依達拉奉藥理作用和臨床應用的研究進展

張曉慶

(武漢市第七醫(yī)院藥劑科，430071)

依達拉奉是一種合成的自由基清除藥和抗氧化藥，是日本三菱東京制藥株式會社研究開發(fā)的治療腦缺血性腦卒中的新藥，2004年4月在日本正式上市［1］，自上市以來，國際醫(yī)藥工作者對其作用機制進行大量的研究，我國在近幾年應用于臨床。自由基是外層電子軌道上含有不配對電子的原子、原子團和分子的總稱。主要包括:①氧自由基，包括超氧陰離子、羥自由基;②脂性自由基，它是氧自由基和多價不飽和脂肪酸作用后生成的中間代謝產(chǎn)物，③氯自由基、甲基自由基和氧化亞氮。自由基的產(chǎn)生可導致脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和核酸過氧化，細胞膜受損。自由基損傷是引起水腫形成和細胞凋亡的主要原因，依達拉奉臨床多用于治療腦出血、腦梗死，療效確切［2］，在其他領(lǐng)域的試驗、臨床應用也有了較多進展。

1 藥理作用

1.1 對糖尿病促發(fā)動脈粥樣硬化的抑制作用 動物實驗研究顯示，糖尿病(diabetesmellitus，DM)狀態(tài)下，高濃度葡萄糖在生物體系中產(chǎn)生氧化應激，促進低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)脂質(zhì)氧化，協(xié)同誘導內(nèi)皮細胞V304凋亡，從而加速動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)的形成和發(fā)展，用抗自由基治療可抑制上述過程，并抑制內(nèi)皮細胞的凋亡。華軍益等［3］將對照組、模型組和實驗組，分別培養(yǎng)24，48，72 h后發(fā)現(xiàn)，高濃度葡萄糖和LDL對血管內(nèi)皮V304表現(xiàn)出明顯協(xié)同損傷效應，當反應體系中加入新型自由基清除藥依達拉奉，可阻斷此過程，同時觀察到依達拉奉通過清除氧自由基發(fā)揮抗氧化作用，可阻斷血管內(nèi)皮細胞在高濃度葡萄糖環(huán)境中的氧化損傷，減少內(nèi)皮細胞凋亡，阻斷DM狀態(tài)下AS的發(fā)生。

1.2 對血管性癡呆(vascular dementia，VD)的治療作用 VD是最常見的老年期癡呆之一，是由于腦血管因素引起的腦組織血液循環(huán)障礙，腦部機能減退而導致的一種認知功能缺損綜合征，海馬是參與空間學習記憶的重要結(jié)構(gòu)，對缺血低氧十分敏感，自由基清除藥可以在缺血急性期發(fā)揮保護作用。王玲等［4］通過建立大鼠VD模型，治療組給予依達拉奉，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，依達拉奉增高大鼠海馬的超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)水平，并降低了丙二醛(malonaldehyde，MDA)的表達，與模型組(缺血組)相比差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.01)。治療組海馬神經(jīng)元較正常細胞結(jié)構(gòu)清晰完整，少見固縮變性。本研究證實依達拉奉可以有效地減輕海馬區(qū)的氧化損傷，通過減少神經(jīng)元的遲發(fā)性死亡改善大鼠的學習記憶功能。證實依達拉奉在VD治療中的價值，為依達拉奉在VD治療中的應用提供了實驗依據(jù)。

1.3 治療肺性腦病 長期慢性低氧和高碳酸血癥是慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary diseases，COPD)的基本病理生理過程之一，COPD急性期并發(fā)肺性腦病已被大家所認識，而長期慢性低氧和高碳酸血癥對腦功能的損害未引起廣泛關(guān)注。張繼禮等［5］采用慢性低氧高二氧化碳肺動脈高壓大鼠模型，觀察慢性低氧高二氧化碳對大鼠學習記憶能力的影響和依達拉奉的保護作用。實驗采用Morris水迷宮試驗，測定海馬組織中SOD和MDA，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對照組、模型組比較，依達拉奉組大鼠逃避潛伏期明顯縮短，在目標區(qū)逗留時間占總時間的比值延長，SOD活性明顯升高，MDA含量明顯降低(P＜0.01)。試驗證明依達拉奉能有效清除氧自由基，降低組織細胞脂質(zhì)過氧化損害程度，具有腦保護作用。

