藥用輔料在醫(yī)院制劑室應(yīng)用的困惑與對策建議

翁燕君，黃濤陽

(中國人民解放軍廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院藥學(xué)部，廣東 廣州 510010)

藥用輔料系指生產(chǎn)藥品和調(diào)配處方時(shí)使用的賦形劑和附加劑，是除活性成分以外，在安全性方面已進(jìn)行了評價(jià)，且包含在藥物制劑中的物質(zhì)。藥用輔料除賦形、充當(dāng)載體、提高穩(wěn)定性外，還具有增溶、助溶、緩控釋等重要功能，是可能影響藥品的質(zhì)量、安全性和有效性的重要成分?？梢?，藥用輔料作為生產(chǎn)藥品和調(diào)配處方時(shí)所用的賦形劑和附加劑，在藥品生產(chǎn)和使用過程中占有非常重要的地位。

由藥用輔料的問題而導(dǎo)致的藥害事件，國外有1937年美國田納西州的“磺胺酏事件”、2006年巴拿馬的“毒糖漿事件”，國內(nèi)有2006年齊齊哈爾第二制藥廠的“齊二藥事件”，等等，慘痛的教訓(xùn)、沉重的代價(jià)，使得藥用輔料的監(jiān)管和使用引起了社會高度的重視。國家食品藥品監(jiān)督管理局不斷完善相關(guān)的法律法規(guī)來強(qiáng)化對藥用輔料的監(jiān)管，涉及藥用輔料的法規(guī)主要有《藥品管理法》《藥用輔料生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》《藥用輔料注冊管理辦法》以及《藥用輔料注冊資料申報(bào)要求》等。而《中國藥典》在藥用輔料的收載上從2000年版的62種，到2005年版的72種、2010年版的132種，且每年還會根據(jù)具體情況作藥用輔料增補(bǔ)。鑒于目前藥用輔料管理的法規(guī)尚不健全，結(jié)合我國藥用輔料實(shí)際情況，2010年版藥典附錄中增訂了藥用輔料通則[1]。盡管國家對藥用輔料的管理和使用出臺了一系列的政策，在藥典上收載數(shù)量上也有所增加，但目前藥用輔料仍遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足實(shí)際生產(chǎn)的要求。據(jù)查閱相關(guān)文獻(xiàn)和資料，某醫(yī)院制劑室32種常用的制劑輔料，其中藥用標(biāo)準(zhǔn)為16種，食品用標(biāo)準(zhǔn)為2種，化學(xué)試劑高達(dá)14種。我國的藥用輔料中，存在的主要問題是規(guī)格不統(tǒng)一，除藥用標(biāo)準(zhǔn)和食品標(biāo)準(zhǔn)外，有許多是化學(xué)試劑，是化工廠或化學(xué)試劑廠生產(chǎn)的[2]。

近年來，隨著藥用輔料的發(fā)展，國家的重視及藥學(xué)工作者的努力，在可獲取的情況下制藥生產(chǎn)中使用的化學(xué)試劑逐漸被淘汰，取而代之的是藥用標(biāo)準(zhǔn)、食品標(biāo)準(zhǔn)的輔料。但目前藥用輔料的發(fā)展仍跟不上制藥生產(chǎn)的步伐，如果嚴(yán)格按照《藥品管理法》第十一條規(guī)定的“生產(chǎn)藥品所需的原料、輔料必須符合藥用要求”，那么制藥行業(yè)將受到極大的限制，許多品種將萎縮。在我院制劑室配制品種中，涉及使用的輔料近70種，使用化學(xué)試劑的種數(shù)由2004年10多種到現(xiàn)在僅4種，有1種由食品標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)為藥用標(biāo)準(zhǔn)，目前所使用的輔料中有4種為化學(xué)試劑(僅用于外用制劑)，12種為食品標(biāo)準(zhǔn)，其余絕大部分為藥用標(biāo)準(zhǔn)。筆者就藥用輔料的應(yīng)用現(xiàn)狀及應(yīng)對措施作一分析。

