VEGF在POEMS綜合征發(fā)病中的作用及靶向治療的研究進(jìn)展

黃 驍(綜述)，袁振剛(審校)

(上海長征醫(yī)院血液科，上海200003)

POEMS綜合征又稱Crow-Fukase綜合征，是一種罕見的多系統(tǒng)疾病，臨床上以外周神經(jīng)病變、臟器腫大、內(nèi)分泌障礙、單克隆球蛋白病及皮膚改變?yōu)橹饕卣?，具體的病因及發(fā)病機(jī)制尚未明確［1］。此病多伴有促血管生成因子及促炎性因子水平升高。近年來，大量文獻(xiàn)提示［2］，血清中血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的增加與該病的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切。

1 VEGF的概述

1.1 VEGF家族 VEGF是一類促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂的細(xì)胞因子，對(duì)血管新生起重要的調(diào)控作用。20世紀(jì)80年代首次被發(fā)現(xiàn)，即VEGF-A，之后新的VEGF家族成員不斷被發(fā)現(xiàn)，至今己形成一個(gè)屬于血小板衍生生長因子超家族的VEGF家族，包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E 和胎盤生長因子等［3］。VEGF家族成員以二硫鍵結(jié)合形成同二聚體或異二聚體，為其活性形式。VEGF基因定位于6p21.3，由8個(gè)外顯子及7個(gè)內(nèi)含子組成，因mRNA剪切位點(diǎn)不同，所以編碼不同的異構(gòu)體，即VEGF121，VEGF121b，VEGF145，VEGF165，VEGF165b，VEGF189，VEGF206。根據(jù)第8個(gè)外顯子剪切差異，可將異構(gòu)體分為兩類:VEGFXXX和VEGFXXXb。VEGFXXX為促血管生成因子，于第8個(gè)外顯子近端剪切。VEGFXXXb為抗血管生成因子，于遠(yuǎn)端剪切。另外，第6和第7外顯子剪切差異將影響異構(gòu)體與肝素的親和力及氨基酸殘基數(shù)。與肝素及硫酸肝素的高親和力有助于結(jié)合并激活VEGF 受體。Watanabe 等［1］的研究顯示，POEMS綜合征中起主要作用的VEGF單體是VEGF165，而 VEGF165是 VEGF家族中唯一可與肝素結(jié)合的分泌性可溶蛋白。

1.2 VEGF 的表達(dá) 血清VEGF的升高可見于多種惡性腫瘤，亦見于 POEMS綜合征［2］。缺氧是 VEGF 產(chǎn)生的重要因素，組織缺氧時(shí)，細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生一種轉(zhuǎn)錄因子，即低氧可誘導(dǎo)因子(hypoxia-inducible factor，HIF)，主要為HIF-1α和HIF-1β，在氧供正常的情況下 HIF-1α水平降低;而缺氧情況下，HIF-1α水平升高，并與HIF-1β形成 HIF-1α/β復(fù)合物以刺激 VEGF釋放。另外，血小板衍生生長因子、上皮生長因子、成纖維生長因子、腫瘤壞死因子等多種生長因子及細(xì)胞因子均可上調(diào)VEGF mRNA的轉(zhuǎn)錄。p53及Ras原癌基因的變異也可增加VEGF的表達(dá)。

1.3 VEGF受體 所有的VEGF家族成員必須與受體結(jié)合才可以起作用。目前已鑒定的VEGF受體有3種:VEGFR-1(Flt-1)、VEGFR-2(KDR/Flk-1)和VEGFR-3，均為酪氨酸激酶受體，為單次跨膜蛋白，膜外由7個(gè)類似免疫球蛋白結(jié)構(gòu)組成，膜內(nèi)為酪氨酸激酶區(qū)。VEGF-A可與VEGFR-1和VEGFR-2結(jié)合，VEGFR-2幾乎介導(dǎo)所有VEGF相關(guān)的細(xì)胞反應(yīng)，VEGFR-1的功能則不明。VEGFR-3則是VEGF-C和VEGF-D的受體，介導(dǎo)淋巴細(xì)胞的血管生成。

