二甲雙胍格列吡嗪片的療效與安全性評(píng)價(jià)

李浩冬，劉敏如，王沈陽(yáng)，袁華梅

［1.江蘇(揚(yáng)子江)藥物研究院，江蘇泰州 225321;2.揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司，江蘇泰州 225321］

二甲雙胍格列吡嗪片為2種口服降糖藥組成的復(fù)方片劑，該藥最早由百時(shí)美-施貴寶公司開(kāi)發(fā)，于2002年由美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)上市，商品名METAGLIP，其適應(yīng)證為:用于飲食和體育鍛煉不能有效控制血糖的2型糖尿病患者的輔助治療。該藥中的二甲雙胍通過(guò)增強(qiáng)胰島素敏感性、降低肝糖元異生和減少腸道糖的吸收，提高機(jī)體對(duì)葡萄糖的利用來(lái)控制血糖水平，格列吡嗪則通過(guò)刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素來(lái)降低血糖，二者聯(lián)合使用可通過(guò)作用機(jī)制上的互補(bǔ)來(lái)提高療效，糾正2型糖尿病患者的多種代謝紊亂狀況，增強(qiáng)對(duì)血糖的控制［1-2］。目前國(guó)內(nèi)有多家單位參照METAGLIP研制二甲雙胍與格列吡嗪的復(fù)方制劑，揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司于2006年6月23日獲得該品種臨床批件，并已順利完成隨機(jī)雙盲多中心臨床試驗(yàn)，現(xiàn)將臨床研究結(jié)果總結(jié)如下。

1 資料與方法

1.1 受試者選擇 病例入選時(shí)間2006年12月～2007年11月，入選標(biāo)準(zhǔn):①30～70歲的2型糖尿病患者(WHO標(biāo)準(zhǔn)，1999年)，男女不限;②體質(zhì)量指數(shù)(bodymass index，BMI)19 ～35 kg·(m2)-1;③入選前3個(gè)月內(nèi)未使用胰島素治療;④單純飲食控制、運(yùn)動(dòng)治療1個(gè)月以上或飲食控制、運(yùn)動(dòng)治療基礎(chǔ)上合并應(yīng)用以下降糖藥之一者:磺酰脲類藥物、二甲雙胍、阿卡波糖、格列奈類降糖藥(那格列奈或瑞格列奈)，劑量穩(wěn)定＞1個(gè)月;⑤空腹血糖(fasting blood glucose，F(xiàn)BG)值7.0～13.0 mmol·L-1。排除標(biāo)準(zhǔn):①肝功異常:丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase，ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase，AST)為正常上限1.5倍以上者，肝功能正常至正常值1.5倍內(nèi)者加測(cè)乙肝表面抗原，陽(yáng)性者;②腎臟損害:血肌酐超過(guò)正常上限者;③有嚴(yán)重心、腦血管疾病或慢性缺氧性疾病者;④收縮壓(systolic blood pressure，SBP)＞160 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和/或舒張壓(diastolic blood pressure，DBP)＞95 mmHg者;⑤有明顯血液系統(tǒng)疾病者;⑥有其他內(nèi)分泌系統(tǒng)和代謝性疾病，如甲狀腺功能亢進(jìn)、皮質(zhì)醇增多癥等;⑦對(duì)雙胍類藥物或磺脲類過(guò)敏、磺胺類藥物過(guò)敏者或頻發(fā)低血糖者;⑧近6個(gè)月內(nèi)發(fā)生過(guò)糖尿病酮癥酸中毒、高滲性非酮癥昏迷者。

1.2 藥物來(lái)源 試驗(yàn)藥:二甲雙胍格列吡嗪片，每片含鹽酸二甲雙胍250 mg和格列吡嗪2.5 mg，揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司提供，批號(hào):06102001。對(duì)照藥:鹽酸二甲雙胍片，規(guī)格:每片250 mg，上海醫(yī)藥有限公司信誼制藥總廠生產(chǎn)，批號(hào):060901。格列吡嗪片，規(guī)格:每片2.5 mg，迪沙藥業(yè)集團(tuán)有限公司生產(chǎn)，批號(hào):20060807。二甲雙胍格列吡嗪片模擬藥、鹽酸二甲雙胍片模擬藥、格列吡嗪片模擬藥:外觀、顏色與氣味均與所模擬藥物相同的空白淀粉片，由揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司提供。試驗(yàn)組用藥:復(fù)合膜袋裝，內(nèi)裝二甲雙胍格列吡嗪片、鹽酸二甲雙胍片模擬藥、格列吡嗪片模擬藥各1片。對(duì)照組用藥:復(fù)合膜袋裝，內(nèi)裝二甲雙胍格列吡嗪片模擬藥、鹽酸二甲雙胍片、格列吡嗪片各1片。