1 應(yīng)用現(xiàn)狀

1.1 藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)的多樣化

目前藥用輔料在藥用標(biāo)準(zhǔn)上有國家標(biāo)準(zhǔn)、藥典標(biāo)準(zhǔn)、地方藥品標(biāo)準(zhǔn)、企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)及食品標(biāo)準(zhǔn)等。2005年12月7日頒布的《藥用輔料注冊管理辦法(征求意見稿)》第七十七條指出，國家藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)，是指國家為保證藥用輔料質(zhì)量制定的質(zhì)量指標(biāo)、檢驗(yàn)方法以及生產(chǎn)工藝等技術(shù)要求，包括國家食品藥品監(jiān)督管理局(以下簡稱SFDA)頒布的《中華人民共和國藥典》和其他藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)[3]?！端幤飞a(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》第三十九條規(guī)定:“藥品生產(chǎn)所用的物料，應(yīng)符合藥品標(biāo)準(zhǔn)、包裝材料標(biāo)準(zhǔn)、生物制品規(guī)程或其他有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，不得對藥品的質(zhì)量產(chǎn)生不良影響?！倍鴮?shí)際中，如常用的甘油就有企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)(如南昌揚(yáng)子洲化工藥劑廠)和藥典標(biāo)準(zhǔn)(如南昌白云藥業(yè)有限公司);再如，用于乳膏和滴丸的二甲硅油也有企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)(如山東大易化工有限公司)和藥典標(biāo)準(zhǔn)(如自貢鴻鶴制藥有限責(zé)任公司)。經(jīng)比對同一種輔料，執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)不同的兩個(gè)廠家的配送報(bào)告，在檢驗(yàn)項(xiàng)目、標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定上確有差異，由于執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)的差異，直接影響到產(chǎn)品的質(zhì)量。對目前出現(xiàn)的多頭管理、標(biāo)準(zhǔn)不一的局面，國家應(yīng)盡快出臺相應(yīng)政策，加強(qiáng)藥用輔料管理，逐步建立相應(yīng)的藥用標(biāo)準(zhǔn)，并按藥品要求進(jìn)行審批[4]。

1.2 藥典有收載而市場上短缺

有的藥用輔料雖有法定標(biāo)準(zhǔn)，卻沒有符合要求的企業(yè)生產(chǎn)，這類輔料以化工、食品企業(yè)生產(chǎn)的居多[5]。常用于配制乳膏的三乙醇胺、硬脂山梨坦、油酸山梨坦以及固體制劑用的二氧化硅，在藥典上均有記載，然而在市場上卻無法購買到。目前三乙醇胺在市場上只能購買到符合企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的，二氧化硅則為符合食品行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的，而硬脂山梨坦、油酸山梨坦卻只有化學(xué)試劑?？梢姡幢闼幍渖嫌惺蛰d，但市場上也可能無貨可供，藥用輔料市場仍無法滿足實(shí)際生產(chǎn)需要，而醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑室與制藥企業(yè)相比，因規(guī)模小、配制量少、使用量小等因素，在采購上更是難上加難。藥用輔料生產(chǎn)因?yàn)槔麧櫩臻g相對較小，新品種研發(fā)后勁乏力，有限的規(guī)格品種滿足不了市場需求，于是制藥企業(yè)將目光轉(zhuǎn)向了食品化工企業(yè)，選擇工業(yè)規(guī)格和食品規(guī)格的輔料作為藥用輔料的替代品[6]。

