同步放化療聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑制素治療中晚期宮頸癌52例療效分析

柯慶華 周世瓊 杜 偉 黃 敏 羅 菲 雷 勇 楊繼元

宮頸癌是常見的婦科惡性腫瘤之一，發(fā)病率在女性惡性腫瘤中居第二位。手術(shù)及放射治療是宮頸癌的主要治療手段，但宮頸癌常發(fā)生局部侵犯和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致治療失敗。我科自2009年10月～2010年10月對住院的52例Ⅱb～Ⅳ期宮頸癌患者隨機分為恩度聯(lián)合放化療組(CRT+E組)組和放化療組(CRT組),進行對比觀察,現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

所有病例經(jīng)病理檢查證實,按FIGO分期[1]為Ⅱb～Ⅳ期,均為初治,KPS≥70分,治療前血常規(guī)、肝腎功能、心電圖均正常。52例隨機分為2組:放化療組(CRT組)26例,恩度聯(lián)合放化療組(CRT+E組)26例,2組患者一般情況比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表1。

表1 2組患者一般情況比較(例)

1.2 治療方法

放療均采用23-EX Vrian直線加速器15MvX線外放療+Ir192高計量率后裝放療,先行盆腔照射,盆腔中心給40Gy/20f/4周,隨后腔內(nèi)后裝與盆腔四野體外照射同時進行,腔內(nèi)照射每周1次,每次A點6 Gy,總計量18～30 Gy,同時盆腔四野照射宮旁10～16 Gy,每次DT2 Gy,腔內(nèi)照射當日停外照射。體外照射野上界在L4-L5水平,下界位于閉孔下緣,外緣為真骨盆外2 cm。CRT+E組從放療開始每天1次恩度7.5 mg/m2靜脈滴注,共4周，每周1次順鉑20 mg/m2靜脈滴注，第1天,共4周。

1.3 療效評價

治療結(jié)束及結(jié)束后3個月評價療效及不良反應(yīng)。療效標準參考實體瘤近期療效評價標準制定的實體瘤觀察療效通用標準[1]分為完全緩解(CR),部分緩解(PR),穩(wěn)定(NC)和惡化(PD)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2組近期有效率和不良反應(yīng)發(fā)生率比較，采用χ2檢驗。

2 結(jié)果

2.1 近期療效

CRT組 CR 9例(34.6%),PR 11例(42.3%),NC 6例(23.1%),有效率(CR+PR)76.9%,CRT+E組CR 19例(73.1%),PR 6例(23.1%),NC 1例(3.8%)，有效率(CR+PR)96.2%。 CRT+E組的有效率高于CRT組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.13，P<0.05) 。其中CRT組與CRT+E組相比,CRT+E組鱗癌CR率明顯高于CRT組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=9.81，P<0.05); CRT+E組腺癌有效率(CR+ PR)明顯高于CRT組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=5.40，P<0.05)， 見表2。

表2 2組患者近期療效比較(例)

CRT+E組1年生存率100.0%(26/26)，CRT組1年生存率 84.6%(22/26),差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.33，P<0.05)。

2.2 急性不良反應(yīng)

主要不良反應(yīng)為乏力,食欲減退,大便次數(shù)增多,少數(shù)有惡心嘔吐,大便下墜感,尿急,尿頻。血液學(xué)毒性:參照抗癌藥物常見不良反應(yīng)分級標準[2]，CRT組Ⅰ度骨髓抑制9例,Ⅱ度3例、Ⅲ度1例、無Ⅳ度骨髓抑制；CRT+E組Ⅰ度骨髓抑制7例,Ⅱ度骨髓抑制2例,無Ⅲ、Ⅳ度骨髓抑制。2組骨髓抑制發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=1.26，P>0.05)。對Ⅰ度、Ⅱ度、Ⅲ度骨髓抑制者給予皮下注射重組粒細胞集落刺激因子。心電圖檢查發(fā)現(xiàn)2例有竇性心動過速，對癥處理好轉(zhuǎn)。2組治療前后測定肝、腎功能,均未見異常。2組患者急性不良反應(yīng)見表3。

表3 2組患者近期療效比較(例)

