糖皮質(zhì)激素治療重型乙型肝炎的研究進(jìn)展

甘蘇琴(綜述)，龍 堯(審校)

(廣東醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院感染內(nèi)科，廣東湛江524001)

重型乙型肝炎是在我國(guó)發(fā)病率高，病情發(fā)展迅速，病死率高達(dá)60%～80%，嚴(yán)重危害人們的健康［1］。其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，重型肝炎早期機(jī)體免疫功能紊亂、內(nèi)毒素血癥炎性反應(yīng)等導(dǎo)致肝細(xì)胞缺血、缺氧、水腫、壞死，引起肝衰竭［2］。故及早調(diào)節(jié)機(jī)體免疫反應(yīng)、減輕炎癥損傷是治療重型肝炎的關(guān)鍵，可有效控制病情進(jìn)展，對(duì)降低病死率有著重要的意義。糖皮質(zhì)激素具有抑制免疫、減少炎性介質(zhì)的產(chǎn)生，發(fā)揮強(qiáng)大而迅速的抗內(nèi)毒素血癥作用，同時(shí)能穩(wěn)定溶酶體膜，保護(hù)肝細(xì)胞，理應(yīng)成為治療重型肝炎的較好選擇。但目前，國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)糖皮質(zhì)激素治療重型肝炎的療效評(píng)價(jià)不一。主要是其使用過(guò)程中可并發(fā)感染、消化道出血及減量后病情反跳等不良反應(yīng)，大大限制了激素的常規(guī)應(yīng)用。

1 國(guó)內(nèi)外激素治療重型肝炎的概況

20世紀(jì)70～80年代，當(dāng)時(shí)尚無(wú)特效的抗病毒藥物，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療慢性活動(dòng)性肝炎、重型肝炎受到一定的肯定。80～90年代，逐漸認(rèn)識(shí)到使用糖皮質(zhì)激素過(guò)程中出現(xiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，對(duì)改善預(yù)后無(wú)明顯益處，使其應(yīng)用受到了限制。但隨著血液制品、抗病毒藥物、質(zhì)子泵抑制劑及其他支持治療技術(shù)的研發(fā)應(yīng)用，可明顯減少激素的相關(guān)不良反應(yīng)，故目前對(duì)于糖皮質(zhì)激素的使用價(jià)值則褒貶不一。日本學(xué)者10年間多階段研究，早期激素治療重型肝炎組與未使用激素組進(jìn)行對(duì)比隨訪觀察證實(shí)，兩組的存活率有明顯的差異，認(rèn)為激素治療早期重型肝炎可收到滿(mǎn)意效果［3］。美國(guó)肝衰竭研究協(xié)作組采用不同劑量的氫化可的松及安慰劑三組進(jìn)行治療，各組的生存率無(wú)顯著差異，認(rèn)為激素對(duì)急性肝衰竭無(wú)價(jià)值［4］。歐洲組織一次多中心協(xié)作研究，對(duì)40例病程在6周以?xún)?nèi)、凝血酶原指數(shù)在0.40以下，均有Ⅱ度以上肝昏迷的患者用氫化可的松治療，結(jié)果未能改善急性肝衰竭［5］。

張緒清等［6］報(bào)道，應(yīng)用強(qiáng)化潑尼松或氫化可的松琥珀酸鈉或地塞米松治療亞急性、慢性重型肝炎患者78例，早期患者存活率為57.9%(22/38)，中晚期存活率為 22.5%(9/40)，提示激素療法對(duì)改善重型肝炎早期患者的預(yù)后確實(shí)有一定療效，而對(duì)中晚期患者無(wú)明顯治療作用。陳從新等［7］研究發(fā)現(xiàn)，激素治療組消化道癥狀消失時(shí)間平均為1.4 d，而常規(guī)治療組則5 d才使癥狀控制，同時(shí)，在基礎(chǔ)治療的支持下，及時(shí)合理地應(yīng)用皮質(zhì)激素能阻斷部分慢性乙型肝炎肝衰竭的發(fā)生。

