胰島移植臨床預(yù)后的改善：1999～2010

巴頓 等

胰島移植臨床預(yù)后的改善：1999～2010

巴頓 等

目的 描述1999至2010年在合作胰島移植登記處（CITR）的伴有嚴(yán)重低血糖的1型糖尿病患者接受胰島移植的主要療效和安全性結(jié)果的趨勢(shì)。研究設(shè)計(jì)與方法 CITR總共有677例胰島單獨(dú)移植或腎移植后胰島移植的1型糖尿病患者用來(lái)分析五個(gè)主要的治療結(jié)果和整體安全性，每年隨訪一次至移植后5年，以確定任何早期（1999-2002年）、中期（2003-2006年）或更近期（2007-2010年）的差異。結(jié)果 胰島移植3年后，不依賴胰島素的比例分別提高到早期（1999-2002年，n=214）27%，中期（2003-2006年中，n=255）的37%和更近期（2007-2010年，n=208）44%（P=0.006 各時(shí)期間年份比較；P=0.01，單獨(dú)時(shí)期中年份比較）。提示胰島移植功能的C-肽≥0.3ng/mL一直保留到更近期（P＜0.001）。移植治療在糖化血紅蛋白減少和嚴(yán)重低血糖問(wèn)題解決上表現(xiàn)出持久的長(zhǎng)期效應(yīng)。更近期的空腹血糖穩(wěn)定性也呈現(xiàn)出改善。不良事件發(fā)生率也有輕度減少。胰島再輸注率更低：48%/年（2007-2010年）vs. 60%～65%/年（1999-2006年）（P＜0.01）。曾經(jīng)達(dá)到過(guò)不依賴胰島素程度的患者的胰島移植功能持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)（P＜0.001）。結(jié)論 由此得出CITR 2007-2010年間接受胰島移植者的主要效應(yīng)和安全性比在1999年至2006年的那些患者均得到改善，且伴隨更少的胰島再輸注損傷和副反應(yīng)。

介紹

同種異體胰島移植為復(fù)雜的反復(fù)嚴(yán)重低血糖和/或顯著的血糖不穩(wěn)定的1型糖尿病患者β細(xì)胞替代提供了一種微創(chuàng)治療方法。在1999年之前，只有不到10%的胰島移植受者實(shí)現(xiàn)不依賴胰島素。2000年，Edmonton胰島移植方案在連續(xù)七例接受一個(gè)以上供體胰島的受者中，達(dá)到了無(wú)需類固醇激素免疫抑制療法而獲得不依賴胰島素的結(jié)果。在這個(gè)概念被證明成功后，胰島移植方案在北美和其他地區(qū)的應(yīng)用范圍擴(kuò)大。雖然資源很有限，但仍然無(wú)法阻止臨床I /II期試驗(yàn)以達(dá)到規(guī)范流程、實(shí)現(xiàn)成功、穩(wěn)定結(jié)果的目的，這些中心提供了胰島移植和免疫抑制進(jìn)一步優(yōu)化的策略。

即使存在胰島素依賴，只要?dú)埩粢葝u移植功能得以維持（以C肽分泌的恢復(fù)來(lái)衡量），胰島移植就可以保護(hù)1型糖尿病受者免受嚴(yán)重低血糖發(fā)作的折磨。盡管基本原理令人興奮，但是臨床上胰島移植治療1型糖尿病的預(yù)后差異很大，療效持續(xù)性也難以預(yù)測(cè)，而且經(jīng)常需要多個(gè)供體，同時(shí)不得不去平衡一種疾病負(fù)擔(dān)（嚴(yán)重低血糖）與另一種負(fù)擔(dān)（長(zhǎng)期免疫抑制）。在美國(guó)以外的一些國(guó)家，胰島移植在過(guò)去的十年中已被指定和資助作為非實(shí)驗(yàn)性治療，在嚴(yán)重低血糖和免疫抑制的風(fēng)險(xiǎn)之間的權(quán)衡中合理的精心挑選患者。胰島移植在美國(guó)仍然處于實(shí)驗(yàn)階段，并等待正在進(jìn)行的III期臨床試驗(yàn)結(jié)果證明生物學(xué)許可和過(guò)渡到標(biāo)準(zhǔn)治療。