2 VEGF在POEMS綜合征發(fā)病中的作用

文獻(xiàn)證實(shí)［1，2］，POEMS 綜合征患者血清中 VEGF水平升高，其水平高低與疾病水平呈正相關(guān)。但VEGF的水平與M蛋白的水平不相關(guān)。在POEMS綜合征患者的腹水及腦脊液中都曾檢出VEGF存在。研究證實(shí)［4］，VEGF及其受體在惡性血液系統(tǒng)腫瘤等疾病中表達(dá)增多，其主要作用為促血管生成和改變微血管密度，VEGF水平升高可能與POEMS患者神經(jīng)病變、臟器腫大、水腫、皮膚血管瘤及骨硬化等癥狀相關(guān)。Nobile-Orazio等［5］對(duì)161例患有神經(jīng)病變及相關(guān)綜合征的患者血清VEGF水平進(jìn)行測(cè)定，POEMS綜合征患者的血清VEGF水平介于3602～11 560 ng/L，均明顯地升高，升高程度亦明顯高于其他疾病組，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另外，研究顯示VEGF水平升高在POEMS綜合征中具有特異性。VEGF超過正常上限的比例高于其他疾病組，將上限定義為3489 ng/L時(shí)，其診斷POEMS綜合征的陽性預(yù)測(cè)值為100%。Yamamoto等［6］報(bào)道1例合并血管瘤的POEMS綜合征患者，對(duì)一塊取自該患者頸部的血管瘤組織進(jìn)行了免疫化學(xué)染色，結(jié)果顯示血管瘤內(nèi)皮細(xì)胞同時(shí)存在大量表達(dá)的VEGF及VEGFR-1。正常情況下VEGFR-1在胚胎血管生成時(shí)表達(dá)較多，在成熟組織表達(dá)減少，提示血管瘤內(nèi)皮細(xì)胞自主分泌VEGF可能對(duì)POEMS綜合征血管瘤的產(chǎn)生起重要的作用。Rosti等［7］對(duì)1例POEMS綜合征患者血清VEGF及外周血造血祖細(xì)胞進(jìn)行了研究，該患者血清VEGF過度生成的同時(shí)，血液循環(huán)中內(nèi)皮祖細(xì)胞水平高于正常人。而經(jīng)貝伐單抗治療后，患者血清VEGF水平降低，同時(shí)伴有血液循環(huán)中內(nèi)皮祖細(xì)胞水平的下降，而其他血細(xì)胞(如造血祖細(xì)胞、成熟內(nèi)皮細(xì)胞、成熟Mac-1+髓細(xì)胞等)均無明顯變化。為明確該患者血清過度生成的VEGF來源，研究者對(duì)患者治療前的骨髓間質(zhì)細(xì)胞進(jìn)行了體外培養(yǎng)，并對(duì)其中VEGF及白細(xì)胞介素6的水平進(jìn)行了檢測(cè)。結(jié)果顯示，VEGF水平明顯升高，而在正常人對(duì)照組和意義未定的單克隆丙種球蛋白病患者骨髓間質(zhì)細(xì)胞中，VEGF水平無明顯的變化。這提示VEGF過度生成與POEMS綜合征各癥狀的產(chǎn)生有密切的關(guān)系。VEGF參與了骨髓中內(nèi)皮祖細(xì)胞的動(dòng)員，不僅影響到內(nèi)皮組細(xì)胞的數(shù)目，也影響到其功能。而骨髓間質(zhì)細(xì)胞中VEGF的增加，提示可能由于骨髓微環(huán)境紊亂引起的異?？寺。沟肰EGF水平升高。Nakajima等［8］報(bào)道1例伴有第11胸椎孤立骨破壞的POEMS綜合征患者，發(fā)現(xiàn)該患者血清存在過量的VEGF。在手術(shù)切除第11胸椎后，病理報(bào)告證實(shí)為漿細(xì)胞瘤，術(shù)后患者血清VEGF降至正常。研究者在骨硬化損傷處發(fā)現(xiàn)了局部聚集的漿細(xì)胞。而用VEGF抗體對(duì)其進(jìn)行免疫化學(xué)染色顯示VEGF強(qiáng)陽性，提示過量生成的VEGF可能來源于這些骨硬化損傷組織中的漿細(xì)胞。