1.4 對帕金森綜合征(Parkinson＇s disease，PD)的保護作用 PD是中老年人群常見的神經(jīng)變性疾病。梁直厚等［6］將魚藤酮處理建立的大鼠PD模型，再分別注射依達拉奉和單胺氧化酶抑制藥帕吉林，結(jié)果發(fā)現(xiàn)依達拉奉組與對照組(大豆油組)體質(zhì)量有所增加，未出現(xiàn)運動遲緩及強直的征象，而其他組運動功能損害嚴重。中腦切片顯示依達拉奉組和對照組只發(fā)現(xiàn)抗凋亡蛋白Bcl-2、Bcl-XL的表達，未觀察到凋亡前體蛋白Bax的表達，說明依達拉奉有可能通過ROS的產(chǎn)生，上調(diào)Bcl-2、Bcl-XL的表達，抑制Bax的表達而發(fā)揮神經(jīng)保護作用，動物未出現(xiàn)明顯的PD癥狀。電鏡下形態(tài)學觀察，結(jié)果顯示，與對照組比較，魚藤酮組有較高的氧自由基(reactive oxygen species，ROS)表達水平，依達拉奉能夠減輕魚藤酮誘導的細胞內(nèi)ROS的產(chǎn)生，而帕吉林對中腦ROS的產(chǎn)生無顯著影響。檢測線粒體膜電位，結(jié)果顯示魚藤酮組下降明顯，帕吉林組次之，而依達拉奉組可有效地減輕膜電位的下降。本研究表明依達拉奉可能通過減少魚藤酮誘導的ROS產(chǎn)生而對PD大鼠發(fā)揮神經(jīng)保護作用，但目前在臨床上并未證實其對帕金森病有效。

1.5 對肝臟缺血-再灌注(I/R)器官的保護作用 石臣磊等［7］將大鼠建立肝缺血模型后給予依達拉奉注射液，0，2，4 h后測定肝臟脂質(zhì)過氧化反應物(LPO)濃度和肝臟酶學指標及腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factorα，TNF-α)和 E-selectin的 mRNA，并行兩組肝臟的病理學檢查。結(jié)果發(fā)現(xiàn)再灌注2，4 h，實驗組大鼠肝臟LPO反應程度和肝臟酶指標檢測值明顯低于對照組(P＜0.05)，再灌注2 h肝 TNF-αmRNA和 E-selectinRNA表達明顯低于對照組(P＜0.05)，再灌注2 h實驗組大鼠的肝臟切片的E-selectin的免疫反應性明顯低于對照組，肝組織顯微結(jié)構(gòu)上對照組呈明顯變形、水腫及點狀壞死，而依達拉奉組肝葉腫脹不明顯，未見空泡變性及片狀壞死等，證明依達拉奉能夠顯著降低肝I/R損傷過程中的氧化應激反應，顯著減少炎性細胞和黏附分子的產(chǎn)生，抑制隨后的變性反應，是降低肝I/R損傷后的一種重要治療藥物。

2 臨床應用

2.1 治療腦出血、腦梗死 腦出血是神經(jīng)科常見疾病之一，具有起病急，病情變化快，致殘率、病死率高，預后差等特點，引起人們高度重視。常宇翔［8］報道，所選取的患者均符合1995年全國第4屆腦血管病學術(shù)會議關(guān)于腦出血的診斷標準。對照組根據(jù)出血量給予不同劑量的脫水藥，控制血壓、血糖及對癥治療，治療組在上述常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，給予依達拉奉30 mg加入0.9%氯化鈉注射液100 mL中靜脈滴注，30 min內(nèi)滴完，bid，共10 d;治療組治療后神經(jīng)功能缺損程度評分較對照組顯著升高(P＜0.05)。治療組的顯效率和有效率明顯高于對照組(均P＜0.05)。張晉等［9］將腦梗死患者(平均發(fā)病后約18 h)，在對照組常規(guī)使用0.9%氯化鈉注射液250 mL與丹參注射液30 mL靜脈滴注的基礎(chǔ)上，治療組加用依達拉奉30 mg，靜脈滴注，bid，治療2周后ESS評分明顯優(yōu)于對照組(P＜0.01)。依達拉奉強大的自由基清除功能所起到的神經(jīng)保護作用，對急性腦梗死患者非常有益。

2.2 治療放射性腦水腫 黃本長等［10］將經(jīng)放射治療后1～6個月有頭痛、惡心、嘔吐等臨床癥狀，且復查頭部CT或MRI顯示腦水腫較放射治療前明顯增加需要住院治療的患者，在常規(guī)藥物治療的基礎(chǔ)上給予依達拉奉，療程14 d，均做腦部CT或MRI檢查，以腦水腫的面積表示腦水腫的程度，觀察腦水腫的變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療組總有效率92%，對照組總有效率65%，其中治療組顯效率(54%)顯著高于對照組(31%)，表明依達拉奉對放射性腦水腫患者具有治療作用，可以減輕放射性腦水腫。

