體部伽瑪?shù)杜R床應(yīng)用及進(jìn)展

張重魁 綜述 莫軍揚(yáng) 審校

惡性腫瘤是1種常見病，多發(fā)病，嚴(yán)重危害人類的健康和生命。放射治療是當(dāng)今治療惡性腫瘤的主要手段之一，有70%以上的惡性腫瘤患者在確診時(shí)需要放射治療。放射治療能殺死腫瘤細(xì)胞，但同時(shí)對(duì)照射區(qū)域內(nèi)正常組織也可產(chǎn)生一定的殺傷效應(yīng)。放射治療的原則是對(duì)腫瘤靶區(qū)實(shí)施高劑量照射，而對(duì)病灶周圍正常組織盡可能減少照射。但現(xiàn)有常用的放射治療設(shè)備在進(jìn)行常規(guī)放射時(shí)，很難達(dá)到這個(gè)目的。近年來，腫瘤放射治療取得了快速發(fā)展，已從傳統(tǒng)的常規(guī)放療進(jìn)入到三維、調(diào)強(qiáng)、影像引導(dǎo)的精確放療，立體定向放療。立體定向放射治療技術(shù)從顱內(nèi)發(fā)展到全身，在治療各類腫瘤上發(fā)揮了重要作用，已成為現(xiàn)代放射治療技術(shù)極為重要的放療手段之一?，F(xiàn)在就其發(fā)展歷史及在惡性腫瘤中的應(yīng)用作一綜述。

1 伽瑪?shù)栋l(fā)展史

早在1951年，瑞典神經(jīng)外科專家Leksell教授首先提出了立體定向放射手術(shù)的概念，以后Leksell與Larsson Lawrence和Kielleng等合作進(jìn)行立體定向放射外科治療嘗試，1967年終于研制出第一臺(tái)伽瑪?shù)?，該機(jī)采用179個(gè)鈷-60放射源，使腦組織形成1個(gè)盤形壞死灶，應(yīng)用于腦動(dòng)靜脈畸形、惡痛等患者，取得良好效果。以后又經(jīng)改進(jìn)，把臨床治療腦功能疾病為主的原始目的，逐漸擴(kuò)大到治療腦良性腫瘤如聽神經(jīng)瘤、垂體腺瘤、顱咽管瘤、腦膜瘤上來。20世紀(jì)90年代初，CT、MRI等影像技術(shù)和電子計(jì)算機(jī)的發(fā)展，更進(jìn)一步推動(dòng)了伽瑪?shù)兜淖詣?dòng)化、自動(dòng)更換頭盔、自動(dòng)完成各等中心照射點(diǎn)坐標(biāo)的調(diào)節(jié)和驗(yàn)證工作，推出了Leksell C型伽瑪?shù)?第四代)［1］。以后隨著我國(guó)放射腫瘤專家的介入，伽瑪?shù)哆m應(yīng)證從頭部擴(kuò)展到了體部腫瘤。

全身伽瑪?shù)妒怯晌覈?guó)多學(xué)科先進(jìn)技術(shù)集成創(chuàng)新的、世界首創(chuàng)、國(guó)際領(lǐng)先的具有完全自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的立體定向放射治療設(shè)備，于1995年深圳奧沃醫(yī)學(xué)技術(shù)發(fā)展有限公司在瑞典靜態(tài)式伽瑪?shù)痘A(chǔ)上研發(fā)出國(guó)際第一臺(tái)旋轉(zhuǎn)式頭部伽瑪?shù)?。頭部伽瑪?shù)冻委煿δ苄陨窠?jīng)外科手術(shù)外，還用于治療顱內(nèi)其它疾病，將伽瑪?shù)吨委燁I(lǐng)域擴(kuò)展到全身實(shí)質(zhì)腫瘤的治療。從1998年中國(guó)體部伽瑪?shù)稇?yīng)用臨床至今，已有10種不同類型設(shè)備，使用醫(yī)院100多家，治療病例數(shù)10萬例，特別對(duì)周邊型肺癌、肝癌、肺轉(zhuǎn)移癌和肝轉(zhuǎn)移癌及胰腺癌等治療效果好［2］，副作用小，性價(jià)比高，已成為我國(guó)重要體部立體定向放療手段之一，有很大的臨床應(yīng)用前景。