3 針對(duì)VEGF的靶向治療

3.1 大劑量化療聯(lián)合自體外周血干細(xì)胞移植Kojima等［9］報(bào)道用大劑量化療聯(lián)合自體外周血干細(xì)胞移植(autologous peripheral blood stem cell transplantation，auto-PBSCT)治療1例POEMS綜合征的病例，患者入院時(shí)血清VEGF高達(dá)14 900 ng/L，合并下肢麻木、M蛋白血癥、漿細(xì)胞異常增殖，經(jīng)阿霉素聯(lián)合地塞米松治療兩個(gè)療程效果不佳，大劑量化療聯(lián)合auto-PBSCT治療后，血清VEGF由2720 ng/L降至148 ng/L，其后VEGF維持在正常水平(62～707 ng/L)，神經(jīng)癥狀、血液系統(tǒng)異常均有改善。Kuwabara等［10］比較了大劑量化療聯(lián)合auto-PBSCT方案和單用大劑量化療治療方法，結(jié)果顯示，聯(lián)合治療方案可以明顯改善患者癥狀，4例患者全部存活且無嚴(yán)重不良反應(yīng)，治療后患者臟器腫大、皮膚改變、漿膜腔積液、周圍性水腫等癥狀全部消失，血清VEGF均有不同程度的降低，而該方案降低患者血清VEGF的速度要快于單獨(dú)應(yīng)用美法侖化療的方案。該研究組之后的研究也顯示［11］，大劑量化療聯(lián)合auto-PBSCT的方案可以降低患者血清VEGF。9例患者在移植治療1個(gè)月后，其中7例患者血清VEGF水平明顯下降，療程結(jié)束后，其水平降至正常范圍，同時(shí)患者神經(jīng)病變、漿膜腔積液、周圍組織水腫等癥狀明顯改善。提示大劑量化療聯(lián)合auto-PBSCT方案治療POEMS綜合征，可能是通過降低血清 VEGF水平而達(dá)到的。Nakajima等［8］研究發(fā)現(xiàn)VEGF可能來源于異常的漿細(xì)胞。而大劑量化療聯(lián)合auto-PBSCT方案，可減少患者異常漿細(xì)胞的數(shù)量，阻斷血清VEGF過度生成，從而抑制病情惡化，緩解患者癥狀。有文獻(xiàn)報(bào)道［12］，在經(jīng)大劑量化療聯(lián)合auto-PBSCT方案治療后復(fù)發(fā)的患者血清中，VEGF水平再次升高至治療前水平，而相關(guān)癥狀的復(fù)發(fā)則不明顯。亦有患者經(jīng)auto-PBSCT治愈后復(fù)發(fā)，而血清 VEGF水平無明顯變化的報(bào)道［13］。這些研究均顯示大劑量化療聯(lián)合auto-PBSCT可能通過減少異常漿細(xì)胞數(shù)量，抑制VEGF過量表達(dá)，緩解癥狀，改善病情。

3.2 沙利度胺 沙利度胺已經(jīng)被成功用于治療多發(fā)性骨髓瘤［14］。有報(bào)道沙利度胺被用于治療那些不能耐受大劑量化療聯(lián)合auto-PBSCT治療的POEMS綜合征患者。Inoue等［15］用沙利度胺聯(lián)合地塞米松治療1例伴有充血性心力衰竭的POEMS綜合征患者?；颊叩男墓δ艿玫礁纳?，左心室射血分?jǐn)?shù)由治療前的28%增至50%，心包積液亦較治療前減少，血清VEGF水平隨心功能改善而降低，神經(jīng)傳導(dǎo)異常及內(nèi)分泌異常也得到了改善，且對(duì)沙利度胺耐受性好。Kuwabara等［16］的研究也證實(shí)，沙利度胺治療POEMS綜合征可以顯著改善或穩(wěn)定POEMS綜合征相關(guān)的神經(jīng)癥狀，同時(shí)血清VEGF水平降低，且無嚴(yán)重的不良反應(yīng)。目前認(rèn)為，沙利度胺對(duì)POEMS綜合征的治療作用，可能通過抗血管生成、抗炎及免疫抑制功能起作用。