1.3 試驗(yàn)設(shè)計(jì)與用藥方法 本試驗(yàn)采用隨機(jī)、雙盲、雙模擬、多中心，二甲雙胍格列吡嗪片與鹽酸二甲雙胍片和格列吡嗪片聯(lián)合應(yīng)用平行對(duì)照的研究方法，由南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院(即江蘇省人民醫(yī)院，為本次試驗(yàn)組長(zhǎng)單位)、南京市第一醫(yī)院、安徽省立醫(yī)院、安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院、南京軍區(qū)福州總醫(yī)院、蘭州醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院聯(lián)合對(duì)本品進(jìn)行有效性和安全性評(píng)價(jià)。

整個(gè)試驗(yàn)過(guò)程歷時(shí)14周，清洗期2周，雙盲治療期12周。患者分別于雙盲治療期的第2，4，8，12周末接受訪視。雙盲治療期患者的初始治療劑量，試驗(yàn)組:口服試驗(yàn)用藥，早晚餐前各服1袋;對(duì)照組:口服對(duì)照用藥，早晚餐前各服1袋。服藥2周后，F(xiàn)BG 3.5～7.0 mmol·L-1者劑量不變;＞7.0 mmol·L-1者執(zhí)行加量用藥程序;＜3.5 mmol·L-1者3 d內(nèi)復(fù)查FBG，仍＜3.5 mmol·L-1者退出試驗(yàn)。服藥 4及8周后，F(xiàn)BG 3.5 ～7.0 mmol·L-1者劑量不變;＞7.0 mmol·L-1者執(zhí)行加量用藥程序;＜3.5 mmol·L-1者減去加服的藥物，如未服加量藥物則3 d后復(fù)查FBG，仍＜3.5 mmol·L-1者退出試驗(yàn)，F(xiàn)BG ＞13.0 mmol·L-1者 3 d內(nèi)復(fù)查，仍＞13.0 mmol·L-1者退出試驗(yàn)。

加量用藥的順序，常規(guī)用藥:即早、晚餐前各服1袋;第1次加量:在常規(guī)用藥的基礎(chǔ)上在午餐前加服1袋;第2次加量:在常規(guī)用藥的基礎(chǔ)上在早、午、晚餐前各加服1袋;第3次加量:在常規(guī)用藥的基礎(chǔ)上在早、晚餐前各加服1袋，午餐前加服2袋。最大服藥劑量為鹽酸二甲雙胍1 500 mg·d-1、格列吡嗪15 mg·d-1。

1.4 觀察指標(biāo)與療效判定 標(biāo)準(zhǔn)療效指標(biāo):每次訪視均監(jiān)測(cè)FBG，0周及12周訪視時(shí)增加餐后2 h血糖(2 hPBG)及糖化血紅蛋白(hemoglobin Alc，HbA1c)檢查。安全性指標(biāo):肝、腎功能，血常規(guī)、尿常規(guī)，心電圖，不良事件(低血糖、消化道癥狀等)。隨診血糖測(cè)定均采用末梢血，使用拜耳拜安易血糖儀測(cè)定，每次連測(cè)2次，取平均值。HbAlc測(cè)定實(shí)行中心化檢測(cè)。血、尿常規(guī)采用自動(dòng)檢測(cè)儀測(cè)定。血生化指標(biāo)采用自動(dòng)生化儀測(cè)定。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 本試驗(yàn)由南京醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)系進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，采用SAS 9.1.3統(tǒng)計(jì)分析軟件進(jìn)行計(jì)算。根據(jù)變量的數(shù)字特征，對(duì)計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，與篩選期基礎(chǔ)值進(jìn)行比較，采用配對(duì)t檢驗(yàn)比較組內(nèi)前后差異，兩組治療前后的變化采用方差分析(ANOVA)進(jìn)行比較。對(duì)計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)(構(gòu)成比)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，兩組治療前后的變化采用χ2檢驗(yàn)或非參數(shù)檢驗(yàn)。所有的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 入組及完成情況 經(jīng)過(guò)篩選，共有240例患者進(jìn)入試驗(yàn)，試驗(yàn)組和對(duì)照組各120例，兩組入選時(shí)一般情況(性別、年齡、病程、身高、體質(zhì)量、BMI、飲食運(yùn)動(dòng)控制情況、糖尿病用藥情況及既往史情況)、基礎(chǔ)生命體征及用藥前的FBG、2hPBG和HbA1c差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P＞0.05)，具有可比性。在給藥過(guò)程中脫落24例，脫落率10.0%，其中試驗(yàn)組11例，對(duì)照組13例，無(wú)剔除病例。進(jìn)入FAS統(tǒng)計(jì)病例數(shù)218例(試驗(yàn)組和對(duì)照組各109例)，PPS統(tǒng)計(jì)病例數(shù)240例，SAS統(tǒng)計(jì)病例數(shù)240例。兩組患者執(zhí)行加藥程序的比例:試驗(yàn)組66.67%，對(duì)照組65.00%，兩組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