2 體部伽瑪?shù)?/h2>

2.1 體部伽瑪?shù)陡拍?/h3>

全身伽瑪?shù)妒橇Ⅲw定向伽瑪射線全身治療系統(tǒng)的簡(jiǎn)稱，全身伽瑪?shù)兑卜Q為體部伽瑪?shù)?，均是采用伽瑪射線完成體部立體定向放射治療(stereotactic body radiation therapy，SBRT)技術(shù)的1種。另外的SBRT也可由X線、質(zhì)子線或重粒子線來完成。SBRT［2］定義是應(yīng)用立體定位技術(shù)和特殊射線裝置，將多源、多線束或多野三維空間聚焦的高能射線聚焦于體內(nèi)某一靶區(qū)，使病灶組織受到高劑量照射被摧毀，而使周圍正常組織損傷降低到最低為目的。SBRT治療腫瘤的局控率明顯高于常規(guī)放療的結(jié)果，毒副作用相對(duì)比較輕。采用伽瑪射線所完成的SBRT可簡(jiǎn)稱為體部伽瑪?shù)?，采用X射線完成SBRT可簡(jiǎn)稱為體部X刀。無論是伽瑪線還是X線完成的SBRT都是1種采用高劑量直接消融顱外腫瘤的一類非手術(shù)無創(chuàng)放射外科治療的方法。

2.2 技術(shù)及臨床特征

2.2.1 技術(shù)特征 體部伽瑪?shù)恫捎枚嘣磩?dòng)態(tài)旋轉(zhuǎn)聚焦技術(shù)無限多束伽瑪射線聚焦于病灶區(qū)域，SBRT的劑量分布特征是:多線束在空間集束聚焦后的合成劑量分布集中，靶區(qū)周邊劑量梯度變化較大;靶區(qū)內(nèi)與靶區(qū)附近的劑量分布不均勻;靶區(qū)周邊正常組織劑量很小。射野越小，線束越多，劑量分布越集中。SBRT小野集束照射最有臨床意義的是劑量分割模式的轉(zhuǎn)變。劑量分布高度集中的小野集束照射技術(shù)就是在臨床應(yīng)用中將采用常規(guī)放療技術(shù)不可達(dá)到的大劑量照射到小靶區(qū)，徹底摧毀病灶組織，而周圍正常組織損傷很小。

劑量聚集效率高，聚焦式照射的方式有多線束時(shí)間聚焦和空間聚焦等多種方式，多線束空間三維聚焦比時(shí)間三維聚焦效率高，治療時(shí)間短，因此，伽瑪?shù)都夹g(shù)的空間三維時(shí)間聚焦照射方式效率高，優(yōu)勢(shì)明顯。由于靶區(qū)內(nèi)外所劑量差異、靶區(qū)內(nèi)高劑量，靶區(qū)外低劑量，靶區(qū)外劑量下降陡峭，低劑量范圍小，和其他放療技術(shù)相比，放射毒副作用更小。

2.2.2 臨床特征 適合采用高分次劑量治療模式。伽瑪?shù)毒劢购蟮膭┝糠植继卣魇?0%等劑量線范圍小，50%至30%的劑量下降陡峭。因此，適合采用高分次劑量治療模式(hypofractionation)。采用hypofractionation治療模式的放射生物效應(yīng)大，治療效率高，而且局控率好，是目前現(xiàn)代放療追求的主要的治療模式之一，可根治很多早期腫瘤和孤立病灶。

3 臨床應(yīng)用

3.1 適應(yīng)證

體部伽瑪?shù)哆m應(yīng)治療的部位為實(shí)質(zhì)器官和離空腔器官及脊髓較遠(yuǎn)部位或區(qū)域的腫瘤，如肺、肝、胰腺、腎、腎上腺、前列腺、縱膈、胝尾前區(qū)域及四肢、骨、軟組織的原發(fā)及轉(zhuǎn)移癌。在臨床上主要用于肺癌、肺轉(zhuǎn)移癌、肝癌、肝轉(zhuǎn)移癌、胰腺癌、腹腔、腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、直腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)、膽管癌、前列腺癌、宮頸癌等。體部伽瑪?shù)哆m宜以上各部位腫瘤的根治性(姑息性)治療。治療后的追加治療以放療后復(fù)發(fā)的再治療。