研究者建立CITR，通過(guò)美國(guó)、加拿大、歐洲和澳大利亞青少年糖尿病研究基金會(huì) (JDRF)支持的一些中心的數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)胰島移植進(jìn)展和安全性。CITR代表過(guò)去十年中最完整的胰島移植的信息。本次調(diào)查的目的是描述胰島移植的主要成果和安全性的趨勢(shì)，根據(jù)首次胰島輸注的年份定義的隊(duì)列（早期：1999-2002；中期：2003-2006；或更近期：2007-2010）。分析包括截至2010年12月31日的異體胰島單獨(dú)移植和腎移植后胰島移植（IAK）的數(shù)據(jù)，更新至2012年1月4日。

研究設(shè)計(jì)和方法

患者

CITR是一項(xiàng)綜合性的胰島移植登記項(xiàng)目，包含自1999年以來(lái)，國(guó)家糖尿病、消化和腎臟疾病研究所（NIDDK）資助的北美中心和JDRF資助的歐洲和澳大利亞中心共計(jì)27個(gè)，包括81%的異體胰島移植無(wú)對(duì)照的I / II期臨床試驗(yàn)或標(biāo)準(zhǔn)治療?；颊吆头椒ㄔ谝酝彤?dāng)前的CITR年度報(bào)告進(jìn)行了全面介紹，這是公開的。簡(jiǎn)單地說(shuō)，異體胰島移植受者通常是年齡在18歲至65歲之間。1型糖尿病病史＞5年，＞95%的患者檢測(cè)不到空腹C-肽（＜0.3ng/ mL）和糖尿病難以控制，包括未察覺(jué)低血糖、嚴(yán)重低血糖和/或顯著血糖不穩(wěn)，特點(diǎn)是血糖水平的大幅波動(dòng)，往往糖化血紅蛋白水平持續(xù)升高（＞8%）。該報(bào)告沒(méi)有包括全胰切除術(shù)后的胰島移植病例。

登記處收集胰腺捐贈(zèng)者、胰島處理和測(cè)試、免疫抑制和藥物治療、嚴(yán)重低血糖事件、HbA1c、空腹血糖和C肽水平、每日胰島素劑量、至關(guān)重要的生命狀態(tài)、胰島移植物功能障礙和損失，以及按照臨床胰島移植協(xié)會(huì)（CIT）不良事件分級(jí)的術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)報(bào)告的以3，4，5級(jí)分類的不良事件和嚴(yán)重不良事件的信息。胰島受者參加CIT協(xié)議，同意其數(shù)據(jù)和信息登記在CITR。

CIT協(xié)議包括一系列的II期和III期臨床試驗(yàn)，目的是測(cè)試目前的免疫策略和管理方法，并尋求在美國(guó)開展臨床胰島移植的許可。CIT數(shù)據(jù)由愛(ài)荷華州立大學(xué)臨床試驗(yàn)和數(shù)據(jù)管理中心的 William Clarke博士協(xié)調(diào)管理，通過(guò)共同的贊助商——美國(guó)NIDDK在合作協(xié)議下提供給CITR。CITR數(shù)據(jù)都經(jīng)過(guò)嚴(yán)格監(jiān)控的數(shù)據(jù)協(xié)調(diào)中心——馬里蘭州羅克維爾市EMMES公司，以符合美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）第21號(hào)聯(lián)邦法規(guī)要求。網(wǎng)站在注冊(cè)表中，需要當(dāng)?shù)氐难芯總惱砦瘑T會(huì)的批準(zhǔn)，嚴(yán)格保證病人的機(jī)密信息，胰島供受者簽署知情同意書。CITR出版物和報(bào)告委員會(huì)批準(zhǔn)該研究。