2.3 治療創(chuàng)傷性蛛網(wǎng)膜下腔出血 創(chuàng)傷性蛛網(wǎng)膜下腔出血(tSAH)是急性顱腦損傷中常見的一種病理改變，其對腦組織造成的繼發(fā)性腦損害的嚴重程度直接影響顱腦損傷的預后，早期采取有效藥物干預tSAH所引起的繼發(fā)性病理性改變是降低顱腦損傷殘死率的重要因素。余小明等［11］在對照組給予止血、脫水、支持及對癥處理等常規(guī)治療基礎(chǔ)上應用依達拉奉30 mg，加入0.9%氯化鈉注射液250 mL，bid，加用尼莫地平10 mg持續(xù)靜脈微量導入，共用14 d，與對照組比較，3及6個月的預后差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。由于氧自由基產(chǎn)生和鈣超載在tSAH后繼發(fā)性腦損害中起關(guān)鍵作用，因而針對兩靶點聯(lián)合應用依達拉奉與尼莫地平，各自從不同的環(huán)節(jié)，不同的作用機制取得了更顯著的療效，但詳細機制有待深入研究。

2.4 治療原發(fā)性腎病綜合征(primary nephrotic syndrome，PNS) 將診斷為原發(fā)性腎病綜合征的患者在正常使用潑尼松治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合依達拉奉，檢測MDA，含量顯著降低，證明PNS存在著劇烈的脂質(zhì)過氧化反應和腎臟組織細胞損傷，依達拉奉聯(lián)合激素治療PNS有很好的協(xié)同作用，可促使PNS緩解，提高臨床療效［12］。

2.5 治療血管源性帕金森綜合征 血管源性帕金森綜合征主要是由于黑質(zhì)紋狀體多發(fā)腔隙性梗死而引起的類似帕金森病癥狀和體征的一組疾病，它不同于單純的帕金森病，并不具備帕金森病病理改變，其病理變化是以基底核為中心的多發(fā)性小出血、小梗死。馬烈等［13］將78例患有血管性帕金森綜合征患者隨機分為治療組和對照組，對照組給予美多巴，每次125 mg，每天4次，碘酸-α二氧麥角隱亭片，每次10 mg，bid，同時無其他禁忌者給予阿司匹林抗血小板治療，每次100 mg，qd，治療組在此基礎(chǔ)上給予依達拉奉注射液30 mg加入0.9%氯化鈉注射液100 mL中靜脈滴注，30 min內(nèi)滴完，bid，療程20 d，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組患者治療后精神、行為和情緒評分組間差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.01)，而日常生活活動和運動功能評分組間差異均無統(tǒng)計學意義。由于該病發(fā)病機制還不完全清楚，積累的臨床依據(jù)較少，需要進一步探討。

2.6 治療充血性心力衰竭 范華杰等［14］在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上(洋地黃、利尿藥及血管擴張藥)，治療組加用依達拉奉30 mg，bid，10 d為1個療程，共治療2個療程，而對照組常規(guī)治療，結(jié)果顯示兩組間療效差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，治療組心功能改善總有效率92.86%，而對照組總有效率為70.00%，兩組差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，由此顯示在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用依達拉奉，初步效果較好，是治療心力衰竭的一個新途徑，有待進一步研究探討。

2.7 治療脊髓損傷的臨床研究 脊髓損傷是導致大部分肢體癱瘓的嚴重的神經(jīng)系統(tǒng)損傷，孫洪濤等［15］報道在常規(guī)治療(脫水、營養(yǎng)神經(jīng)、抗炎及對癥處理)的基礎(chǔ)上加用依達拉奉30 mg加入0.9%氯化鈉注射液100 mL，30 min 內(nèi)滴完，bid，療程7 ～14 d，結(jié)果治療組97.0%患者取得Frankell-3級的改善，平均改善2.0級，而對照組91.2%患者Frankell-3級改善，平均改善1.4級，恢復到E級10例，遠少于治療組的18例?？傮w而言，在感覺恢復，日常生活活動能力，膀胱功能上，治療組自身治療前后及治療組與對照組比較無明顯改善。此臨床僅證明依達拉奉注射液治療脊髓損傷有一定效果，對脊髓損傷細胞具有保護作用，能促進脊髓損傷神經(jīng)功能的恢復。HASHIZUME等［16］報道在兔子脊髓缺血-再灌注損傷模型中注射依達拉奉，可明顯減輕脊髓缺血性神經(jīng)元損傷，并促進神經(jīng)功能恢復，延長脊髓缺血-再灌注損傷后神經(jīng)細胞死亡，改善神經(jīng)功能，促進脊髓損傷后的康復。