1.3 部分常用輔料仍無藥用標(biāo)準(zhǔn)可循

雖然藥典在不斷地增加輔料收載品種，但仍有一些輔料，甚至是廣泛使用的輔料卻一直未有標(biāo)準(zhǔn)出現(xiàn)，如固體制劑中常用的氣相二氧化硅，軟膏劑中常用的單硬脂酸甘油酯、十八醇、平平加，以及許多常用的色素、香精、試劑等，但無藥用標(biāo)準(zhǔn)可循[7]。我院制劑配制中，乳膏用的單硬脂酸甘油酯、十八醇，著色用的色素，顆粒劑用的一級白砂糖，矯味用的蜂蜜、甜蜜素以及各種香精，還有其他如丙酮溶液等，仍無藥用標(biāo)準(zhǔn)，只能參照食品行業(yè)標(biāo)準(zhǔn);而在沒有食品行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)情況下只能制訂內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn);使用化學(xué)試劑。黃耆樹膠粉目前可找到的有“國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司”進(jìn)口分裝的，標(biāo)簽上還注明了“僅供實(shí)驗(yàn)室使用”，據(jù)了解，因購買不到藥用標(biāo)準(zhǔn)而有多家單位在使用這種輔料。單硬脂酸甘油酯、十八醇及白砂糖等，在制藥行業(yè)中的運(yùn)用已十分普遍。然而，《藥品管理法》第三十二條規(guī)定:“藥品必須符合國家藥品標(biāo)準(zhǔn)。”藥品制劑標(biāo)準(zhǔn)在于控制制劑的質(zhì)量，隨著生物利用度研究的進(jìn)展，雖然藥品標(biāo)準(zhǔn)中增加了諸如溶出度試驗(yàn)等項(xiàng)目，涵蓋了對原輔料的質(zhì)量控制，但事實(shí)上還有許多輔料的性能及質(zhì)量是不能通過制劑標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行控制的。這種情況下，不但給制劑的生產(chǎn)帶來一定的盲目性，同時(shí)也大大降低了藥品的安全性[8]。

1.4 不同廠家生產(chǎn)的同種輔料質(zhì)量差異大

不同廠家生產(chǎn)的藥用輔料質(zhì)量差異較大，如生產(chǎn)片劑用的羧甲基淀粉鈉、聚維酮和羥丙基甲基纖維素等。我院起初選用的羧甲基淀粉鈉廠家是安徽山河藥用輔料有限公司(具有國藥準(zhǔn)字號)，使用過程中因烘干時(shí)轉(zhuǎn)變?yōu)橛蜖钗铮?jīng)檢驗(yàn)兩個(gè)批次的羧甲基淀粉鈉均不符合要求而不用，在多次小試后確定使用臺灣永日化學(xué)工業(yè)股份有限公司的羧甲基淀粉鈉;而聚維酮及羥丙基甲基纖維素經(jīng)試驗(yàn)后選用上海昌為醫(yī)藥輔料技術(shù)有限公司進(jìn)口分裝的(美國產(chǎn))，經(jīng)對比，同一個(gè)品種國產(chǎn)與進(jìn)口在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)上也有所不同，生產(chǎn)出來的片劑質(zhì)量差異較大。由于缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)或標(biāo)準(zhǔn)的不完善，造成藥用輔料質(zhì)量的混亂，不同廠生產(chǎn)的同一輔料，甚至同廠同品種不同批號之間的質(zhì)量都有差異[9]。