3.2 禁忌證

有以下一些情況時(shí)應(yīng)盡量避免采用體部伽瑪?shù)吨委?①腫瘤位于腔道器官或鄰近腔道器官，如胃癌、賁門癌、結(jié)腸癌等;腹腔內(nèi)腫瘤與腸管有黏連等。這些部位的腫瘤采用伽瑪?shù)吨委熑菀自斐烧Ｇ坏榔鞴俚姆派鋼p傷，如穿孔、狹窄和出血等。②腫瘤位于脊髓旁或脊髓內(nèi)，伽瑪射線對(duì)脊髓較為敏感，耐受劑量時(shí)常在5%以下可以造成永久性脊髓損傷、截癱的發(fā)生［3］。③腫瘤巨大伴有廣泛轉(zhuǎn)移。④腫瘤伴有大量胸腔積液或腹腔積液，且不能平臥或腫瘤晚期伴有全身衰竭。

4 SBRT在腫瘤中的應(yīng)用

4.1 SBRT在非小細(xì)胞肺癌中的應(yīng)用

非小細(xì)胞肺癌(Non-small cell lung cancer，NSCLC)治療手段和綜合治療的選擇主要靠臨床分期，主要包括局部治療手段和化療。局部治療手術(shù)主要有手術(shù)和放射治療(常規(guī)放療、三維適形放療和SBRT治療等)。手術(shù)是目前公認(rèn)的最有效的治療手段，但是，在就診時(shí)70%左右的患者因病灶進(jìn)展不能切除或因年邁等而不能接受手術(shù)治療。因此，放射治療成為這些患者選擇的主要手段。但是，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道單純常規(guī)放療早期NSCLC失敗者中42%是因?yàn)榫植课纯睾瓦h(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，5年生存率僅在5%左右。提示常規(guī)放療劑量對(duì)腫瘤局部控制是不夠的。腫瘤放射生物學(xué)研究表明，在一定限度內(nèi)提高放射劑量能增加腫瘤的控制率。NSCLC放療中存在著明顯的劑量效應(yīng)，增加放療劑量與提高腫瘤局部控制率有直接關(guān)系。國(guó)外開展SBRT技術(shù)治療早期NSCLC，提出腫瘤靶區(qū)大劑量少分割的治療模式，其臨床報(bào)道結(jié)果見表 1［4～6］。

表1 國(guó)外SBRT治療早期非小細(xì)胞肺癌的結(jié)果

國(guó)內(nèi)開展SBRT技術(shù)治療NSCLC也有大量報(bào)道，其臨床結(jié)果報(bào)道見表2［7～10］。SBRT治療NSCLC從國(guó)內(nèi)資料來看，SBRT技術(shù)采用的是靶區(qū)內(nèi)低劑量、多分割模式，治療效果同國(guó)外研究結(jié)果是一致的。SBRT對(duì)于早期NSCLC來講，通過提升照射劑量，縮短治療時(shí)間來提高局控率是可行的，而且是安全的。但是，對(duì)于局部中、晚期NSCLC，對(duì)于過大靶區(qū)范圍的高劑量照射，將會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的放射損傷。主要放射損傷表現(xiàn)為放射性肺炎和放射性食管炎;肺的早期放射反應(yīng)多數(shù)為0級(jí)，Ⅱ期為10%左右，放射性食管反應(yīng)在周圍型肺癌幾乎沒有，在中央型肺癌有時(shí)會(huì)引起Ⅱ～Ⅲ級(jí)的食管反應(yīng)。肺的晚期放射損傷主要表現(xiàn)為局限性纖維化，不影響肺功能。病灶大或是多病灶放射治療后有可能出現(xiàn)肺功能障礙，晚期食管損傷主要表現(xiàn)為局限性狹窄。因此，要想提高NSCLC局控率而不增加放射損傷，必須建立放射治療的小靶區(qū)高劑量的概念。SBRT填充式三維適形放療的治療原理有助于小靶區(qū)高劑量的實(shí)施，因此，在NSCLC的綜合治療中發(fā)揮著重要作用。