2 糖皮質(zhì)激素治療重型肝炎的機(jī)制

重型肝炎的發(fā)病機(jī)制主要分原發(fā)性免疫病理?yè)p傷和繼發(fā)性肝內(nèi)微循環(huán)障礙。前者主要系細(xì)胞毒性T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒效應(yīng)，攻擊靶細(xì)胞導(dǎo)致大量肝細(xì)胞凋亡和溶解(第一次打擊)，后者主要是腸源性?xún)?nèi)毒素激活肝內(nèi)外單核-吞噬細(xì)胞，釋放大量炎性介質(zhì)(腫瘤壞死因子α等)引起肝竇內(nèi)皮細(xì)胞損傷、血栓形成、肝內(nèi)微循環(huán)障礙和大量肝細(xì)胞缺血缺氧性壞死(第二次打擊)。兩次打擊疊加，造成大塊或亞大塊肝壞死［8］。糖皮質(zhì)激素是一種免疫調(diào)節(jié)劑，其治療重型肝炎的可能機(jī)制是:①通過(guò)抑制細(xì)胞毒性T細(xì)胞等淋巴細(xì)胞的功能而阻止或延緩過(guò)強(qiáng)細(xì)胞免疫所致的原發(fā)性肝損傷。②糖皮質(zhì)激素能抑制肝內(nèi)外單核-吞噬細(xì)胞釋放腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素1等多種炎性介質(zhì)，從而阻止或延緩繼發(fā)性肝內(nèi)微循環(huán)障礙的發(fā)生，疏通肝內(nèi)毛細(xì)膽管、增加膽汁排泄，降低血清膽紅素水平。③糖皮質(zhì)激素具有很強(qiáng)的穩(wěn)定肝細(xì)胞膜，對(duì)溶酶體酶、線粒體有保護(hù)作用，短期試用糖皮質(zhì)激素可直接阻止肝細(xì)胞進(jìn)一步崩解壞死，阻抑肝功能的快速進(jìn)行性惡化，為肝細(xì)胞再生和其他治療藥物發(fā)揮效應(yīng)贏得寶貴時(shí)間。顧錫炳等［9］研究發(fā)現(xiàn)，重型肝炎患者體內(nèi)抑制性T細(xì)胞功能低下，且皮質(zhì)醇濃度及白細(xì)胞激素受體減低。國(guó)外學(xué)者研究顯示［10］，重型肝炎患者體內(nèi)存在腎上腺激素分泌不足，所以一定劑量的激素即可以調(diào)節(jié)和促進(jìn)抑制性T細(xì)胞的活性，同時(shí)為機(jī)體補(bǔ)充皮質(zhì)醇。其研究結(jié)果為激素治療重型肝炎的另一理論依據(jù)。

3 糖皮質(zhì)激素治療重型肝炎期間的不良反應(yīng)

糖皮質(zhì)激素是一把雙刃劍，重型肝炎早期應(yīng)用得當(dāng)可以挽救患者的生命，應(yīng)用不當(dāng)可引起嚴(yán)重不良反應(yīng)，甚至危及生命。駱抗先等［11］認(rèn)為糖皮質(zhì)激素可抑制機(jī)體免疫功能，增加感染的危險(xiǎn)性，而且由于乙型肝炎病毒基因組含有對(duì)糖皮質(zhì)激素應(yīng)答的序列，激素治療可引起病毒復(fù)制活躍，使病情進(jìn)一步加重。其次，長(zhǎng)時(shí)間使用可出現(xiàn)向心性肥胖、滿(mǎn)月臉、水牛背、痤瘡等類(lèi)庫(kù)欣綜合征，引起代謝紊亂(激素性糖尿病、高血壓病、負(fù)氮平衡、水電解質(zhì)紊亂)、消化性潰瘍、消化道出血、骨質(zhì)疏松、腎上腺皮質(zhì)功能不全和精神異常等不良反應(yīng)，進(jìn)一步加重病情。但隨著血制品供應(yīng)的改善和強(qiáng)有力抗生素及質(zhì)子泵抑制劑的發(fā)展，核苷類(lèi)抗病毒藥物的研發(fā)以及中醫(yī)藥的研究和應(yīng)用［12］，可明顯減少相關(guān)不良反應(yīng)，使糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用變得相對(duì)安全。

4 糖皮質(zhì)激素治療時(shí)機(jī)、方案及療效觀察

激素療效的評(píng)價(jià)應(yīng)控制兩大前提:①正確把握適應(yīng)證、劑量、療程。②防治激素的相關(guān)不良反應(yīng)。充分發(fā)揮激素的優(yōu)點(diǎn)，克服其缺點(diǎn)，可顯著提高其治療重型肝炎的成功率［13］。

