3－（叔丁氧基羰基胺基）—1，2－環(huán)氧—4－苯基丁烷的合成

劉大勇，張 燕，趙永和

（黃淮學(xué)院 化學(xué)化工系，河南 駐馬店 463000）

3－（叔丁氧基羰基胺基）—1，2－環(huán)氧—4－苯基丁烷的合成

劉大勇，張 燕，趙永和

（黃淮學(xué)院 化學(xué)化工系，河南 駐馬店 463000）

為了解決原料3－（叔丁氧基羰基胺）—1，2－環(huán)氧—4－苯基丁烷國內(nèi)市場緊缺的現(xiàn)狀，降低生產(chǎn)成本，對國內(nèi)外現(xiàn)有生產(chǎn)工藝進(jìn)行了改進(jìn).采用以苯丙氨酸為起始原料，經(jīng)硼氫化還原、Swern氧化和硫葉立德反應(yīng)獲得3－（叔丁氧基羰基胺基）—1，2－環(huán)氧—4－苯基丁烷.結(jié)果顯示，采用該工藝反應(yīng)試劑價(jià)廉易得，反應(yīng)條件溫和，中間產(chǎn)物穩(wěn)定，產(chǎn)物的純化無需過柱，收率達(dá)89%以上.

艾滋??；中間體合成；3－（叔丁氧基羰基胺）—1，2－環(huán)氧—4－苯基丁烷

合成治療艾滋病（AIDS）的新藥—— 蛋白酶抑制劑［1－7］用到的中間體3－（叔丁氧基羰基胺基）—1，2－環(huán)氧—4－苯基丁烷目前國內(nèi)尚沒有發(fā)現(xiàn)有生產(chǎn)廠家，需從國外進(jìn)口，價(jià)格昂貴.國外廠家合成工藝的不足之處主要有：有的廠家使用了易爆試劑重氮甲烷，給工業(yè)化生產(chǎn)帶來了安全隱患，在實(shí)際操作中會帶來很多的不便；有的廠家在合成過程中用二乙基二硫代氨基甲酸鋅／CH2ICl代替了重氮甲烷，使反應(yīng)安全性大大增加，但制備二乙基二硫代氨基甲酸鋅所需原料正丁基鋰國內(nèi)無供應(yīng)；有的廠家使用從國外進(jìn)口的二異丁基氫化鋁將甲醇氧化為醛，不僅反應(yīng)條件較為苛刻，且所得的產(chǎn)物需經(jīng)過柱色譜分離才能提純，不適合工業(yè)化生產(chǎn).

因此，選擇經(jīng)濟(jì)、安全、環(huán)保的路線合成中間體3－（叔丁氧基羰基胺基）—1，2－環(huán)氧—4－苯基丁烷已成為目前急需解決的問題.本合成方法以苯丙氨酸為起始原料，沿著圖1中3－（叔丁氧基羰基胺基）—1，2－環(huán)氧—4－苯基丁烷的合成路線改進(jìn)并優(yōu)化反應(yīng)條件，力求尋找一條生產(chǎn)安全系數(shù)高、成本低、產(chǎn)品純度高、易工業(yè)化的合成路線.

圖1 3－（叔丁氧基羰基胺）—1，2－環(huán)氧—4－苯基丁烷的合成路線Fig.1 Synthesis routes of 3－（t－Butyloxycarbonylamino）—1，2－epoxy—4－benzylbutane

1 實(shí) 驗(yàn)

1.1 主要試劑

苯丙氨酸，硼氫化鈉，濃硫酸，乙醚，三氯甲烷，乙二酰氯，二甲基亞砜，鉑碳，三乙胺，二碳酸二叔丁酯等（均為分析純）.

1.2 主要儀器

三頸燒瓶，數(shù)顯智能控溫磁力攪拌器（SZCL型，鞏義予華儀器有限公司）；電子天平（MP1002型，南京東邁科技儀器有限公司）；熔點(diǎn)測定儀（WRS－1型，上海精密科學(xué)儀器有限公司）；紅外光譜儀（Equinox 55型，德國BRUKER光譜儀器公司）；核磁共振儀（RX400型，德國BRUKER光譜儀器公司）；質(zhì)譜儀 （Lcms－It－Tof型，日本島津公司）；元素分析儀（TP－HW9型，南京同普分析儀器制造有限公司）；層析硅膠（GF254）薄板（絳綸片基，青島譜科分離材料有限公司）；普通層析柱（1.0 cm×30 cm，鄭州中原科技有限公司）；三用紫外分析儀（ZF－1（254 nm，365 nm），天津思利達(dá)科技公司）等.