表2 國(guó)內(nèi)SBRT治療NSCLC的結(jié)果

4.2 SBRT在肝癌中的應(yīng)用

肝癌是我國(guó)常見的惡性腫瘤，患者一旦出現(xiàn)癥狀來就診時(shí)其病程大多已經(jīng)進(jìn)入中晚期，總的手術(shù)切除率只有9.0% ～13.5%，絕大多數(shù)患者只能行非手術(shù)綜合治療。非手術(shù)方法甚多，主要包括肝動(dòng)脈化療栓塞(TACE)術(shù)［11］、射頻消融、微波凝固、激光治療、冷凍治療、癌內(nèi)藥物注射，高強(qiáng)度超聲聚焦治療(high intemsity focused uulfrasound，HIFU)［12］、SBRT［13］、生物治療等。近年，有較多的學(xué)者采用TACE+3DCRT綜合治療肝癌，獲得了較單純TACE更好的療效［14～16］。在TACE基礎(chǔ)上結(jié)合3DCRT或SBRT治療肝癌已成為近年綜合治療的新熱點(diǎn)。由于3DCRT在適形、聚焦、精確度上不如SBRT，有研究顯示［17］對(duì)于中晚期肝癌，TACE聯(lián)合伽瑪?shù)痘騒刀的對(duì)比研究中，應(yīng)用伽瑪?shù)东@得的局控率優(yōu)于X刀。

一般認(rèn)為，正常肝臟的全肝安全放射劑量為30～35 Gy，2/3肝的耐受量為45～47 Gy，1/3肝的耐受可高達(dá)70～80 Gy。肝臟是1個(gè)典型放射容積效應(yīng)器官，對(duì)一定容積范圍內(nèi)的肝組織照射很高的劑量，并不會(huì)對(duì)肝功能帶來太大影響，這一特征為現(xiàn)代放療技術(shù)治療肝腫瘤提供了治療基礎(chǔ)。如何提高腫瘤靶區(qū)放射治療范圍及劑量是提高局控率關(guān)鍵。計(jì)劃靶體積(PTV)確定原則為:腫瘤體積(GTV)＜3 cm，外擴(kuò)1.5～2 cm;GTV為3～5 cm外擴(kuò)1～1.5 cm;GTV 為5～10 cm 外擴(kuò)0.5～1 cm，GTV為＞10 cm不外擴(kuò)。由臨床醫(yī)師及物理技師勾畫靶區(qū)和危險(xiǎn)器官。采用3～10槍點(diǎn)旋轉(zhuǎn)聚焦，使50%的等劑量曲線覆蓋靶體積(PTV)，通過計(jì)算體積直方圖(DVH)進(jìn)行評(píng)估并優(yōu)化放射治療方案。放射治療處方劑量如下:腫瘤直徑＜3 cm，6 Gy/次，8次，3～5次/每周，總劑量48 Gy;腫瘤直徑 3～5 cm，4～6 Gy/次，共8～10次，3～5次/每周，總劑量40～60 Gy;腫瘤直徑＞5 cm，3～4 Gy/次，共 10～12次，3～5次/每周，總劑量 30～50 Gy;腫瘤直徑 ＞10 cm，2.5～3.5 Gy/次，共10～12次，3～5次/每周，總劑量30～40 Gy。射野的形狀通過射線視觀(BEV)設(shè)計(jì)，從保證靶區(qū)在射野內(nèi)，并盡可能避開十二指腸、胰腺、腎臟、胃和脊髓等重要器官。

