治療前血紅蛋白水平對(duì)鼻咽癌患者調(diào)強(qiáng)放療預(yù)后的影響

陳 希 馬禮欽 胡彩容 潘才住 潘建基

鼻咽癌高發(fā)于中國(guó)南部及東南亞地區(qū)[1]，放射治療是其主要的治療手段。調(diào)強(qiáng)放射治療由于靶區(qū)劑量分布和危及器官功能保護(hù)方面的明顯優(yōu)勢(shì)，被視為鼻咽癌的標(biāo)準(zhǔn)放療模式[2～4]。但是，由于調(diào)強(qiáng)放療應(yīng)用于臨床時(shí)間尚短，目前仍少見關(guān)于鼻咽癌調(diào)強(qiáng)放療物理及臨床預(yù)后大宗病例報(bào)道。大量研究表明腫瘤內(nèi)存在乏氧細(xì)胞，而乏氧是放療失敗的一個(gè)主要原因[5，6]，氧是最強(qiáng)的放射增敏劑[7]。血紅蛋白是體內(nèi)攜氧的主要載體，血紅蛋白的濃度直接影響人體血氧含量及腫瘤的氧供。當(dāng)血液中的血紅蛋白濃度下降，血氧含量降低，導(dǎo)致腫瘤組織內(nèi)乏氧細(xì)胞增多，使腫瘤對(duì)放射產(chǎn)生抗拒性。為此，本文探討了治療前不同血紅蛋白含量對(duì)鼻咽癌患者調(diào)強(qiáng)放療預(yù)后的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

收集2005年3月至2007年8月福建省腫瘤醫(yī)院收治的、經(jīng)病理檢查證實(shí)的、初診鼻咽癌患者250例，男性190例，女性60例，年齡11～86歲，中位年齡44.00歲(四分位數(shù)間距Quartile range,QR=16歲)，≤50歲170例(68.0%)，>50歲80例(32.0%)。TNM 分期 (國(guó)際抗癌聯(lián)盟UICC,2002)： Ⅰ期6例(2.4%)，Ⅱ期66例(26.4%)，Ⅲ期112例(44.8%)，Ⅳ期66例(26.4%)；原發(fā)腫瘤侵犯范圍：T1期22例(8.8%)，T2期84例(33.6%)，T3期93例(37.2%)，T4期51例(20.4%)；淋巴結(jié)受侵犯情況：N0期31例(12.4%)，N1期105例(42.0%)，N2期94例(37.6%)，N3期20例(8.0%)。

1.2 血紅蛋白測(cè)定

采用溶血比色法測(cè)定HBC。250例鼻咽癌患者治療前Hb含量為(143.4±14.8) g/L(范圍81～181g/L)。<120 g/L組14例(5.6%)，120～150 g/L組148例(59.2%)，≥150 g/L組88例(35.2%)。

1.3 放射治療

采用全程IMRT技術(shù)照射。鼻咽部原發(fā)灶定義為GTVnx，頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶定義為GTVnd，高危臨床靶區(qū)CTV1定義為原發(fā)灶(GTVnx和GTVnd)外擴(kuò)5～10 mm，包括整個(gè)鼻咽黏膜(黏模下5 mm)。低危臨床靶區(qū)CTV2(預(yù)防照射區(qū))包括鼻咽腔、咽旁間隙、鼻腔的后1/3、上頜竇后部、翼腭窩、顱底、部分后組篩竇、部分頸椎或斜坡以及雙上頸部淋巴結(jié)引流區(qū)。蝶竇的下半部分CTV，在接近腦干、脊髓方向勾畫時(shí)均相應(yīng)縮小至GTVnx外3 mm。計(jì)劃靶體積(PTVs)：PTVnx、PTVnd、PTV1、PTV2分別為GTVnx、GTVnd、CTV1、CTV2外擴(kuò)3 mm構(gòu)成。周邊危及器官(OAR)主要勾畫腦干、脊髓、視神經(jīng)、視交叉、顳葉、晶體、腮腺、垂體、下頜骨等。授予靶體積處方劑量，PTVnx、PTV1、PTVnd、PTV2分別為66～68.2 Gy、60～62 Gy、54～55.8 Gy、54～55.8 Gy。

210例患者接受了以順鉑為基礎(chǔ)的新輔助化療，化療方案為紫杉醇(100 mg/m2，d1)+順鉑(總量80 mg/m2，d1、d2、d3)(2周方案)或5-Fu(800 mg/m2，d1～5)+順鉑(總量80 mg/m2，d1、d2、d3)(3周方案)。同步化療或輔助化療在本治療中心并未作為規(guī)范方案的一部分。50例患者接受了1～2個(gè)周期的同步化療(化療方案：總量80 mg/m2，d1、d2、d3，每21天為1個(gè)周期)。49例患者接受了1～3個(gè)周期輔助化療，化療方案為紫杉醇(135 mg/m2，d1)+順鉑(總量80 mg/m2，d1、d2、d3)，3周為1個(gè)周期。