3 討論

宮頸癌是目前威脅女性健康的第二殺手，其發(fā)病率還在不斷上升。放射治療是中晚期宮頸癌首選的有效治療方法,但中晚期宮頸癌單純放療的療效近30年未能得到明顯改善，其失敗原因主要是腫瘤的局部未得到控制或復(fù)發(fā)，以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠處轉(zhuǎn)移。盡管近年來國內(nèi)外學(xué)者嘗試對某些宮頸癌患者進行的術(shù)前化療或同步放化療[3～5]，可以使局部腫瘤縮小，宮旁浸潤情況改善，但總體上宮頸癌對化療不敏感。因此，尋找新的、有效的治療藥物就成了廣大醫(yī)務(wù)者的工作目標 。

恩度[6]為血管生成抑制劑類生物制品，可以抑制形成血管的內(nèi)皮細胞的增殖、遷移，達到抑制腫瘤新生血管生成，阻斷腫瘤細胞的營養(yǎng)供給，從而達到抑制腫瘤增殖或轉(zhuǎn)移的目的。除了抑制腫瘤生長外恩度還可以抑制腫瘤組織內(nèi)淋巴管的新生和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。體外實驗結(jié)果顯示，恩度對人微血管內(nèi)皮細胞株HHEC的遷移和Tube形成有抑制作用，并能明顯抑制雞胚尿囊膜血管生成。恩度對人肺腺癌細胞SPC-A4有一定的生長抑制作用。體內(nèi)實驗結(jié)果顯示，本品對鼠腫瘤模型(S180肉瘤、H22肝癌)和人異種移植腫瘤(SPC-A4肺腺癌、SGC7901胃癌、Hela宮頸癌、SMMC-7721和Bel7402肝癌)均有抑瘤作用。2007年，我國肺癌治療規(guī)范已將恩度列為非小細胞肺癌的一線治療用藥。

與許多實體腫瘤一樣，宮頸癌組織內(nèi)同樣存在著血管、淋巴管的新生，血管、淋巴管密度與其惡性程度和生物學(xué)特性密切相關(guān)[7]。因此，抑制宮頸癌血管和淋巴管生成可能會抑制腫瘤的進展。恩度是在內(nèi)皮抑素肽鏈N端添加了9個氨基酸而研制成功的，其抑制血管生成的作用得到了進一步提高。有研究表明[8]，內(nèi)皮抑素可以通過直接或間接的方式抑制腫瘤組織的淋巴管生成和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。賈漪濤等[9]在重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液對宮頸癌裸鼠移植瘤生長轉(zhuǎn)移及血管淋巴管生成的抑制作用的研究中發(fā)現(xiàn)，無論單用恩度還是聯(lián)合使用恩度，都可明顯降低裸鼠宮頸癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率。恩度不僅具有抑制血管生成的作用，還具有抑制淋巴管生成的作用。劉敏[10]在重組人內(nèi)皮抑素-恩度對裸鼠宮頸癌移植瘤生長、轉(zhuǎn)移影響的研究中提示恩度能夠抑制Hela裸鼠皮下移植瘤的血管新生和淋巴管新生，誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡。恩度通過降低Hela裸鼠皮下移植瘤細胞VEGFA，C，D的表達而抑制脈管新生。恩度能夠減輕傳統(tǒng)化療藥物的副作用[11～12]，有望成為宮頸癌治療的有效藥物。

本研究2組病例放化療方式相同,CRT+E組有效率(CR+PR)96.2%，而 CRT組有效率(CR+PR)76.9%,CRT+E組的有效率高于CRT組,差異統(tǒng)計學(xué)意義。2組相比,CRT+E組鱗癌CR率明顯高于CRT組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=9.81，P<0.05); CRT+E組腺癌有效率(CR+ PR)明顯高于CRT組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)果提示恩度同步放化療對宮頸鱗癌和腺癌均能提高療效。

2組不良反應(yīng)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。近期不良反應(yīng)乏力、食欲減退、腹瀉等,CRT組較CRT+E組偏重,但無統(tǒng)計學(xué)意義，未影響治療。本組研究表明同步放化療聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑制素(恩度)可提高中晚期宮頸癌的近期療效,不良反應(yīng)沒有增加，在改善臨床癥狀，提高患者生活質(zhì)量方面，具有明顯的優(yōu)勢。本組病例偏少,隨訪時間尚短,遠期療效有待進一步觀察。

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