在輸注前和每次安排的后續(xù)隨訪，5個(gè)共同主要終點(diǎn)通過(guò)實(shí)驗(yàn)室測(cè)量或臨床評(píng)價(jià)來(lái)評(píng)估：基礎(chǔ)C-肽（進(jìn)一步劃分為≥0.3和＜0.3ng/mL），包括報(bào)告完全的移植物無(wú)功能（定義始終檢測(cè)不到空腹C肽與本地檢測(cè)刺激C肽＜0.3ng/mL，以后也無(wú)法恢復(fù)到≥0.3ng/mL或再灌注，也表示為“無(wú)功能”）；不依賴外源性胰島素≥連續(xù)14天；糖化血紅蛋白（進(jìn)一步劃分為6.5%和/或下降兩個(gè)百分點(diǎn)或更多）；空腹血糖（進(jìn)一步劃分為60-140，＜60，和＞140mg/dL）；以及沒(méi)有嚴(yán)重的低血糖發(fā)作（需要他人協(xié)助）。每次輸注預(yù)定的時(shí)間為移植前，移植后7天，1個(gè)月，6個(gè)月，及此后每年，在以后的每次輸注時(shí)再按此程序執(zhí)行。每個(gè)受者從最后的一個(gè)或多個(gè)注入后的年度時(shí)點(diǎn)結(jié)果用于本分析中。除了完全移植失敗，雖然相對(duì)長(zhǎng)時(shí)間的穩(wěn)定狀態(tài)，上述結(jié)果都可以發(fā)生，復(fù)發(fā)，然后再次出現(xiàn)在隨訪期間。因此，他們患病率（百分比）在最后輸注的隨訪中進(jìn)行分析。完全的移植失敗定義為不能再恢復(fù)，因此，這一結(jié)果通過(guò)故障時(shí)間技術(shù)進(jìn)行分析。當(dāng)直接的數(shù)據(jù)丟失，但已知移植功能此前已丟失，無(wú)法恢復(fù)，胰島素獨(dú)立性設(shè)置為依賴，以及C-肽設(shè)置為0。否則，丟失的數(shù)據(jù)在計(jì)算和建模中忽略（即視為隨機(jī)失蹤）。

對(duì)于同一天接受兩到三個(gè)不同的供者的胰島輸注，捐助者、獲取、加工和隔離特征在多個(gè)捐助者中進(jìn)行總結(jié)（例如，捐贈(zèng)者平均年齡，總的輸入胰島當(dāng)量等）。每個(gè)受者在發(fā)生超過(guò)兩次到六次輸注事件后信息將再次總結(jié)。植入的胰島通過(guò)在準(zhǔn)備中總胰島計(jì)數(shù)的百分比來(lái)表達(dá)。免疫抑制劑在每次給予時(shí)記錄。每個(gè)受者按照表1所示分為誘導(dǎo)和維持的組合分類。所有可用的受者，供者，胰島和免疫抑制變量作為主要結(jié)果可能的預(yù)測(cè)因子用于多變量分析。

每個(gè)受者重復(fù)測(cè)量的廣義估計(jì)方程被用來(lái)評(píng)估的不同時(shí)代的效應(yīng)（1999-2003年,2003-2006年,2007-2010），第一次輸注后隨訪時(shí)間，和其他變量關(guān)于各主要終點(diǎn)理想結(jié)果發(fā)生率。所有可用的受者、供者、胰島和醫(yī)療管理因素的多變量分析也用于觀察對(duì)各個(gè)時(shí)代觀察到的變化存在影響的病人選擇和管理辦法是否發(fā)生改變。

表1 受體、供體、胰島和免疫抑制數(shù)據(jù)

表1 受體、供體、胰島和免疫抑制數(shù)據(jù)(續(xù))

表1 受體、供體、胰島和免疫抑制數(shù)據(jù)(續(xù))

表1 受體、供體、胰島和免疫抑制數(shù)據(jù)(續(xù))

臨床報(bào)告的不良事件（CRAEs）發(fā)生和結(jié)果，分為可能性不大，可能，或肯定與輸注程序或免疫抑制方案有關(guān)的，根據(jù)各個(gè)時(shí)期進(jìn)行分析。每個(gè)受者根據(jù)他或她的整個(gè)輸注和隨訪期間相關(guān)的CRAEs和免疫抑制相關(guān)的最壞的結(jié)果，進(jìn)行分類和制表。使用Mantel-Haenszelχ2進(jìn)行比較。

跨時(shí)期的比較顯然不是隨機(jī)的，樣本量并不通過(guò)實(shí)驗(yàn)確定。在該注冊(cè)表數(shù)據(jù)，名義P值報(bào)告沒(méi)有預(yù)先設(shè)定的I型錯(cuò)誤率。