對(duì)于SBRT治療中晚期肝癌國(guó)內(nèi)學(xué)者作了大量研究?？奠o波等［18］對(duì)152例中晚期肝癌實(shí)行SBRT治療，單次劑量2.8～5 Gy/次，分8～13次，總劑量30.8～50 Gy;3個(gè)月后經(jīng)CT或MRI顯示總的有效率為80.9%，6個(gè)月總的局控率及生存率分別為63.2%、66.5%，1 年總局控率和生存率分別為 39.4%、41.5%。張重魁等［19］對(duì)根據(jù)肝癌大小實(shí)行SBRT治療的99例肝癌患者追蹤觀察，腫瘤大小≤5 cm患者1、3年生存率分別為89.2%、64.2%;腫瘤大小≤10 cm者1、3年生存率分別為51.1%、20.0%。腫瘤大小對(duì)于生存率有著直接的關(guān)系。為了提高中晚期肝癌的局控率，延長(zhǎng)生存期，單純SBRT治療中晚期肝癌仍不夠，肝癌綜合治療已經(jīng)成為當(dāng)今全世界的發(fā)展趨勢(shì)。

近年來我國(guó)SBRT綜合其他治療手段對(duì)肝癌進(jìn)行綜合治療(如配合增敏治療、介入治療、熱療等)均可獲得令人滿意的療效，臨床研究報(bào)道比較多的仍是SBRT配合介入治療［20～22］。體部伽瑪?shù)杜浜辖槿胫委煾伟上嗷浹a(bǔ)各自的不足以達(dá)到較好的療效。在行SBRT治療前2～3周先行介入治療，可使腫瘤縮小，為SBRT殺滅更多的腫瘤細(xì)胞創(chuàng)造條件;其次癌體的縮小可減少SBRT的照射容積，減輕放射不良反應(yīng);介入治療的藥物對(duì)體部伽瑪?shù)镀饏f(xié)同或增敏作用。另外介入治療殺滅一定的數(shù)目的癌細(xì)胞，促使殘存的非增生期細(xì)胞進(jìn)入增生期，有利于乏氧細(xì)胞再氧合，從而提高放射治療的敏感性，增加體部伽瑪?shù)吨委煹臍缱饔?。姜華等［23］TACE結(jié)合體部伽瑪?shù)吨委熢l(fā)性中晚期肝癌52例，A組為TACE組，B組為TACE+體部伽瑪?shù)督M，先行TACE術(shù)1～3次后，再行 SBRT，單次劑量為4.0～5.0 Gy，治療次數(shù)為8～10次，總劑量為36～50 Gy，隔日治療。結(jié)果顯示治療后近期總有效率A組為56.7%，B組86.3%，1年生存率A組為70.0%，B組為90.9%。中位生存期A組為11.2個(gè)月，B組為15.5個(gè)月，隨訪期內(nèi)未見嚴(yán)重放射性并發(fā)癥。該項(xiàng)研究結(jié)果顯示SBRT+TACE治療中晚期肝癌總有效率、生存率、中位生存期優(yōu)于單純TACE。蘇加利等［24］對(duì)早期肝癌實(shí)行單純手術(shù)，并與 SBRT+TACE對(duì)比，結(jié)果:單純手術(shù)3年生存率為74.07%，SBRT+TACE術(shù)生存率為73.33%，兩者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。因此，對(duì)于早期肝癌采用SBRT的綜合治療能與外科手術(shù)相媲美，為不愿或不能手術(shù)治療的早期肝癌患者提供了1種較好治療手段。

SBRT治療肝癌的不良反應(yīng)及并發(fā)癥:①最為常見的可出現(xiàn)惡心、嘔吐、食欲不振及乏力，經(jīng)對(duì)癥處理后亦可緩解;病灶位于肝門區(qū)及肝左葉者出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)較重，應(yīng)給予制酸藥，止吐藥對(duì)癥處理，根據(jù)病情可隔日或2～3日再行SBRT治療。②血液系統(tǒng)反應(yīng)主要為白細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)下降，這是由于受到伽瑪射線輻射后引起的骨髓抑制，及時(shí)給予治療可不用中斷治療。③放射性肝炎、肝功能損害是肝癌放療中出現(xiàn)的最嚴(yán)重的并發(fā)癥。在SBRT治療期間有部分肝癌患者合并有肝硬化、肝功能不全、照射劑量偏大，治療時(shí)間長(zhǎng)均可加重肝功能損傷，嚴(yán)重者可致肝功能衰竭等并發(fā)癥。因此在SBRT治療的同時(shí)應(yīng)加強(qiáng)保肝、對(duì)癥處理，尤其是對(duì)TACE治療后的患者要高度重視。