1.3 實(shí)驗(yàn)方法

（1）3－（叔丁氧基羰基胺基）—苯丙醇的制備—— 硼氫化還原

將16.78 g苯丙氨酸、44.10 g硼氫化鈉、26.40 g二碳酸二叔丁酯、40 m L無水甲醇、5.28 g質(zhì)量分?jǐn)?shù)3%的鉑碳置于100 m L三頸瓶中，無氧環(huán)境下進(jìn)行攪拌、低溫回流，用薄層色譜法跟蹤反應(yīng)進(jìn)程.反應(yīng)完畢后蒸餾除去溶劑甲醇，剩余物中加入20%的氫氧化鉀溶液，充分?jǐn)嚢?，萃取、用飽和食鹽水洗滌、干燥、抽濾得白色固體粗產(chǎn)品，重結(jié)晶得純品3－（叔丁氧基羰基胺）—苯丙醇.紅外光譜（IR）、核譜氫譜（1HNMR）表征證實(shí)該產(chǎn)物與該步目標(biāo)產(chǎn)物結(jié)構(gòu)相符.IR（KBr，cm－1）：3 500～3 400，3 300，3 030，1 600～1 400，2 970，2 930，1 390，1 136，1 727，770～730，710～690.1HNMR（400 MHz，CDC13）δ（10－6）：1.37（9 H），2.35～2.64（2 H），2.86 （1H），3.3（1 H），3.94（2 H），7.25～7.40（5H），7.65（1 H）.

（2）3－（叔丁氧基羰基胺基）—苯丙醛的制備—— Swern氧化

取一干燥的100 m L三頸燒瓶，加入三氯甲烷60 m L，無氧環(huán)境、低溫下滴加乙二酰氯和二甲亞砜，充分?jǐn)嚢?～10 min.然后將上步產(chǎn)品溶于三氯甲烷溶液中，繼續(xù)反應(yīng)約30 min，用薄層色譜法跟蹤反應(yīng)進(jìn)程.反應(yīng)完全后緩慢加入三乙胺，升至室溫，加入適量水后萃取，有機(jī)相依次用鹽酸、水、質(zhì)量分?jǐn)?shù)5%碳酸鈉和飽和食鹽水洗.蒸餾除去溶劑，得產(chǎn)品3－（叔丁氧基羰基胺）—苯丙醛.紅外光譜（IR）、核譜氫譜（1HNMR）表征證實(shí)該產(chǎn)品與該步目標(biāo)產(chǎn)物結(jié)構(gòu)相符.IR（KBr，cm－1）：3 300，3 030，2 970，2 30，1 645～1 765，1 600～1 400，1 390，1 136，770～730，710～690.1HNMR（400MHz，CDC13）δ（10－6）：1.39（9H），2.35～2.64（2 H），3.4（1 H），7.25～7.40（5H），7.69（1H），9.78 （1H）.

（3）3－（叔丁氧基羰基胺基）—1，2－環(huán)氧—4－苯基丁烷的制備—— 硫葉立德反應(yīng)

用薄層色譜法跟蹤反應(yīng)進(jìn)程，將上步產(chǎn)品、硫葉立德試劑投入反應(yīng)器中，充分?jǐn)嚢柘潞銣?0～70℃反應(yīng).反應(yīng)完全后將質(zhì)量分?jǐn)?shù)15% 氫氧化鉀溶液緩慢滴加至反應(yīng)液中.反應(yīng)完全后蒸餾除去溶劑、水洗，得到白色粉末狀固體，重結(jié)晶后得目標(biāo)產(chǎn)物3－（叔丁氧基羰基胺基）—1，2－環(huán)氧—4－苯基丁烷.

實(shí)驗(yàn)得目標(biāo)產(chǎn)物為白色針狀晶體，收率95%，熔點(diǎn)123～126℃.通過紅外光譜（IR）、核譜氫譜（1HNMR）等表征證實(shí)該實(shí)驗(yàn)合成產(chǎn)物與目標(biāo)產(chǎn)物3－（叔丁氧基羰基胺基）—1，2－環(huán)氧—4－苯基丁烷結(jié)構(gòu)相符.IR（KBr，cm－1）：3 300，3 030，1 400～1 600，2 970，2 930，1 727，1 390，1 280，1 136，900，770～730，710～690.1HNMR（CDC13，400 MHz）δ（10－6）：1.38（9 H），2.35～2.64（2H），2.68～2.95（2 H），3.2（1H），4.4（1 H），7.25～7.40 （5 H），7.67 （1 H）.

