標(biāo)準(zhǔn)的研究244項(xiàng)。最終10項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)被納入本系統(tǒng)評(píng)價(jià)［1-10］。

所有納入研究均在國(guó)內(nèi)進(jìn)行，無臨床多中心協(xié)作研究，10項(xiàng)研究共納入患者732例，均為住院患者，平均樣本數(shù)為73例，年齡37～81歲，總體情況為男性多于女性。所有納入研究均有明確公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，所有患者均經(jīng)CT或MRI確診為出血性中風(fēng)，病程均在15 d以內(nèi)。各納入研究試驗(yàn)組、對(duì)照組常規(guī)治療均相同，試驗(yàn)組加用刺五加注射液。所有納入研究均明確療程，最長(zhǎng)30 d，最短14 d。無基線狀況不一致及脫落病例報(bào)道，無日常生活能力及生存質(zhì)量評(píng)估報(bào)道。

2.2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量 所有納入研究均未介紹隨機(jī)方法，均未采用盲法，所有試驗(yàn)均未進(jìn)行長(zhǎng)期療效的追蹤觀察。采用Jadad評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)對(duì)每項(xiàng)研究的方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，得分均小于3分。

2.3 療效比較的Meta分析結(jié)果 7項(xiàng)試驗(yàn)有神經(jīng)功能缺損改善比較的計(jì)數(shù)資料，以總有效率、無效率為判效指標(biāo)，對(duì)此作Meta分析，見表1。3項(xiàng)試驗(yàn)有神經(jīng)功能缺損改善比較的計(jì)量資料，對(duì)此作Meta分析，見表2。4項(xiàng)試驗(yàn)有血腫容量比較的計(jì)量資料，對(duì)此作Meta分析，見表3。

表1 刺五加注射液治療出血性中風(fēng)急性期總有效率比較的Meta分析結(jié)果

表2 刺五加注射液治療出血性中風(fēng)急性期神經(jīng)功能缺損評(píng)分比較的Meta分析結(jié)果

表3 刺五加注射液治療出血性中風(fēng)急性期出血量變化（mL）比較的Meta分析結(jié)果

2.4 統(tǒng)計(jì)結(jié)果穩(wěn)定性檢驗(yàn) （1）敏感性分析?？傆行时容^的Meta分析結(jié)果中逐一排除某研究，重新進(jìn)行Meta分析的結(jié)果與未排除前的結(jié)果比較，臨床及統(tǒng)計(jì)學(xué)意義均無質(zhì)的改變。（2）失效安全數(shù)計(jì)算總有效率比較的Meta分析結(jié)果失效安全數(shù)為53.04。

2.5 不良反應(yīng) 納入文獻(xiàn)中5篇未報(bào)道是否出現(xiàn)不良反應(yīng)，其余5項(xiàng)研究報(bào)道試驗(yàn)過程中未出現(xiàn)不良反應(yīng)。

3 討 論

臨床總有效率比較、神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分比較、出血量比較的Meta分析結(jié)果均顯示刺五加注射液治療出血性中風(fēng)急性期既有臨床意義，又有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；NNT統(tǒng)計(jì)結(jié)果具有較好精密度，提示每治療4.55名患者，可增加1名有效患者。另外，統(tǒng)計(jì)結(jié)果穩(wěn)定性檢驗(yàn)結(jié)果提示，上述統(tǒng)計(jì)結(jié)果穩(wěn)定性較好。提示刺五加具有改善出血性中風(fēng)急性期患者神經(jīng)功能缺損狀況、減少出血量的作用。未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)，提示出血性中風(fēng)急性期使用刺五加注射液安全性較高。

納入研究質(zhì)量較低是影響上述統(tǒng)計(jì)結(jié)果可靠性、真實(shí)性的最重要原因，具體表現(xiàn)為：（1）多數(shù)研究隨機(jī)方法不明確，均未進(jìn)行隨機(jī)分配方案隱藏；（2）多數(shù)研究將診斷標(biāo)準(zhǔn)完全等同于納入標(biāo)準(zhǔn)，無病例排除、脫落及剔除標(biāo)準(zhǔn)；（3）多數(shù)研究未采用盲法；（4）均未介紹研究者及患者依從性情況；（5）所有納入研究均將治療終點(diǎn)等同于試驗(yàn)終點(diǎn)，無隨訪；（6）所有研究的樣本數(shù)均未進(jìn)行估算；（7）統(tǒng)計(jì)分析均不進(jìn)行可信區(qū)間估計(jì)。

本研究Meta分析結(jié)果既有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，又有臨床意義，提示刺五加注射液治療出血性中風(fēng)急性期有效、安全。同時(shí)，納入研究質(zhì)量較低、可能的發(fā)表性偏倚、潛在的臨床異質(zhì)性及待評(píng)價(jià)研究等因素存在不同程度上影響了該系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)論的可靠性，今后研究中有待于在上述方面進(jìn)一步改善，以獲得更為可靠的臨床證據(jù)。本系統(tǒng)評(píng)價(jià)無利益沖突。

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