1.5 執(zhí)行的批準(zhǔn)文號混亂

不僅執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)多樣化，藥用輔料的批準(zhǔn)文號也是五花八門，有國藥準(zhǔn)字號、食藥輔準(zhǔn)字號以及食藥準(zhǔn)字號、衛(wèi)藥準(zhǔn)字號、衛(wèi)食證字號、衛(wèi)食字號等。即便是執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)為藥典標(biāo)準(zhǔn)，取得的批準(zhǔn)文號也可能是地方準(zhǔn)字號，或是食藥準(zhǔn)字號，即藥品、食品均可用的輔料。如湖南爾康制藥有限公司生產(chǎn)的稀鹽酸、十六醇、丙二醇、氫氧化鈉、硬酯酸、偏重亞硫酸鈉、十二烷基硫酸鈉及聚山梨酯80等，執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)除十六醇(為國家標(biāo)準(zhǔn))外均為藥典標(biāo)準(zhǔn)，稀鹽酸取得的是國藥準(zhǔn)字號，而其他品種取得的是湘食藥輔準(zhǔn)字號;南昌白云藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的軟皂、甘油和輕質(zhì)液狀石蠟，執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)也是藥典標(biāo)準(zhǔn)，軟皂和甘油為國藥準(zhǔn)字號，而輕質(zhì)液狀石蠟為贛食藥準(zhǔn)字號。食品添加劑的執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)同樣有國家標(biāo)準(zhǔn)和企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，如濰坊振興成城精細(xì)化工有限公司生產(chǎn)的甜蜜素，執(zhí)行國家標(biāo)準(zhǔn)，取得魯衛(wèi)食字號;而廣州百花香料股份有限公司生產(chǎn)的各種香精，則執(zhí)行企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，取得粵衛(wèi)食證字號。各企業(yè)執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)和取得的批準(zhǔn)文號形式各異，在一定程度上給管理者帶來不便，但到目前仍沒有關(guān)于藥用輔料批準(zhǔn)文號管理方面的政策。期待藥用輔料的批準(zhǔn)文號統(tǒng)一起來，這不僅有利于使用企業(yè)的管理，同時(shí)能規(guī)范生產(chǎn)企業(yè)的行為。

2 應(yīng)對措施

對于藥用輔料的管理和使用，除嚴(yán)格執(zhí)行國家相關(guān)法律法規(guī)外，我院制劑室還在《制劑質(zhì)量管理文件匯編》中制訂:“制劑生產(chǎn)使用的原輔料，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)有3種，即國家藥用標(biāo)準(zhǔn)、食品行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)和內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。不得采用化工原料作為制劑生產(chǎn)原輔料。國家藥用標(biāo)準(zhǔn)中未收載、沒有藥用標(biāo)準(zhǔn)或采購不到藥用標(biāo)準(zhǔn)的原輔料如色素等，采購時(shí)必須嚴(yán)格執(zhí)行食品行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。對國家標(biāo)準(zhǔn)和食品行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中未收載的原輔料，必須制定切實(shí)可行的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，對于國家標(biāo)準(zhǔn)中已收載的原輔料，也可以根據(jù)需要制定內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，并且內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)一般高于法定標(biāo)準(zhǔn)和行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，但內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)必須經(jīng)過驗(yàn)證方可實(shí)施?！睘榇_保藥品的質(zhì)量，在藥用輔料的使用上，必須首選有國家法定標(biāo)準(zhǔn)的;在確實(shí)無法找到國家法定標(biāo)準(zhǔn)的情況下，次選地方標(biāo)準(zhǔn)或食品行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的;在以上兩種標(biāo)準(zhǔn)均無法找到但又不得不使用的情況下，再選擇其他標(biāo)準(zhǔn)，但使用前必須進(jìn)行安全性驗(yàn)證。為了盡可能采購到符合要求的藥用輔料，我院有專人負(fù)責(zé)管理，選擇有符合資質(zhì)且相對固定的的供應(yīng)商，針對非藥用級別的輔料，經(jīng)常了解市場動態(tài)，以期早日找到藥用級別，更好地滿足配制需要。

3 結(jié)語

藥用輔料是保證藥物制劑生產(chǎn)和發(fā)展的物質(zhì)基礎(chǔ)，在制劑劑型和生產(chǎn)中起著關(guān)鍵的作用。藥用輔料的重要性絕不亞于原料，針對目前普遍存在的種種現(xiàn)狀，希望國家有更多具體的、操作性強(qiáng)的政策出臺，使藥用輔料的發(fā)展更上一個(gè)臺階，在新輔料的開發(fā)、執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)、批文管理、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)以及市場供應(yīng)等方面能更好地滿足實(shí)際需要，以進(jìn)一步推進(jìn)制劑品種的發(fā)展。

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