2 結(jié)果與討論

2.1 3－（叔丁氧基羰基胺）—苯丙醇的制備

本步反應(yīng)中，一些工廠采用硼氫化鈉／濃硫酸還原苯丙氨酸的方法，通過濃硫酸來引發(fā)硼氫化鈉發(fā)生反應(yīng).但在實(shí)際操作過程中發(fā)現(xiàn)使用大量硼氫化鈉／濃硫酸還原原料時(shí)，要將濃硫酸溶解于乙醚中，濃硫酸在乙醚中稀釋時(shí)會放出大量熱，會使得乙醚大量揮發(fā)，給工廠生產(chǎn)操作帶來不便，同時(shí)使用乙醚本身所帶來的安全問題并沒有解決.本實(shí)驗(yàn)用甲醇為溶劑反應(yīng)時(shí)很好地回避了使用乙醚、放熱劇烈等問題，而且在大量生產(chǎn)時(shí)反應(yīng)易于攪拌.二碳酸二叔丁酯高溫易分解，低溫下反應(yīng)，節(jié)約了成本.收率較高，為96%以上，后處理也較為方便.

2.2 3－（叔丁氧基羰基胺）—苯丙醛的制備

在本步反應(yīng)中，工業(yè)上使用氯磺酸氧化醇成醛的方法.氯磺酸為超強(qiáng)酸，工業(yè)上使用會造成生產(chǎn)安全和設(shè)備損壞問題.因此，本實(shí)驗(yàn)采用Swern氧化反應(yīng)的類型.該反應(yīng)需要在較低溫度條件下進(jìn)行.低溫時(shí)，中間過渡態(tài)能保持較好的穩(wěn)定構(gòu)型，溫度升高可能會導(dǎo)致C1－C2之間的碳鏈旋轉(zhuǎn)，生成副產(chǎn)物較多，影響了收率.本方法具有收率高（反應(yīng)收率較高為98%）、試劑廉價(jià)、后處理簡便等優(yōu)點(diǎn).

2.3 3－（叔丁氧基羰基胺）—1，2－環(huán)氧—4－苯基丁烷的制備

在合成中的保護(hù)基一般都是芐基.本實(shí)驗(yàn)中采用叔丁氧羰基保護(hù)基，可以省去脫芐基等步驟，而且具有可操作性.但由于叔丁氧羰基保護(hù)基在強(qiáng)酸性條件下不穩(wěn)定，因此只能在堿性環(huán)境下，通過硫葉立德與羰基化合物反應(yīng)可以實(shí)現(xiàn)環(huán)氧化合物的制備.實(shí)驗(yàn)證明該方法可行，節(jié)約了大量的生產(chǎn)成本，是目前合成工藝的一個(gè)重大突破.

3 結(jié) 論

采用本實(shí)驗(yàn)的合成路線進(jìn)行生產(chǎn)，經(jīng)硼氫化還原反應(yīng)、醇氧化反應(yīng)、硫葉立德反應(yīng)三步，總收率達(dá)89%以上.反應(yīng)試劑易得、價(jià)格低廉、無毒、反應(yīng)條件較溫和、中間產(chǎn)物較穩(wěn)定，且中間產(chǎn)物的提純無需過柱.因此，該路線是合成藥物中間體3－（叔丁氧基羰基胺基）—1，2－環(huán)氧—4－苯基丁烷的理想路線，適合工業(yè)化生產(chǎn).

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Intermediate Synthesis of 3－（t－Butyloxycarbonylamino）—1，2－epoxy—4－benzylbutane

LIUDayong，ZHANGYan，ZHAOYonghe
（Department of Chemistry and Chemical Engineering，Huanghuai University，Zhumadian 463000，China）

In order to resolve status of the shortage of 3－（t－Butyloxycarbonylamino）—1，2－epoxy—4－benzylbutane in domestic market，and lower the production costs，its production process was improved.Phenylalanine was used as the starting material，by borohydride reduction，Swern oxidation and sulfur ylides reaction，samples of 3－（tert－butoxy carbonyl amino）—1，2－epoxy—4－phenyl butane was obtained.The results show that，this improved process has mild reaction conditions，the intermediate product is stable，the reagents is cheap and readily available，the purification of products doesn’t need the column，and the yield is more than 89%.

AIDS；intermediate composition； 3－（t－Butyloxycarbonylamino）—1，2－epoxy—4－benzylbutane

O 62

A

1008－9225（2012）02－0049－03

2011－12－21

河南省科技攻關(guān)課題（0624270024）.

劉大勇（1974－），男，河南駐馬店人，黃淮學(xué)院副教授；趙永和（1962－），男，河南駐馬店人，黃淮學(xué)院教授.

王 穎】