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    聚焦減肥藥物新進展

    2012-08-15 00:54:02齊默爾曼
    糖尿病天地(臨床) 2012年10期
    關(guān)鍵詞:醫(yī)學(xué)博士安慰劑低劑量

    齊默爾曼

    聚焦減肥藥物新進展

    齊默爾曼

    來自美國馬薩諸塞州波士頓的T h o m a s Najarian醫(yī)學(xué)博士申請了該復(fù)方制劑的專利。Najarian博士說:“我認為這可能是個值得嘗試的好藥,有太多的機制參與飲食,因此僅僅阻斷一個受體很難起效。因此要想有效的治療肥胖,必須阻斷很多不同的受體,必須經(jīng)常且有力的阻斷?!?/p>

    Najarian博士第一次是給一個重450磅的癲癇患者使用,最后這個患者的體重下降至240磅。“這是這個癲癇患者多年來體重最輕的一次,我也發(fā)現(xiàn)了一定比例的藥物能抵消彼此的副作用,而這要追溯到1999年?!?/p>

    Najarian博士一直在研究芬特明/托吡酯復(fù)方制劑的效果,直至2001年獲得專利。 他共進行了接近40項臨床試驗,對這些試驗數(shù)據(jù)進行分析,結(jié)果發(fā)現(xiàn)無論是高血壓、糖尿病、還是血脂異常的患者,即使是異常嚴(yán)重的患者都有最大程度的改善。這是大家最希望看到的結(jié)果。

    芬特明/托吡酯復(fù)方制劑(PHEN/TPM ER)中芬特明的劑量低于其在氟苯丙胺/芬特明(fen-phen)復(fù)方制劑中的劑量,后者因可引起明顯的心臟瓣膜問題從而導(dǎo)致從市場中撤出。PHEN/TPM ER每日只需服用一次,有低劑量和高劑量兩種劑型(分別含有芬特明7.5mg和15mg);而fen-phen中含有芬特明16mg,且每日需服用三次。

    托吡酯主要用于治療偏頭痛及癲癇,具有一些嚴(yán)重的副作用,比如胎兒毒性、加快靜息心率、自殺意念、青光眼、睡眠障礙、認知損害、代謝性酸中毒、低血糖、低血壓及腎臟并發(fā)癥等。PHEN/ TPM ER中托吡酯的劑量很低以減輕其副作用。低劑量劑型含有46mg的托吡酯,而高劑量劑型含有92mg。在癲癇治療中,托吡酯可以每次用到200mg,每日兩次。

    在公布的5項研究中,包括服用低劑量劑型PHEN/TPM ER、高劑量劑型PHEN/TPM ER以及安慰劑的患者。

    (一)糖尿病研究結(jié)果

    研究1是關(guān)于PHEN/TPM ER減重及治療糖尿病藥物使用的雙盲研究。基礎(chǔ)研究時間為56周,延期研究為56周。在減重方面,低劑量組及高劑量組基本上一樣,體重下降約9%,而安慰劑組體重增加了2%(P<0.0001)。在安慰劑組,需要糖尿病藥物治療的患者凈增加了25.5%(P=0.0005),而低劑量組及高劑量組,分別凈增加了0.0%、3.1%(P=0.0005)。

    該研究的作者Timothy Garvey醫(yī)學(xué)博士是阿拉巴馬州伯明翰VA醫(yī)學(xué)中心的內(nèi)分泌學(xué)家,認為PHEN/TPM ER對肥胖患者除了減重外可能還有其他有利的治療效果。他說:“我認為這可以用于阻止糖尿病前期的患者及代謝綜合征的患者向糖尿病的進展?!?/p>

    Garvey博士指出:“減輕體重的效果能持續(xù)2年多,并能改善血糖的控制。安慰劑組在研究期間糖尿病藥物使用的劑量及數(shù)量均有所增加,而PHEN/TPM ER組沒有?!?/p>

    PHEN/TPM ER的存在將改變臨床實踐嗎?Garvey博士認為盡管他的醫(yī)學(xué)小組進行了相當(dāng)嚴(yán)格的生活方式干預(yù)和減肥手術(shù),“我們還有空間去幫助我們的病人減輕中等程度的體重(10%~15%)。PHEN/TPM ER的出現(xiàn)使之成為可能。每個肥胖的2型糖尿病患者均可以考慮該方法?!?/p>

    (二)合并癥研究結(jié)果

    在研究2中,根據(jù)埃德蒙頓肥胖分期系統(tǒng)分類(EOSS),將研究者分為3組-EOSS1(軀體癥狀及功能受限方面具有輕度危險因素),EOSS2(肥胖相關(guān)的慢性疾病及中度活動受限),EOSS3(終末期器官損害及重要功能受限)——不管是否存在合并癥,所有患者在經(jīng)過56周PHEN/TPM ER的治療后體重均有明顯下降。