3.3 貝伐單抗 貝伐單抗又稱阿瓦斯汀，是重組人源化單克隆抗體。通過體內(nèi)、體外檢測(cè)證實(shí)IgG1抗體能與人VEGF結(jié)合并阻斷其生物活性。貝伐單抗包含了人源抗體的結(jié)構(gòu)區(qū)和可結(jié)合人VEGF的鼠源單抗的互補(bǔ)決定區(qū)。Badros等［17］報(bào)道采用貝伐單抗成功治療POEMS綜合征1例?；颊呓?jīng)美法侖聯(lián)合地塞米松方案治療2個(gè)月，達(dá)到接近血液學(xué)完全緩解，但血清VEGF水平和臨床癥狀無明顯改善，予以貝伐單抗治療后，血清VEGF由診斷時(shí)的2398 ng/L下降至33 ng/L，水腫、神經(jīng)病變等癥狀明顯改善，且對(duì)貝伐單抗耐受良好。Straume等［18］報(bào)道1例治療失敗的病例，患者經(jīng)貝伐單抗治療5周，血清VEGF于治療后1周由756 ng/L迅速下降至62 ng/L，之后維持于正常水平(34～89 ng/L)，但出現(xiàn)多器官功能衰竭合并多漿膜腔積液，最終死于肺炎。Samaras等［19］報(bào)道1例經(jīng)大劑量化療聯(lián)合auo-PBSCT治愈6年后復(fù)發(fā)的病例，患者出現(xiàn)感覺、運(yùn)動(dòng)障礙等神經(jīng)病變癥狀合并心功能不全及多漿膜腔積液，使用貝伐單抗2個(gè)療程后，積液癥狀消失、左心室功能改善，血清VEGF維持在較低水平(17～97 ng/L)。但4個(gè)療程后，患者出現(xiàn)頑固性腹瀉、肺動(dòng)脈高壓、廣泛積液，實(shí)驗(yàn)室檢查提示存在非感染性系統(tǒng)性炎性反應(yīng)，最終死于多器官功能衰竭，活檢病理證實(shí)存在慢性神經(jīng)病變和多臟器彌漫性血管破壞。提示，使用貝伐單抗治療POEMS綜合征患者，應(yīng)注意不良反應(yīng)。近年來，貝伐單抗多與auto-PBSCT、沙利度胺等聯(lián)合應(yīng)用治療 POEMS 綜合征［20，21］。至今尚未見應(yīng)用貝伐單抗治療POEMS綜合征的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究，其治療POEMS綜合征的效果尚有待明確。

4 結(jié)語

目前尚無針對(duì)POEMS綜合征治療的大型隨機(jī)對(duì)照研究。大劑量化療聯(lián)合auto-PBSCT方案目前應(yīng)用較多，效果亦較好，但要求患者耐受能力良好。近些年，其他針對(duì)血管新生及VEGF受體的治療方案亦被應(yīng)用于POEMS綜合征的治療，以減少并發(fā)癥、提高耐受性。Wang等［22］的研究發(fā)現(xiàn)，HIF抑制物3-(5'-羥甲基-2'-呋喃基)-1-芐基吲唑可以下調(diào)HIF-1α和VEGF的表達(dá)。目前不同方案的聯(lián)合治療也被應(yīng)用于POEMS綜合征。VEGF在POEMS綜合征發(fā)生及發(fā)展過程中起到的作用尚未明確，相信隨著對(duì)其生物機(jī)制及在POEMS綜合征發(fā)病中作用研究的深入，可以找到新的治療靶點(diǎn)。

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