2.2 臨床療效分析

2.2.1 HbAlc變化情況 在治療12周后，兩組HbA1c都較用藥前明顯下降，下降值和下降率前后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但兩組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組治療前后HbA1c比較 %±s

表1 兩組治療前后HbA1c比較 %±s

組別 例數(shù) 治療前 治療后 下降值 下降率試驗(yàn)組 109 9.53±2.53 7.86±1.48 1.67±1.65 15.16±12.40對(duì)照組 109 9.19±2.23 7.72±1.57 1.47±1.44 14.41±12.23

2.2.2 FBG變化情況 試驗(yàn)組和對(duì)照組治療2，4，8，12周后各時(shí)點(diǎn)FBG都較治療前有所下降，下降值和下降率前后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，但兩組間下降值和下降率比較在2，4，8周差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，僅在12周時(shí)試驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組(P＜0.05)。分析結(jié)果表明，在扣除中心、時(shí)間及基線、性別、年齡等協(xié)變量的影響后，A藥和B藥對(duì)FBG平均水平的影響差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(FAS集中P=0.797 7，PPS集中P值為0.936 6);FBG隨時(shí)間的變化趨勢(shì)在兩組間也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(FAS集中P=0.216 3，PPS集中P值為0.089 8)，見(jiàn)表2。

2.2.3 2hPBG變化情況 試驗(yàn)組和對(duì)照組治療后餐后2hPBG都較治療前有所下降，下降值和下降率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，但兩組間下降值和下降率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見(jiàn)表3。

2.3 安全性分析

2.3.1 不良事件和不良反應(yīng) 試驗(yàn)組不良事件為26例，發(fā)生率21.67%，不良反應(yīng)16例，發(fā)生率13.33%;對(duì)照組不良事件21例，發(fā)生率17.50%，不良反應(yīng)14例，發(fā)生率11.67%。兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組嚴(yán)重不良事件各1例。試驗(yàn)組低血糖反應(yīng)1例，對(duì)照組3例，均為輕度。其他不良反應(yīng)主要是:試驗(yàn)組輕度腹瀉3例，對(duì)照組2例;試驗(yàn)組輕度腹脹2例，對(duì)照組1例;試驗(yàn)組發(fā)生輕度胃部不適與胃腸道反應(yīng)5例，輕度惡心嘔吐1例，口干、心悸1例;對(duì)照組發(fā)生輕度水腫、輕度皮膚瘙癢、總膽固醇升高、肝區(qū)不適各1例。上述不良反應(yīng)均為輕度，大多數(shù)患者未采取措施能自行緩解，部分患者減量或停藥后緩解。

表2 兩組治療前后FBG比較 mmol·L-1±s

表2 兩組治療前后FBG比較 mmol·L-1±s

與本組治療前比較，*1 P＜0.05;與對(duì)照組比較，*2 P＜0.05

組別 例數(shù) 治療前 周后 周后 周后 周后 周下降值試驗(yàn)組 109 9.31±1.55 7.78±1.58*1 7.40±1.26*1 7.07±1.17*1 6.93±1.11*1*2 2.38±1.74對(duì)照組 109 9.33±1.68 8.06±1.76*1 7.46±1.69*1 7.22±1.49*1 7.26±1.52*1 2.06±1.97 2 4 8 12 12