1.4 隨訪情況

治療后前2年內(nèi)每3個(gè)月復(fù)診1次，隨后3年每6個(gè)月復(fù)診1次。每次復(fù)診內(nèi)容包括全面體檢、血生化檢查、胸片、腹部B超以及鼻咽鏡檢查等?；颊邨l件允許的情況下，每6～12個(gè)月行鼻咽MRI檢查。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用 SPSS16.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。采用Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析并采用Log-rank檢驗(yàn)來檢驗(yàn)。應(yīng)用COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型，分析多種因素對(duì)生存時(shí)間的影響。顯著性檢驗(yàn)均為雙側(cè)檢驗(yàn)，顯著性水平 α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 生存分析

中位隨訪時(shí)間為50個(gè)月(4～78個(gè)月)，隨訪率為100.0%。20例患者(8.0%)發(fā)生局部復(fù)發(fā)或區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，28例患者(11.2%)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，另有7例患者(2.8%)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移合并局部復(fù)發(fā)或區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。250例鼻咽癌患者調(diào)強(qiáng)放療后3年，局部區(qū)域控制率(LFFR)、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率(DFFR)、無瘤生存率(DFS)和總生存率(OS)分別為94.0%、87.2%、79.2% 和 87.2%。

3組患者3年局控率、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率、無瘤生存率及總生存率見表1，生存率曲線見圖1～4。

2.2 多因素分析

應(yīng)用COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型，分析多種因素對(duì)患者生存時(shí)間的影響(表2)，結(jié)果顯示，年齡>50歲，治療前血紅蛋白≥150 g/L及N2～3期均為影響患者預(yù)后的獨(dú)立因素，相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)分別為1.906、0.378和3.248(P值分別為0.042，0.009和0.001)。

表1 各組調(diào)強(qiáng)放療后3年預(yù)后情況 (%)

表2 COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析

圖1 3組患者局控率生存曲線

圖3 3組患者無瘤生存率曲線

3 討論

鼻咽癌預(yù)后的影響因素眾多，如腫瘤的臨床分期、病理分型及腫瘤體積；腫瘤的放療、化療及生物靶向治療；EB病毒感染、血管生成、表皮生長(zhǎng)因子受體等；以及患者性別、年齡、血紅蛋白指標(biāo)等[8～12]。

血紅蛋白水平的高低在鼻咽癌顯示出對(duì)放療療效的影響，其機(jī)制可能是貧血狀態(tài)下腫瘤細(xì)胞缺氧加重增加對(duì)放射線的抵抗。Altun等[10]研究發(fā)現(xiàn)，鼻咽癌患者治療前血紅蛋白水平<110 g/L其治療后5年生存率顯著低于血紅蛋白水平>110 g/L者。Chua等[13]的研究顯示，治療期間的血紅蛋白水平是影響局部失敗和生存的獨(dú)立預(yù)后因素，治療前血紅蛋白水平并未對(duì)患者的療效有影響。

圖2 3組患者無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率生存曲線

圖4 3組患者總生存率曲線

本文結(jié)果表明調(diào)強(qiáng)放療前血紅蛋白含量超過150 mg/L是影響患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素，其3年無瘤生存率及3年總生存率顯著升高。血紅蛋白是人機(jī)體內(nèi)氧的主要載體，低水平的血紅蛋白含量可能導(dǎo)致血氧含量下降，并在一定程度上反映了腫瘤組織的氧含量。研究證明細(xì)胞對(duì)電離輻射的效應(yīng)強(qiáng)烈地依賴于氧的存在，腫瘤組織乏氧將影響腫瘤放療敏感性[14]。本研究證明調(diào)強(qiáng)放療前血紅蛋白大于150 mg/L，鼻咽癌患者的3年無瘤生存率和3年總生存率顯著高于放療前血紅蛋白低于150 mg/L的患者。然而本文也發(fā)現(xiàn)鼻咽癌患者的3年局控率和3年無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率其血紅蛋白含量的高低組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這與Chua等[13]的治療前血紅蛋白水平并未對(duì)患者的療效有影響的結(jié)論相似。也可能與病例數(shù)量和個(gè)體差異(標(biāo)準(zhǔn)差大)相關(guān)。Brizel等[15]研究表明在貧血患者中幾乎所有的實(shí)體瘤均存在缺氧情況，而非貧血的腫瘤患者實(shí)體瘤也存在缺氧情況。頭頸部腫瘤患者腫瘤組織或轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)中氧分壓低(中位值PO2<10 mmHg) 的患者經(jīng)放療后2年局部控制率顯著低于正常氧分壓患者,無病生存率分別為26%和73%,總生存率分別為35%和83%。

如何改善患者治療前血紅蛋白水平，是提高鼻咽癌放療的局控率和延長(zhǎng)無病生存率及帶瘤生存率的關(guān)鍵因素之一，輸血、高壓氧，以及促紅細(xì)胞生成素治療等是否可以通過貧血的改善來提高腫瘤的控制率還有待進(jìn)一步研究。

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