抗菌藥物超劑量使用的后果及其原因概述

李文杰，李小云，范雪亮

(中國人民解放軍第251醫(yī)院，河北 張家口 075000)

目前，臨床不合理使用抗菌藥物仍然突出，其中超劑量使用較為普遍。所謂超劑量使用抗菌藥物，是指醫(yī)師拿不出任何超量使用的科學(xué)理論依據(jù)，在沒有獲得足夠的安全性和有效性數(shù)據(jù)的情況下，不按照藥品說明書規(guī)定劑量用藥;沒有得到患者知情同意，隨意超劑量使用。超劑量使用與國家對合理應(yīng)用抗菌藥物的相關(guān)規(guī)定不符，屬于不合理用藥，存在安全隱患及風(fēng)險。筆者利用中國醫(yī)院數(shù)字圖書館(CHKD)，就近年國內(nèi)公開發(fā)表的相關(guān)超劑量使用抗菌藥物情況及不良后果等進(jìn)行整理，報道如下。

1 現(xiàn)狀

藥品說明書是正確使用藥品的法定依據(jù)，《處方管理辦法》第4章第14條規(guī)定:“醫(yī)師應(yīng)當(dāng)根據(jù)醫(yī)療、預(yù)防、保健需要，按照診療規(guī)范、藥品說明書中的藥品適應(yīng)癥、藥理作用、用法、用量、禁忌、不良反應(yīng)和注意事項等開具處方?！薄夺t(yī)院處方點(diǎn)評管理規(guī)范(試行)》第4章第9條中明確規(guī)定，藥品用法用量應(yīng)當(dāng)按照藥品說明書規(guī)定的用法用量使用藥品，無正當(dāng)理由超說明書用藥屬于不合理用藥。國家衛(wèi)生部頒布的《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》明確規(guī)定，給藥劑量應(yīng)按各種抗菌藥物的治療劑量范圍給藥，治療重癥感染和抗菌藥物不宜達(dá)到的部位感染，抗菌藥物劑量宜加大，但不宜超過治療劑量高限。部分醫(yī)師在抗感染給藥劑量中，抗生素的應(yīng)用超劑量問題最突出。臨床上有的醫(yī)師盲目超量使用抗菌藥物，錯誤認(rèn)為給藥劑量越大，療程越長，療效越好，并沒有考慮到抗菌藥物實際情況和患者個體差異，因而易引起毒副作用。

筆者在實踐中與文獻(xiàn)查閱中均發(fā)現(xiàn)，超劑量使用抗菌藥物情況臨床較常見，而且涉及多個科室。李紅健等[1]對本院兒科210份病歷中抗菌藥物應(yīng)用分析發(fā)現(xiàn)，不合理用藥73例(34.76%)，其中超劑量37例。薛麗萍等[2]報道，該院門診兒科超說明書用藥345份，其中超量使用抗菌藥物占40.6%。在給藥劑量中，抗菌藥物超劑量應(yīng)用問題最突出，小兒用藥成人化現(xiàn)象十分普遍。陳國明[3]報道，該院藥品劑量問題醫(yī)囑占全部問題醫(yī)囑的57%，居所有問題醫(yī)囑首位，特別是部分抗菌藥物的使用均為超劑量，有的超過每次常用量，有的超過每日總量。據(jù)武漢4所二級醫(yī)院的統(tǒng)計資料顯示，超量用藥占門診抗菌藥物處方的70%以上。王娜等[4]報道，該院抗菌藥物應(yīng)用中超劑量的現(xiàn)象普遍存在，如頭孢呋辛4.5 g/次或6.0 g/次，頭孢他啶3.0 g/次，頭孢哌酮舒巴坦3.0 g/次，哌拉西林他唑巴坦 4.5 g/次，頭孢吡肟 3.0 g/次，頭孢唑肟 3.0 g/次，頭孢米諾3.0 g/次等均為超劑量使用。有些超劑量用藥不是立刻顯示出對患者身體造成的危害，但引發(fā)的后果較嚴(yán)重。如發(fā)生醫(yī)療糾紛，這些醫(yī)囑可能會使醫(yī)師陷入被動。

另一種抗菌藥物超量使用還表現(xiàn)為，將1日劑量集中1次給予患者。姬麗麗[5]調(diào)查發(fā)現(xiàn)，該院出現(xiàn)多例靜脈滴注青霉素鈉每次800萬U，每日1次;克林霉素磷酸酯每次2.4 g，每日1次，該方法讓用藥患者存在安全隱患。青霉素、克林霉素為時間依賴性抗菌藥物，半衰期較短，且抗生素后效應(yīng)時間短，其用藥原則是將時間間隔縮短，一般3～4個半衰期給藥1次，日劑量分3～4次給藥。但在醫(yī)院門診或急診應(yīng)用中經(jīng)常出現(xiàn)為圖方便，將日劑量1次給足，違反了藥效學(xué)、藥動學(xué)原理，不僅影響了藥物作用的發(fā)揮，而且會誘導(dǎo)耐藥菌的產(chǎn)生，還可能因為大劑量導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生，存在安全隱患。大劑量單次給藥，使藥物蓄積而導(dǎo)致不良反應(yīng)，增加了細(xì)菌的耐藥性，嚴(yán)重者可能出現(xiàn)菌群失調(diào)、二重感染。