結(jié)果

本分析是基于對(duì)677例異體胰島移植的受者同意的CITR報(bào)告的數(shù)據(jù)，在1999-2002年（早期）間214受者，在2003-2006年（中期）的255例，和2007-2010年（最近）208例；423（62%）來(lái)自北美，254（38%）來(lái)自歐洲和澳大利亞JDRF網(wǎng)站。包括移植胰島單獨(dú)移植575（85%）和102（15%）IAK或同時(shí)的胰島移植（IAK/SIK）。CIT在2008-2010年登記46（7%）。他們收到1,3751胰島輸注，來(lái)自于1502捐助者，其中約10%為2～3個(gè)供者在同一天，這里被認(rèn)為“多供者輸注?！奔s36%的受者只獲得了一次輸注，44%的患者接受了兩次輸注，18%接受三次輸注，1.3%接受四次輸注，一個(gè)人接受六次輸注。

在1999年和2010年間，CITR數(shù)據(jù)代表北美和JDRF歐洲和澳大利亞中心進(jìn)行的胰島移植的81%。新的胰島移植受者的數(shù)量在1999年和2002年之間（圖1）每年翻了一番。2002年至2003年數(shù)量有明顯的下降，反映了當(dāng)時(shí)的現(xiàn)有協(xié)議的登記飽和，加上一些中心報(bào)告在2-3年內(nèi)逐漸減弱的胰島素獨(dú)立性后對(duì)這一方法緩和的熱情。盡管北美各中心進(jìn)行胰島移植的數(shù)目在2005年繼續(xù)增長(zhǎng)，但每年的胰島異體移植數(shù)量仍低于2002年水平。相比于2005年，由于常用的膠原酶釋放酶Liberase不可再用，在2007年只有不到一半的北美中心進(jìn)行胰島移植，而且胰島移植總數(shù)只有三分之一。伴隨著膠原酶產(chǎn)品可供使用和CIT試驗(yàn)的開始，胰島移植活動(dòng)在2008年又出現(xiàn)了一個(gè)顯著的回升。

隨著更長(zhǎng)的隨訪期數(shù)據(jù)丟失水平逐漸增加，這包括不可使用的醫(yī)療記錄和仍有待進(jìn)入注冊(cè)表中的數(shù)據(jù)。對(duì)胰島素獨(dú)立性缺失的數(shù)據(jù)的百分比在1年、3年和5年分別為3%、5%和7%，其他主要終點(diǎn)在1-3年為10%至20%。

那些在1999-2002年接受器官移植者，在第一次輸注后1年51%達(dá)到胰島素獨(dú)立，無(wú)論是否再回輸，這一比例在第2年下降到36%，第3年降至27%。與之形成對(duì)比的是2007-2010年時(shí)期，1年、2年和3年的胰島素獨(dú)立分別在66%、55%和44%（P=0.01，圖2A）。在各個(gè)時(shí)期5年隨訪期胰島素獨(dú)立下降率具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.001）。在三個(gè)時(shí)期之間下降率的差異（P=0.006）表示下降的幅度平緩，在最近的時(shí)期呈現(xiàn)持續(xù)性的顯著改善。胰島移植物功能的持久性，即測(cè)量的空腹C肽≥0.3ng/mL，在各時(shí)期間顯著改善（P＜0.001，圖2B左）。如果以前獲得胰島素獨(dú)立性，移植功能喪失率顯著減少，出現(xiàn)在各個(gè)時(shí)期的效果（圖2B，右）。幾乎所有的胰島移植受者在胰島移植后的HbA1c和空腹血糖均顯著改善。從早期到中期，復(fù)合終點(diǎn)HbA1c＜6.5%，或下降兩個(gè)或更多個(gè)百分點(diǎn)（P =0.03）的改善，雖然在最近的時(shí)期沒(méi)有進(jìn)一步的改進(jìn)，表現(xiàn)為2-5年成功率50%至60%（圖2C，左）?？崭寡菑脑缙诘街衅诒憩F(xiàn)出顯著的改善（P＜0.01，未顯示）。

嚴(yán)重低血糖在第一次輸注時(shí)是普遍的，在所有時(shí)期都＞90%。嚴(yán)重低血糖事件的可用數(shù)據(jù)顯示，無(wú)論以前的移植物是否丟失（C-肽＜0.3ng/ mL，沒(méi)有恢復(fù)），各個(gè)時(shí)期超過(guò)90%的受者可免于嚴(yán)重低血糖事件，而且這種關(guān)系一直持續(xù)到5年的隨訪（圖2C右）。嚴(yán)重低血糖事件的分辨率在各時(shí)期的差異，既檢測(cè)不出也不重要。如果嚴(yán)重低血糖事件的數(shù)據(jù)丟失，之前的完整的移植物丟失算作是嚴(yán)重的低血糖事件——一個(gè)極端的假設(shè)——與1999-2002年相比，在2003-2006年的2-4年內(nèi)仍然有改進(jìn)（P=0.03，未展示）。