2.8 治療病毒性心肌炎 張永恒等［17］將病毒性心肌炎患者在對照組常規(guī)給予三磷腺苷、維生素C、輔酶Q10、肌酐及利巴韋林等藥物治療的基礎(chǔ)上，治療組加用黃芪和依達拉奉，14 d為1個療程，治療2個療程后，治療組在臨床療效，臨床癥狀改善情況及治療前后心肌酶譜變化等方面，均明顯優(yōu)于對照組，值得臨床應用。

2.9 治療急性百草枯中毒 百草枯是脫葉劑及除草劑，毒性較強，無特效解毒藥，臨床病死率高，駱寧等［18］采用常規(guī)治療聯(lián)合血液凈化加依達拉奉治療急性百草枯中毒，可有效改善患者重要臟器功能，減少并發(fā)癥的發(fā)生率，延長患者生存時間，降低病死率。

2.10 治療急性一氧化碳中毒 何偉等［19］將在高壓氧治療并常規(guī)治療重度急性一氧化碳的基礎(chǔ)上給予依達拉奉30 mg加0.9%氯化鈉注射液100 mL靜脈滴注，bid，連用7 d，發(fā)現(xiàn)平均蘇醒時間短，發(fā)生遲發(fā)性腦病、后遺癥、死亡例數(shù)少，總有效率高，值得臨床應用，這與陳開明等［20］報道的相符。

2.11 治療周圍性面神經(jīng)炎 面神經(jīng)炎屬中醫(yī)學的“吊線風，口僻”，針刺治療該病有確切療效，但部分患者肌電圖異常，嚴重者有軸突變性，該類患者恢復慢，且有后遺癥。趙玉廣等［21］用依達拉奉注射液治療外面神經(jīng)炎，結(jié)果顯示依達拉奉能減輕周圍性面神經(jīng)炎病變處水腫，髓鞘脫失及軸突變性，減輕或避免后遺癥方面有顯著作用，且明顯縮短病程。

2.12 治療急性胰腺炎 急性胰腺炎是多種病因?qū)е乱让冈谝认賰?nèi)被激活后引起胰腺組織自身消化、水腫、出血甚至壞死的炎癥反應，并發(fā)癥多，病情兇險，張明麗［22］將發(fā)病24 h內(nèi)的急性胰腺炎患者使用依達拉奉，與常規(guī)治療組比較，總有效率為87.1%，而常規(guī)治療組僅54.85%，兩組總有效率比較差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.01)。

2.13 治療VD 張峰等［23］報道在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上應用依達拉奉注射液30 mg加入0.9%氯化鈉注射液100 mL中靜脈滴注，bid，連用14 d，觀察指標并進行療效評定，結(jié)果顯示本研究中兩組治療后智力障礙、神經(jīng)功能缺損程度和日常生活能力均有改善，而依達拉奉治療組改善程度顯著優(yōu)于對照組。治療組的臨床療效明顯優(yōu)于對照組，其顯效率(68%)及有效率(89%)明顯高于對照組(20%和61%)(P＜0.05)。兩組在治療過程中，均未見明顯不良反應。提示依達拉奉治療VD安全、有效。

3 不良反應

依達拉奉不良反應報道發(fā)生較少，主要包括神經(jīng)系統(tǒng)反應、皮疹、黃疸等，同時發(fā)現(xiàn)失眠、心律失常，不良反應發(fā)生率為2.4%，說明依達拉奉應用較安全［24］。在使用過程中還應密切觀察其不良反應發(fā)生情況，注意將輸液時間控制在1 h內(nèi)［25］。

4 結(jié)束語

依達拉奉目前多用于腦出血、腦水腫、腦梗死患者的臨床治療，在其他方面的臨床應用報道較少，但其自由基清除功能和抗氧化作用毋庸置疑，其臨床應用已漸漸擴展到神經(jīng)系統(tǒng)以外領(lǐng)域，其應用前景十分廣闊，值得廣大醫(yī)學工作者深入探索，以充分發(fā)揮其臨床應用價值。

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