β－內(nèi)酰胺類抗生素屬于時間依賴性抗菌藥物，殺菌效果與其一定范圍的有效藥物濃度(4～5倍的最低抑菌濃度)持續(xù)的時間相關(guān)，高于此濃度不會增加殺菌效果。尤其是像β－內(nèi)酰胺類(在其對革蘭陽性球菌起作用時)和喹諾酮類，在一定濃度時表現(xiàn)出最佳治療效果，而當(dāng)濃度提高時殺菌作用反而下降。靜脈滴注超過正常劑量的抗菌藥物，在體內(nèi)保持6～8 h后同樣排出體外。在排出體外之前，多余的抗菌藥物不但不增加抗菌效果，反而因其毒副作用而加重對患者身體的損害。

2 后果

2.1 引發(fā)藥品不良反應(yīng)

劉庭超等[6]調(diào)查顯示，該院347例抗菌藥物致不良反應(yīng)，因不合理用藥引起的有175例，因劑量選擇錯誤所占比例最大(72.00%)。張春玲等[7]分析了某骨科醫(yī)院抗菌藥物預(yù)防使用超劑量情況，如1例男性患者，臨床診斷為右側(cè)肋骨骨折，選用頭孢哌酮舒巴坦鈉預(yù)防感染，每日8 g，分2次靜脈滴注，連用7 d后導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)，引起維生素K缺乏，患者眼結(jié)膜下出血。該藥的成人常用量2～4 g/d，此例用藥為超劑量，用藥療程過長，導(dǎo)致了不良反應(yīng)發(fā)生。某些抗菌藥物超劑量使用可導(dǎo)致變態(tài)反應(yīng)發(fā)生，若處理不當(dāng)或不及時，會危及患者健康甚至生命。尤其是那些具有耳毒性、腎毒性或肝毒性的抗菌藥物，應(yīng)用不當(dāng)更可能給患者造成嚴(yán)重傷害。韓榮先等[8]報道了2例死亡病例，均超量使用抗菌藥物，1例為頭孢拉定4.0 g加入到5%葡萄糖注射液250 mL中靜脈滴注，輸入60 mL時患者死亡;另1例死亡病例超量使用頭孢曲松1次6.0 g靜脈滴注，而該藥正確用法為每天不超過4 g。雖說死亡原因不能直接判定為超劑量所致，但超劑量使用屬于不合理用藥。

陳勝平等[9]報道，林可霉素和克林霉素的心臟毒性與藥物累積量有關(guān)，報道更多的是兒童使用超量林可霉素出現(xiàn)心臟毒性。這兩種藥物的心臟毒性與給藥濃度大、給藥速度過快有一定關(guān)系，因此臨床應(yīng)用中應(yīng)注意其用法和用量。相里薈君等[10]報道，氟喹諾酮類藥物誘發(fā)的心臟毒性呈劑量相關(guān)性，劑量越大，QT間期延長越明顯，隨后發(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)型室速(TdP)的危險性也越大。紅霉素誘發(fā)的QT間期延長及TdP也呈劑量相關(guān)性。

2.2 導(dǎo)致耐藥菌株增加

超劑量使用抗菌藥物可造成細(xì)菌的抗藥性增強(qiáng)，耐藥菌株的增加，而抗菌效力降低。根據(jù)衛(wèi)生部全國細(xì)菌耐藥檢測報告[11]，我國金黃色葡萄球菌對臨床常用9種抗菌藥物的耐藥率超過50%，耐藥率最高者達(dá)82%;大腸埃希菌對第1，2，3代頭孢菌素的耐藥率已經(jīng)超過55%，就連對第4代頭孢菌素的耐藥率也達(dá)28%;肺炎克雷伯菌對第2，3頭孢菌素類抗生素耐藥率超過40%，對第4代頭孢類抗生素耐藥率已達(dá)19%。細(xì)菌耐藥的結(jié)果使可供選擇的敏感抗生素越來越少，這與不合理使用抗菌藥物超劑量有著直接關(guān)系。

2.3 損害患者利益

醫(yī)師超量使用抗菌藥物造成資源浪費(fèi)，極大地加重了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，還可造成藥品乃至醫(yī)藥資源有形和無形的浪費(fèi)，更重要的損害患者身體。