    來自加拿大埃德蒙頓市阿爾伯塔大學(xué)的Arya Sharma醫(yī)學(xué)博士是該研究的合著者,強調(diào)了該研究的主要結(jié)果?!安徽摶颊呤欠裼泻喜Y,他們的體重仍有明顯的下降。與藥物劑量無關(guān),較高劑量的藥物與較明顯的體重下降之間沒有統(tǒng)計學(xué)差異意義?!?/p>

    Sharma 醫(yī)生補充道,盡管EOSS3組的患者較EOSS2患者更虛弱,但兩組之間的副作用沒有差異。因此,從耐受性角度來看,看起來合并有器官損害的患者與無合并者對HEN/TPM ER的耐受性是一樣的。

    (三)血壓及甘油三酯的研究結(jié)果

    研究3在2500例的研究中發(fā)現(xiàn)PHEN/TPM ER除了減輕體重外還可以明顯改善血壓、甘油三酯及血脂的水平。

    該研究的參與者Sharma醫(yī)生指出:這兩種藥物合用時能發(fā)揮協(xié)同作用,能使患者的體重下降明顯,約10%~12%。

    Sharma醫(yī)生還說:“這種復(fù)方制劑的研制關(guān)鍵是不僅劑量低,而且長期緩慢釋放。這不僅使不良反應(yīng)減輕并能增加患者的耐受性。釋放緩慢意味著藥效可以維持24小時,因為這些藥物的半衰期僅僅幾個小時,因此,每天需要多次服藥,而每天服用一粒膠囊可明顯改善患者的依從性?!?/p>

    (四)心血管風(fēng)險研究結(jié)果

    研究4是路易斯安那州立大學(xué)安佩寧頓生物醫(yī)學(xué)研究中心的Timothy Church和他的同事對心血管風(fēng)險進行的研究。作為主要的終點事件之一,56周時體重減輕,最小二平方均值百分位數(shù)在安慰劑組、低劑量組及高劑量組分別為1.5%、8.3%及10.4%(P<0.0001 vs 安慰劑組)。在該研究中,PHEN/TPM ER中的低劑量組和高劑量組較安慰劑組收縮壓有明顯下降(5.2% vs 5.2% vs 2.1%,P<0.0001),舒張壓的下降也較明顯(3.3% vs 2.9% vs 1.9%,P<0.05)。與安慰劑組相比,低劑量及高劑量組的PHEN/TPM ER可輕度加快心率(+0.6次/分 vs +1.6次/分 vs 無變化)。

    對各組進行心率收縮壓乘積(RPP)分數(shù)計算,收益最大的是低劑量的PHEN/TPM ER組。安慰劑組、低劑量組及高劑量組的RPP較基線的平均下降率分別為0.13、0.23及0.18。

    在研究期間,12.6%的患者因為出現(xiàn)治療相關(guān)的緊急不良事件而退出研究。安慰組、低劑量組及高劑量組的退出率分別為8.4%、11.6%及17.3%,嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率分別為3.3%、2.8%及3.6%。

    上報的不良事件包括感覺異常、口干、便秘、味覺障礙、失眠、頭暈及惡心。總之,這些不良事件的發(fā)生率超過5%,其中服用PHEN/TPM ER組的不良事件發(fā)生率是安慰劑組的1.5倍。

    (五)治療方法的研究結(jié)果

    在研究5中,Vivus公司研究員Roman Dvorak醫(yī)學(xué)博士和他的同事提出了治療方案以改善療效。該方案為逐漸增加劑量,起始劑量為3.75mg PHEN/23mg TPM每日一次,持續(xù)2周。然后增加劑量至7.5mg PHEN/46mg TPM每日一次持續(xù)12周。同期計算患者體重下降程度,體重下降超過體重的3%即認為對該藥物有反應(yīng),可繼續(xù)維持該劑量;若體重下降不足體重的3%者需終止研究或增加劑量。

    接受增加劑量的患者逐漸增加至中間劑量11.25mg PHEN/69mg TPM ER,每日一次,持續(xù)兩周;然后再次增加劑量至全量為15mg PHEN/92mg TPM ER,持續(xù)12周。在全量持續(xù)12周結(jié)束時,若患者體重下降超過體重的5%為有反應(yīng)者,將繼續(xù)維持此劑量;體重下降不足5%者為無反應(yīng)者,將終止研究。

    12 周后,83.5%的患者為有反應(yīng)者。1年后,安慰劑組體重下降為1.2%(n=979),接受7.5mg PHEN/46mg TPR ER的有反應(yīng)者體重下降約11.4%(n=348)。