表3 兩組治療前后2 h PBG比較mmol·L-1±s

表3 兩組治療前后2 h PBG比較mmol·L-1±s

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試驗(yàn)組1例嚴(yán)重不良事件為肝功能受損，考慮與藥物有關(guān)，停用藥物退出研究予保肝治療，研究結(jié)束時(shí)仍存在;對(duì)照組發(fā)生1例糖尿病神經(jīng)病變癥狀，判斷與藥物無(wú)關(guān)，治療后癥狀緩解。

2.3.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)變化情況 試驗(yàn)組和對(duì)照組患者用藥4和12周后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)都有部分變化，大多數(shù)變化無(wú)臨床意義。治療前正常，治療后異常，且可能與藥物有關(guān)的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)主要為:試驗(yàn)組ALT升高2例，其中1例很可能與藥物有關(guān)，對(duì)照組1例;兩組三酰甘油升高各1例，可能與藥物有關(guān)，囑其控制飲食后緩解;試驗(yàn)組AST升高2例，其中1例很可能與藥物有關(guān);對(duì)照組血小板下降、尿糖增加、總膽固醇升高各1例，可能與藥物有關(guān)。對(duì)照組心電圖用藥前正常用藥后出現(xiàn)期前收縮1例，很可能與藥物有關(guān)。

3 討論

以上臨床研究中，無(wú)論二甲雙胍和格列吡嗪的復(fù)方制劑還是聯(lián)合使用兩種藥物的單方制劑，經(jīng)過(guò)12周治療，F(xiàn)BG、2 h PBG和HbA1c均比治療前明顯降低，顯示兩種藥物聯(lián)合治療帶來(lái)的良好降糖效果，這與二甲雙胍和格列吡嗪兩藥聯(lián)合使用的作用機(jī)制相吻合。

對(duì)照二甲雙胍和格列吡嗪的國(guó)內(nèi)外研究，本次試驗(yàn)中二甲雙胍格列吡嗪片的不良反應(yīng)與前兩者相似，患者能良好耐受該藥，試驗(yàn)中未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，說(shuō)明該藥具有較好的安全性。

臨床研究結(jié)果顯示，復(fù)方制劑組與單方聯(lián)合用藥組比較，并沒(méi)有出現(xiàn)明顯的降糖優(yōu)勢(shì)，僅在治療12周后，以2 h PBG為評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，試驗(yàn)組有效率比對(duì)照組高，這和國(guó)外的研究結(jié)果不完全一致［3］。分析原因主要可能有以下3點(diǎn):一是本研究對(duì)照組用的是二甲雙胍和格列吡嗪的單藥聯(lián)合治療，而不是單用這兩種藥物之一;二是隨訪觀察時(shí)間不夠長(zhǎng)，復(fù)方制劑組尚未能顯示其優(yōu)勢(shì);三是可能因本研究采用固定醫(yī)生、固定時(shí)間隨訪，并隨時(shí)提醒患者服藥，故兩組患者均有很好的依從性，這與臨床診療過(guò)程中患者的實(shí)際用藥習(xí)慣有不同之處。國(guó)外研究已經(jīng)表明，門診患者長(zhǎng)期服用二甲雙胍格列吡嗪復(fù)方制劑對(duì)血糖控制顯著優(yōu)于單用二甲雙胍或格列吡嗪，其重要的原因就是復(fù)方制劑患者較兩種單藥聯(lián)合使用患者的依從性更好［3］。

一種降糖藥能否發(fā)揮好的降糖效果，除了和藥物劑量、種類等有關(guān)外，患者服藥的依從性至關(guān)重要［4］。復(fù)方制劑一方面可以在不增加單藥劑量的情況下達(dá)到良好的治療效果，從而提高用藥安全性，另一方面可以減少服用藥物的數(shù)量，從而提高患者的依從性，與兩種單藥一起服用相比，復(fù)方制劑使用更加方便，服藥誤差更小。因此，對(duì)需要長(zhǎng)期聯(lián)合使用多種降糖藥的患者來(lái)說(shuō)，二甲雙胍和格列吡嗪的復(fù)方制劑更適宜在臨床中推廣使用。

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