當(dāng)時(shí)的C肽與所有其他主要結(jié)果呈現(xiàn)強(qiáng)關(guān)聯(lián)：C肽水平越高，HbA1c＜6.5%或下降兩個(gè)百分點(diǎn)的可能性就越大（P＜0.001，圖2D），嚴(yán)重低血糖事件的可能性越低（P＜0.001，圖2D），空腹血糖在60-140ng/mL范圍內(nèi)（P＜0.001，圖中未示出）的可能性就越大，以及更大的胰島素獨(dú)立可能（P＜0.001，圖中未示出）。

一個(gè)綜合所有預(yù)測(cè)的因素的模型——標(biāo)記患者的年齡和免疫抑制策略（表1）在各時(shí)期的轉(zhuǎn)變——主要解釋了造成各時(shí)期間胰島素獨(dú)立的差異。T細(xì)胞消耗（TCD）藥物聯(lián)合腫瘤壞死因子-α（TNF-α）抑制劑的作用顯示了持久胰島素的獨(dú)立被證實(shí)：最后一次輸注后3-5年50%～62%接受這種誘導(dǎo)治療的受者獲得胰島素獨(dú)立（圖2A，右），相比與那些沒(méi)有接受TCD+TNF-α抑制劑的只有34%～43%。

再次輸注是在第一個(gè)移植完全失去功能或下降的功能經(jīng)C肽水平下降證實(shí)后進(jìn)行的。胰島再輸注在12年期間有較大幅度下降：在2007-2010年48%的受者1年內(nèi)接受再回輸，在1999年至2006年則為60%到65%（P＜0.01）。

圖2

本組1型糖尿病患者在12年期間死亡率低，有重大疾病負(fù)擔(dān)，穩(wěn)定的事件發(fā)生率（圖3A）。危及生命的事件的發(fā)生率有所下降（P=0.002，圖3B）。1年的任何CRAE的發(fā)生率從1999-2006年的50%～53%，下降至2007-2010年的38%（P＝0.02，圖3C）。腹膜腔出血或膽囊穿孔率從1999-2003年的5.4%下降到2007-2010年的3.1%。慢性腎臟病流行病學(xué)協(xié)作（CKD-EPI）計(jì)算腎小球?yàn)V過(guò)率（GFR）在胰島移植后下降（圖3D），但是，在類似組別的1型糖尿病沒(méi)有公布的可供比較的隨訪數(shù)據(jù)。無(wú)主要療效或安全性終點(diǎn)與受贈(zèng)者或捐贈(zèng)者的性別或種族相關(guān)聯(lián)。

結(jié)論

在北美，進(jìn)行臨床胰島移植的中心數(shù)量和胰島移植總數(shù)在2006-2007年間下降，2008年有明顯的復(fù)蘇。下降的原因并不直接是注冊(cè)登記引起的，可能反映了用于胰島消化的膠原酶的生產(chǎn)和供應(yīng)的變化，對(duì)于胰島素獨(dú)立的長(zhǎng)期臨床效果熱情的消減，對(duì)單獨(dú)胰島移植受者腎功能的免疫抑制效果的關(guān)注，對(duì)受者的HLA致敏性風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)注和不穩(wěn)定1型糖尿病最嚴(yán)重的患者的參照數(shù)據(jù)飽和。然而，隨著2008年CIT方案的開始，加上長(zhǎng)期效果中更令人鼓舞的趨勢(shì)，以及新方案誘導(dǎo)T細(xì)胞耗竭，接受新的胰島細(xì)胞的數(shù)量在近期逐年增加。