4.1 適應(yīng)證 出現(xiàn)以下臨床表現(xiàn)時(shí)提示有重型肝炎傾向或進(jìn)入重型肝炎早期，應(yīng)及時(shí)使用激素。①惡心、嘔吐等消化道癥狀較為嚴(yán)重。②黃疸出現(xiàn)早且迅速加深，血清膽紅素＞171 μmol/L。③極度乏力、嗜睡，程度加重。④病程中出現(xiàn)興奮、憂(yōu)郁、煩躁、無(wú)意識(shí)舉動(dòng)等肝性腦病先兆。⑤凝血酶原活動(dòng)度＜40%。同時(shí)應(yīng)排除以下情況:合并腹水、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎;消化性潰瘍及消化道出血;肝性腦病明顯、顱內(nèi)出血、致命性腦疝;肝腎綜合征;合并其他系統(tǒng)細(xì)菌或真菌感染;失代償性肝硬化;合并糖尿病、甲狀腺功能亢進(jìn)、活動(dòng)性肺結(jié)核、慢性腎病、慢性心功能不全、自身免疫性疾病及其他糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用禁忌證。

4.2 劑量及療程 日本學(xué)者主張大、短療程糖皮質(zhì)激素沖擊療法，能明顯縮短療程，改善肝功能，有效率達(dá)到82%［5］。而國(guó)內(nèi)學(xué)者認(rèn)為大劑量激素有增加其不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，影響療效。張緒清等［6］主張?zhí)瞧べ|(zhì)激素中劑量顯效后逐漸減量的長(zhǎng)程療法。具體如下:①?gòu)?qiáng)化潑尼松40～60 mg，每日晨頓服，待患者消化道癥狀明顯減輕、血清總膽紅素下降50%左右時(shí)才逐漸減量，每10～14 d減量一次，開(kāi)始每次減10 mg，從20 mg開(kāi)始每次減少5 mg，到10 mg時(shí)每次減少2.5 mg，減至2.5 mg后維持一段時(shí)間，總療程一般為4～6個(gè)月。②氫化可的松琥珀酸鈉150～300 mg加入葡萄糖注射液100～200 mL中，每日1～2次靜脈滴注，待患者消化道癥狀明顯減輕、血清總膽紅素下降50%左右時(shí)逐漸減量，一般7～10 d減量，總療程一般為1～2個(gè)月。③地塞米松10～20 mg，靜脈推注或靜脈滴注，或者與前列腺素E1100～200 μg一起加入葡萄糖注射液250 mL中靜脈滴注，待患者消化道癥狀明顯減輕、血清總膽紅素下降50%左右時(shí)改換成潑尼松口服并逐漸減量。國(guó)外學(xué)者使用該方案，聯(lián)合恩替卡韋抗病毒，療效肯定。楊文龍等［14］主張應(yīng)用小劑量、間隔給藥方案:地塞米松3～5 mg，間隔48～72 h給藥，療程4～6周?？擅黠@縮短病程，降低病死率，不良反應(yīng)較小，且無(wú)需減量，可根據(jù)病情隨時(shí)停用，未見(jiàn)反跳現(xiàn)象，取得較為滿(mǎn)意的療效。綜上所述，中等劑量持續(xù)用激素與小劑量間斷用藥有相當(dāng)?shù)寞熜?，且有更低的風(fēng)險(xiǎn)，在重型肝炎早期應(yīng)用激素是調(diào)節(jié)免疫比抑制免疫可能更有利于重型肝炎患者長(zhǎng)遠(yuǎn)恢復(fù)。

4.3 觀察指標(biāo) 在治療過(guò)程中，每5～7 d進(jìn)行血清總膽紅素、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、凝血酶原時(shí)間等檢查［15］。密切注意患者消化道癥狀、黃疸消退情況，有無(wú)出血傾向、肝性腦病、腹水、肝腎綜合征、感染征象及其他不良反應(yīng)等出現(xiàn)［16］。

5 結(jié)論

重型乙型肝炎是由復(fù)雜的免疫損傷機(jī)制引起的肝衰竭的臨床重癥，是感染病科、消化內(nèi)科、急診科、重癥監(jiān)護(hù)病房醫(yī)師所面臨的挑戰(zhàn)和機(jī)遇。對(duì)于其發(fā)病機(jī)制及有效治療措施的研究探索仍是今后的科研方向。重型肝炎的治療原則應(yīng)強(qiáng)調(diào)早診斷、早治療、綜合支持治療。因此，臨床工作中，應(yīng)該密切觀察患者病情變化、結(jié)合各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，對(duì)重型肝炎作出客觀準(zhǔn)確的判斷。目前，對(duì)于糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用仍需要大樣本臨床試驗(yàn)研究獲得參考數(shù)據(jù)以指導(dǎo)臨床治療。希望后期能得到更加合理的治療方案，提高重型肝炎患者的生存率。

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