    Dvorak博士說,“該研究中不僅無反應(yīng)者體重下降最少,有反應(yīng)者體重下降最大,更重要的是該方案的實施可使有反應(yīng)者的效果更好。大部分不良反應(yīng)發(fā)生在早期,常發(fā)生于治療的前幾個月,無反應(yīng)者被終止研究后最后留下的都是受益者,具有更低的風(fēng)險。這是一件非凡的事情?!?/p>

    Dvorak博士強調(diào)該研究的關(guān)鍵是在12周讓內(nèi)科醫(yī)生決定患者的體重下降是否達到了3%及6個月時劑量是否需要增加。他說:“我們必須保證真正得益的患者繼續(xù)接受治療,所有的內(nèi)科醫(yī)生均會受到培訓(xùn)。我們認為這非常重要?!?/p>

    很多內(nèi)科醫(yī)生在會議上對PHEN/TPM ER表現(xiàn)出了非常謹慎的熱情。阿拉巴馬州奧本的Zenon Bednarski醫(yī)生表示,他必須來參加這個會議以弄清楚PHEN/TPM ER 的藥理學(xué)優(yōu)點,以便在臨床中應(yīng)用該藥。

    “我們不喜歡肥胖治療診所,他們通常讓患者鍛煉或節(jié)食以減輕體重。這對家庭醫(yī)生來說太難了,但廣大患者對幫助他們減輕體重有巨大的需求。重要的是FDA新近批準(zhǔn)了兩種藥物用于減肥(氯卡色林在6月份被FDA批準(zhǔn)用于治療肥胖)。”

    來自瑞典斯德哥爾摩卡羅琳斯卡醫(yī)學(xué)院的Erik Hemmingsson醫(yī)學(xué)博士說:“內(nèi)科醫(yī)生常常因為缺乏有效治療肥胖的藥物而感到沮喪。我們因缺乏藥物而掙扎了很多年,這絕對有必要,這個藥看起來非常有效。”

    Hemmingsson博士同時也非常關(guān)注PHEN/ EPM ER可能的副作用。然而,他注意到該藥的組成部分均可以作為單藥治療。他說:“這或許是一種安全的做法,因為這兩種藥早已被批準(zhǔn)上市,而且很多大型研究都已經(jīng)驗證過。我對該藥很興奮但還有些擔(dān)心?!?/p>

    歐盟批準(zhǔn)

    Hemmingsson博士曾提及該藥仍未被歐盟監(jiān)管局批準(zhǔn)。Vivus公司表示,上周第一次向歐洲監(jiān)管當(dāng)局提出的申請并未期望能獲得批準(zhǔn)。

    Barbara Troupin醫(yī)學(xué)博士是Vivus公司的科學(xué)交流與風(fēng)險管理副主席,他解釋說,歐盟批準(zhǔn)過程可能也會采取與美國相同的按部就班的迭代過程?!?0月份,我們將會得到紙質(zhì)的反饋,到時我們將知道如何處理這些異議?!?/p>

    Troupin博士指出,公司應(yīng)該為所有接受PHEN/TPM ER治療的女性在服用藥物前進行妊娠試驗,在服藥期間每月也要進行妊娠試驗。她還補充道:“這不是藥房的協(xié)議,而是醫(yī)生和患者之間的協(xié)議。公司會為內(nèi)科醫(yī)生提供免費的培訓(xùn)項目,這是自愿的。我們鼓勵醫(yī)生參加這個培訓(xùn)項目,雖然不參加并不限制你的處方權(quán)。

    目前PHEN/TPM ER在美國只有兩家國家連鎖藥店銷售——沃爾格林(美國最大連鎖藥店)和CVS公司(美國最大的藥品零售商)。

    PHEN/TPM ER的專利擁有者Najarianis博士非常期望這些研究的完成,這些研究將公布PHEN/TPM ER除了減肥之外的最終益處。

    “在未來3到4年,我們將會看到結(jié)果,并且知道PHEN/TPM ER是否會減少心血管事件導(dǎo)致的死亡。我相信PHEN/TPM ER會的”,他對此充滿自信。

    【編者按】胖人發(fā)生2型糖尿病通??梢詮囊葝u素抵抗角度去解釋,那么為什么很多瘦人同樣會得糖尿病呢?今年8月的PLoS Genet雜志上刊出了一篇論文就探尋了瘦人和胖人在2型糖尿病發(fā)病上的差異,該研究旨在通過對2型糖尿病病例按BMI分層,來確認LAMA1基因的遺傳風(fēng)險變異,并發(fā)現(xiàn)瘦人體內(nèi)更多的風(fēng)險變異。毫無疑問,弄清楚瘦人與胖人在2型糖尿病發(fā)病中的差異,對于預(yù)防和治療都意義重大。

    10.3969/j.issn.1672-7851.2012.010.001

    Medscape網(wǎng)站

    (劉靈佳 編譯中南大學(xué)糖尿病中心/中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院內(nèi)分泌科)

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