圖3

直接證據(jù)是提出持久的胰島移植功能對(duì)獲得多種臨床獲益作為隨后效應(yīng)的重要性。陽(yáng)性C肽與所有的其他主要臨床結(jié)果緊密聯(lián)系在一起的。因此，盡管額外的因素也可能有助于其他的好處，可維持陽(yáng)性的C-肽水平的因素，必然導(dǎo)致其他臨床益處。對(duì)這些主要終點(diǎn)發(fā)揮影響的所有因素綜合分析表明，年長(zhǎng)者、較低的初始胰島素需要量以及尤其在聯(lián)合TNF-α抑制劑時(shí)使用T細(xì)胞耗竭劑，與改善的臨床結(jié)果顯著相關(guān)。這些例數(shù)太低而無(wú)法準(zhǔn)確地估計(jì)出霉酚酸替換mTOR抑制劑在維持免疫抑制方面改變的影響，這兩種藥物通常還是在鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑（CNI）中聯(lián)合應(yīng)用。

值得注意的是，CITR數(shù)據(jù)并沒(méi)有實(shí)時(shí)更新，而是，當(dāng)網(wǎng)站已加入了12年的生活到注冊(cè)表，大部分的數(shù)據(jù)，包括一些歷史數(shù)據(jù)，已在近1-3年報(bào)告。因此，目前的結(jié)果可能會(huì)與包括CITR的年度報(bào)告在內(nèi)先前報(bào)道的結(jié)果有些變化。目前的數(shù)據(jù)是最全面和1999-2010年間最新的信息。

在本次分析中，隨著隨訪時(shí)間增加，丟失的數(shù)據(jù)水平的不斷提高，造成一定的局限性。此次分析的優(yōu)勢(shì)是提供一套最完整的數(shù)據(jù)和可能性以跟蹤在這12年期間不用類固醇激素的免疫抑制療法的趨勢(shì)。將CITR數(shù)據(jù)按移植時(shí)期分層分析顯示一個(gè)引人注目的趨勢(shì)（P≤0.01），即在最近幾年存在更好的結(jié)果，盡管世界各地的胰島移植受者的總?cè)藬?shù)還是比較低的。有跡象顯示出選擇年齡更大的糖尿病病程更長(zhǎng)和C肽缺失的受者來(lái)顛覆風(fēng)險(xiǎn)利益比的趨勢(shì)。選擇體重較重的供者趨勢(shì)可能是由于全球性的肥胖流行，供者重量較高與分離出的胰島當(dāng)量較高之間顯然存在相關(guān)性。這必須權(quán)衡來(lái)自供者中未診斷的2型糖尿病患者移植胰島細(xì)胞的不利影響，因?yàn)檫@個(gè)原因，在移植前確認(rèn)肥胖的供者的糖化血紅蛋白是否在正常范圍內(nèi)是非常重要的。

在過(guò)去，胰島分離后迅速進(jìn)行移植被認(rèn)為是最佳的。近年來(lái)，傾向于短暫的培養(yǎng)期后進(jìn)行胰島移植，目前的假設(shè)是，培養(yǎng)刪除了不能存活的胰島，減少可導(dǎo)致非特異性炎癥的組織因子表達(dá)和移植后的胰島損失。經(jīng)皮注射技術(shù)偶爾產(chǎn)生腹腔出血，早期門靜脈分支靜脈血栓形成，但這些并發(fā)癥的發(fā)生率在當(dāng)今時(shí)代較低。

全胰腺移植是1型糖尿病患者β細(xì)胞替代治療經(jīng)過(guò)批準(zhǔn)的一種選項(xiàng)，雖然它大多局限于同時(shí)接受腎臟移植手術(shù)的糖尿病腎病患者，往往不包括老年患者和冠狀動(dòng)脈疾病患者，因其潛在有顯著的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。因此，胰島移植可能會(huì)提供一個(gè)補(bǔ)充的選擇給那些不適合或不愿意接受重大手術(shù)的潛在風(fēng)險(xiǎn)的患者，所以需要一些療效比較的評(píng)估。在2007-2010年，胰島移植物的存活率（C-肽≥0.3ng/ mL）1年為92%和3年為83%（圖2B）優(yōu)于全胰腺移植物的存活率（1年為80%和3年為61%）。在最近的時(shí)期，這些移植物存活率轉(zhuǎn)變?yōu)?年內(nèi)44%的胰島素絕對(duì)獨(dú)立（圖2A），觀察到目前為止最高的長(zhǎng)期胰島移植的成功率。雖然這仍少于已報(bào)道最成功的1型糖尿病的胰腺單獨(dú)移植受者隊(duì)列中的61%胰島素獨(dú)立，這種差異的原因可能是由整個(gè)胰腺移植時(shí)正常的胰島β細(xì)胞團(tuán)的100%移植與幸存于胰島分離時(shí)可變化的胰島β細(xì)胞團(tuán)，從而減少β細(xì)胞分泌能力。此外，在整個(gè)12年的時(shí)間內(nèi)，這些數(shù)據(jù)表明，HbA1c減少和空腹血糖穩(wěn)定的長(zhǎng)遠(yuǎn)收益。