2.4 引發(fā)醫(yī)患糾紛

當(dāng)今，患者及其家屬自我保護(hù)意識和法律意識不斷加強(qiáng)，在靜脈輸液過程中或輸液后，當(dāng)身體出現(xiàn)其他不適時，如果患者對照藥品說明書發(fā)現(xiàn)，醫(yī)生用藥超劑量，尤其是對嬰幼兒、兒童和妊娠、哺乳期婦女以及老年人的用藥，沒有可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，且與患者及家屬未溝通告知，也未簽書面知情同意書的情況下，很容易引發(fā)醫(yī)患糾紛。而這種醫(yī)療糾紛如果訴諸法律，將使醫(yī)生處于十分被動的局面。抗菌藥物說明書中的劑量范圍，是全國醫(yī)藥學(xué)專家經(jīng)過無數(shù)次科學(xué)研究和臨床實踐得到的數(shù)據(jù)。藥物說明書是藥品實驗研究和臨床實踐的總結(jié)，是經(jīng)權(quán)威部門審核的法定藥品使用規(guī)范，具有科學(xué)性、有效性、法規(guī)性，屬于醫(yī)師用藥應(yīng)遵守的醫(yī)療原則。使用抗菌藥物應(yīng)嚴(yán)格掌握用法用量及療程，按照藥品說明書推薦劑量，不超劑量使用。超劑量使用與醫(yī)療原則不符。

3 原因分析

3.1 醫(yī)師因素

臨床醫(yī)師是超劑量使用抗菌藥物的主要因素。醫(yī)師是疾病診斷和治療的主要責(zé)任者，掌握藥物的選擇和應(yīng)用的決定權(quán)。導(dǎo)致醫(yī)師處方過量使用的原因，有部分為醫(yī)師對抗菌藥物藥理知識的匱乏，對藥物的毒副反應(yīng)認(rèn)知不足，錯誤地認(rèn)為劑量越大療效越好;個別醫(yī)師因技術(shù)水平差異，責(zé)任心不強(qiáng)，僅憑經(jīng)驗習(xí)慣和感覺使用，未充分運(yùn)用藥物的藥動學(xué)與藥效學(xué)知識合理用藥，導(dǎo)致藥物用法用量錯誤;一些醫(yī)生在抗感染治療中急于求成，不適當(dāng)?shù)卦黾觿┝炕驗榱朔奖愦髣┝繂未谓o藥，使藥物體內(nèi)蓄積而導(dǎo)致不良反應(yīng)，增加了細(xì)菌的耐藥性，嚴(yán)重者可能出現(xiàn)菌群失調(diào)二重感染。

3.2 藥師因素

臨床藥師對抗菌藥物合理應(yīng)用的臨床藥學(xué)工作開展不力，沒有運(yùn)用掌握的藥物知識及最新藥物信息資料，及時向臨床醫(yī)師做好用藥咨詢服務(wù)、提供合理給藥方案，且深入臨床不夠、不及時。宣傳藥政法規(guī)性文件尤其是有關(guān)抗菌藥物合理用藥內(nèi)容不到位，沒有制訂或落實不合理使用抗菌藥物的懲罰措施，導(dǎo)致部分醫(yī)師認(rèn)為超劑量使用抗菌藥物是正常醫(yī)療行為。藥師必須給臨床醫(yī)師講明，超量使用抗菌藥物違背了醫(yī)療原則，既造成經(jīng)濟(jì)浪費(fèi)，又易導(dǎo)致藥品不良反應(yīng)發(fā)生，還可能引發(fā)醫(yī)療糾紛。

3.3 經(jīng)濟(jì)利益驅(qū)動

有些抗菌藥物定價高、利潤空間大，具有臨床促銷費(fèi)等。因此，受經(jīng)濟(jì)利益驅(qū)動，為追求個人利益，有些醫(yī)師醫(yī)德缺乏，違背治療原則，責(zé)任心不強(qiáng)，聽從醫(yī)藥代表“建議”，致使抗菌藥物超劑量使用。

4 結(jié)語

目前，確保合理用藥，保障患者用藥安全、有效、經(jīng)濟(jì)，已成為醫(yī)療機(jī)構(gòu)不容回避的問題。為避免抗菌藥物引起的不良反應(yīng)，臨床正確使用尤為重要，醫(yī)師要高度重視超量使用問題，加強(qiáng)專業(yè)理論學(xué)習(xí)，樹立良好醫(yī)德醫(yī)風(fēng);藥師要加強(qiáng)宣傳力度，深入臨床，與臨床醫(yī)師密切合作，參與醫(yī)囑審核、病案討論，落實有關(guān)規(guī)章制度，為臨床合理使用抗菌藥物發(fā)揮作用。

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