4.3 SBRT在胰腺癌中的應(yīng)用

胰腺是較難治療的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，療效極差，5年生存率僅為2%～3%。80%～90%胰腺癌就診時(shí)已無法手術(shù)切除，其中50%～60%為局部晚期胰腺癌。胰腺癌的預(yù)后極差，平均生存時(shí)間為6個(gè)月左右。目前對(duì)胰腺癌還沒有很好的治療方法，如何有效的綜合治療胰腺癌是臨床面對(duì)的最大難題。常規(guī)放療治療胰腺癌由于受到技術(shù)落后的限制，無法提高控制胰腺癌的劑量，局控低，副反應(yīng)大，療效較差［25］。近年來采用 XSRT、3DCRT、SBRT或配合化療治療局部晚期胰腺癌的相關(guān)報(bào)道較多。樊銳太等［26］采用X-SRT治療42例不能手術(shù)晚期胰腺癌，4～6 Gy/次，3次/周，共7～12次，總劑量40 ～55 Gy，中位生存時(shí)間12.1個(gè)月，1年生存率23.8%。蔡晶等［27］報(bào)道 X-SRT治療18例胰腺癌1、2年生存率分別為55.6%和27.8%。李桂香等［28］采用SBRT治療16例局部晚期胰腺癌1年生存率達(dá)50.0%。夏廷毅等［29］采用SBRT治療52例Ⅱ～Ⅲ胰腺癌，1、2年總生存率分別為56.5%和23.1%，其結(jié)果提示高分次劑量照射縮短了總治療時(shí)間，避免了腫瘤細(xì)胞加速再增殖，與同等劑量的常規(guī)分次照射相比，對(duì)腫瘤的殺傷作用較強(qiáng)，而靶區(qū)周圍正常組織劑量相對(duì)低。因此，提高分次劑量治療胰腺癌較常規(guī)分割放療有明顯的劑量學(xué)優(yōu)勢(shì)。

SBRT治療胰腺癌的早期副反應(yīng)主要為急性胃腸道反應(yīng)，多為RTOGⅠ～Ⅱ級(jí)，Ⅲ級(jí)反應(yīng)較低，經(jīng)對(duì)癥處理后痊愈，不影響治療的完成;晚期副反應(yīng)可出現(xiàn)十二指腸纖維化狹窄，胃腸黏膜潰瘍或穿孔。因此，胰腺癌患者中，對(duì)已出現(xiàn)梗阻性黃疸行減黃術(shù)，建議外科行胃腸短路術(shù)，將十二指腸曠置，為后續(xù)的放射治療提供高劑量的空間，減少并發(fā)癥的發(fā)生。

綜上所述，SBRT技術(shù)有較大的劑量聚焦優(yōu)勢(shì)，在治療實(shí)質(zhì)器官腫瘤，如肺癌、肝癌、胰腺癌等方面獲得了令人鼓舞的臨床結(jié)果，其局控率和生存較高于常規(guī)放射治療的結(jié)果，而且放射副反應(yīng)較輕。這就充分表明SBRT將是現(xiàn)代放療技術(shù)中1個(gè)不可或缺的重要手段，值得進(jìn)一步深入研究和推廣應(yīng)用。SBRT技術(shù)具有完全自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)，與國(guó)外同類技術(shù)和設(shè)備相比，價(jià)格低廉，操作簡(jiǎn)便，治療費(fèi)用低，易于推廣應(yīng)用;我國(guó)研發(fā)的全身伽瑪?shù)洞嬖诘膯栴}是機(jī)型多，軟硬件開發(fā)和資源整合不足，使每種機(jī)型都未能盡善盡美，特別是在劑量評(píng)估和劑量驗(yàn)證方面有待進(jìn)一步完善。盡管如此，SBRT技術(shù)所獨(dú)具的劑量聚焦優(yōu)勢(shì)已被大量的臨床結(jié)果證明，因此，進(jìn)一步提升軟硬件性能，完善設(shè)備;開展多中心協(xié)作及經(jīng)驗(yàn)積累和推進(jìn)臨床應(yīng)用的規(guī)范化進(jìn)程，對(duì)促進(jìn)放射腫瘤專業(yè)發(fā)展具有重要意義。

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