更重要的是，胰島素依賴的胰島移植物的存活定義的C肽＞0.3ng/mL的存在保護(hù)免受嚴(yán)重低血糖，這種效應(yīng)甚至在胰島移植物丟失后仍然存在。在各時(shí)代間胰島移植物丟失的下降率表明，多變量分析確定的最近的免疫抑制策略，可以更好地保護(hù)胰島同種免疫排斥反應(yīng)和自身免疫性疾病復(fù)發(fā)。成功的策略包括已知在高劑量時(shí)表現(xiàn)出β細(xì)胞毒性的CNIs。但是，一項(xiàng)研究表明現(xiàn)代使用較低的劑量，CNI為基礎(chǔ)的免疫抑制導(dǎo)致在全胰腺移植受者100%正常β細(xì)胞分泌能力，提示這些藥物可以使用，甚至對(duì)于成功的胰島移植可能是必要的。最后，研究結(jié)果表明，當(dāng)胰島素獨(dú)立在先前獲得時(shí)，移植功能喪失率顯著降低。這一發(fā)現(xiàn)表明，足夠的胰島β細(xì)胞團(tuán)移植以消除外源性胰島素需求，可以減輕由于增加的β細(xì)胞需求而發(fā)生的非免疫性胰島移植物丟失。目前改善胰島移植存活比例的策略預(yù)計(jì)將導(dǎo)致胰島受者的功能改善。

CITR顯示了一致的趨勢(shì)，在2007-2010年接受胰島移植的隊(duì)列，相比在1999至2006年那些人，呈現(xiàn)胰島移植主要終點(diǎn)的改善。目前，胰島移植避免許多嚴(yán)重低血糖的發(fā)生和以最小侵入性方式使得大量患者不依賴外源性胰島素。在胰島生產(chǎn)、加工、配送和免疫抑制保護(hù)方面新興的創(chuàng)新，無(wú)疑將推動(dòng)這一領(lǐng)域的發(fā)展。胰島移植已經(jīng)從臨床I / II階段發(fā)展到第三階段的評(píng)估，從CIT期待已久的結(jié)果為胰島分離和免疫抑制的標(biāo)準(zhǔn)化方案提供了療效和安全性信息。

1.文稿：應(yīng)具前沿性、新穎性、創(chuàng)新性、實(shí)用性，主題明確，中心突出，資料可靠，數(shù)據(jù)準(zhǔn)確，文字精煉，層次清楚。

2.作者：文章應(yīng)由一位作者負(fù)責(zé)。作者姓名及排序應(yīng)在投稿時(shí)確定，并在文題下按序排列；作者單位名稱及郵政編碼注于首頁(yè)左下方。

3.摘要：論著須附中文摘要，能體現(xiàn)出主要結(jié)果及數(shù)據(jù)，300字左右。

4.關(guān)鍵詞：文稿需標(biāo)引2～5個(gè)關(guān)鍵詞。盡量使用美國(guó)國(guó)立醫(yī)學(xué)圖書館編輯的《Index Medicus》主題詞。

5.醫(yī)學(xué)名詞：應(yīng)用全國(guó)科學(xué)技術(shù)名詞審定委員會(huì)審定公布的醫(yī)學(xué)名詞，尚未公布者以人民衛(wèi)生出版社編的《英漢醫(yī)學(xué)詞匯》為準(zhǔn)。中文藥物名稱應(yīng)用《中國(guó)藥品通用名詞》，英文藥物名稱采用國(guó)際非專利藥名，不用商品名。

6.圖表：采用三橫線表，表內(nèi)數(shù)據(jù)要求同一指標(biāo)有效位數(shù)一致。

7.數(shù)字：公歷世紀(jì)、年代、年、月、日、時(shí)刻均用阿拉伯?dāng)?shù)字。

10.3969/j.issn.1672-7851.2012.10.010

美國(guó)馬里蘭州EMMES公司

（鄧超 編譯中南大學(xué)糖尿病中心/中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院內(nèi)分泌科）