充液膠囊處方篩選研究進展

李亞冰，周本杰

(南方醫(yī)科大學珠江醫(yī)院藥劑科，廣州 510282)

傳統(tǒng)的膠囊通常分為兩大類，即硬膠囊與軟膠囊，前者適用于灌裝顆粒、粉末等固體藥物，后者適用于填充液體狀藥物。軟膠囊多年來被用作液體藥物的固體制劑，其工藝已比較成熟，但操作較復雜，膠皮處理與內(nèi)容物包裹需同時進行，長期儲存膠皮水分和氧透過率較高，影響藥物穩(wěn)定性，同時也存在膠皮失水老化導致崩解不合格等問題［1］。

國內(nèi)外學者于20世紀70年代提出了硬膠囊灌裝液體技術，即充液膠囊，其作為一新型液體藥物固體劑型迅速受到學術界的重視。20世紀80年代出現(xiàn)大量相關專利和文獻報道，并且有多種產(chǎn)品上市。充液膠囊的結構為傳統(tǒng)的兩節(jié)式，采用明膠或羥丙甲纖維素(hydroxy-propylmethyl cellulose，HPMC)外殼，被稱為“液體和半固體制劑的理想容器”。

充液膠囊與軟膠囊同為液體狀藥物載體，均具有穩(wěn)定性好、掩蓋不良氣味、外觀美等特點。與軟膠囊比較，充液膠囊還存在以下優(yōu)點［2］:水分、氧透過率低，活性成分穩(wěn)定性更高;能更好地掩蓋藥物的不良氣味，透明囊殼使外觀更加美觀，患者更易接受;充液膠囊膜比軟膠囊薄，用量較少且相同體積下可裝填更多藥物，囊殼材料除使用明膠外也可選擇HPMC;制備工藝簡單，膜的制備與膠囊灌裝可分開進行，對于小規(guī)模實驗研究更有意義;除了液體以外，還可裝填半固體物料，應用更加廣泛。從充液膠囊的研究發(fā)展來看，這一新型膠囊存在著大量的市場機會和深遠的發(fā)展前景。因此，筆者對近年來國內(nèi)外有關充液膠囊的處方篩選研究進行綜述，以期為基于該劑型的新藥研究提供參考。

1 內(nèi)容物處方篩選

1.1 內(nèi)容物處方工藝考察指標

1.1.1 與囊殼相容性考察 合適的處方應不引起囊殼水分的過分增加或減少，一般明膠囊殼中作為增塑劑的水分含量在14% ～16%，若低于這個范圍，囊殼脆性會增加而易碎裂，過高則囊殼易變形?？疾炷覂?nèi)物與囊殼之間水分變化，即將制成的膠囊置于相對濕度(relative humidity，RH)2.5% ～65.0%、溫度18～20℃的環(huán)境下貯存1個月后觀察囊殼質量變化，變化在±2%以內(nèi)的為合格。另有一個被接受的指標為:膠囊在RH30%～50%環(huán)境下貯存數(shù)周應無囊殼變脆現(xiàn)象發(fā)生，則被認為合格［3］。

有些用于充液膠囊藥物處方的輔料，在貯存期內(nèi)可能含有或生成低水平的甲醛，這些甲醛可能與明膠發(fā)生反應。評價與囊殼潛在反應性的方法為，將要檢驗的材料灌裝于膠囊中，于40℃/75%RH環(huán)境下的高密度聚乙烯(high density polyethylene，HDPE)瓶子中貯存6個月，然后將膠囊傾空清洗，選擇對乙酰氨基酚作為參照材料灌裝于清洗后的膠囊中，使用《美國藥典》(united states pharmacopoeia，USP)方法2 測定溶出度，與參照膠囊比較，確定是否存在與囊殼間的反應。

1.1.2 溫度與黏度 在灌裝操作過程中，灌裝材料的溫度和黏度是最重要的影響因素(在混懸液中還包括混懸顆粒大小)。原則上輔料與膜相容即可使用，但在實際制備操作中，灌裝材料黏度是一個很重要的因素，黏度過低可發(fā)生濺射，污染膠囊體與帽的重疊區(qū)從而影響封口;黏度過高則影響藥物含量的均一性。因此應設計囊內(nèi)物處方具有適宜黏度，一般推薦黏度為0.1～1.0 Pa.s，可耐受最高溫度70℃，混懸藥物顆粒 ＜50 μm［4］。

1.2 液體內(nèi)容物的處方 篩選將植物油去除雜質并分離各種甘油酯成分后得到的一些天然成品油，特別適用于口服膠囊處方［5］。Capsugel公司上市的部分充液膠囊產(chǎn)品，如β-胡蘿卜素膠囊處方(胡蘿卜素、植物油和蜂蠟)、輔酶Q膠囊處方(輔酶Q、植物油和磷脂酰膽堿)、銀杏膠囊處方(銀杏葉提取物、磷脂酰膽堿、植物油和蜂蠟)等均含有植物油［6］。

四甘醇為中鏈甘油酯類，無色到微黃色液體，性質穩(wěn)定，可與各種烴類溶劑混溶，溶于水。GALAL等［7］將格列本脲溶于四甘醇，測定藥物溶出速率，發(fā)現(xiàn)四甘醇為有效的溶解劑，溶解1.8%和2.5%藥物的膠囊于10min內(nèi)全部溶出。但也應注意四甘醇存在的較高吸濕性可能引起藥物結晶和囊殼硬化現(xiàn)象，導致膠囊穩(wěn)定性下降，在處方篩選過程中可考慮加入低吸濕性物質如多元醇類等進行調節(jié)。SCHAMP等［8］在嘗試將難溶親脂性EMD50733藥物溶解于維生素E制備充液膠囊過程中發(fā)現(xiàn)，室溫放置1個月后膠囊溶出釋放藥物減少到40%以下。因此，充液膠囊以甘油酯類為基礎的囊內(nèi)物液體處方的研究還不完善，膠囊存在許多不穩(wěn)定性問題，可考慮在處方中加入穩(wěn)定劑如吸濕中和劑等調節(jié)，或溶解藥物后與半固體混合制備半固體充液膠囊。BARAKAT等［9］提出一種吲哚乙酸充液膠囊液體分散處方，即藥物20%、Gelucire 44/14和維生素E混合物80%，結果此分散體在常規(guī)貯存條件下物理化學性質穩(wěn)定，在分散系統(tǒng)中吲哚乙酸溶出速率比純藥明顯增加。

聚乙二醇400(PEG400)、乙醇、丙二醇、油酸山梨坦等單獨作用溶劑與囊殼不相容，但是少量或特定量的此類物質及混合物與囊殼相容性良好，可與其他基質混合調節(jié)處方性質或直接溶解藥物灌裝硬膠囊。ERLICH等［10］在達那唑充液膠囊相對生物利用度研究中，選擇了2種藥物處方，即PEG400混合一定量聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone，PVP)溶解藥物和聚山梨酯80溶解藥物，結果對比傳統(tǒng)粉末膠囊處方，達那唑在PEG400-PVP混合物中和在聚山梨酯80中的口服生物利用度顯著提高，分別提高3.7和15.8倍。

1.3 半固體內(nèi)容物的處方 篩選半固體內(nèi)容物處方包括熱熔物載體處方和觸變凝膠處方兩類。熱熔物載體處方常用的載體材料有Gelucire系列和PEG(相對分子質量＞4 000)。Gelucire的成分是聚乙二醇脂肪酸甘油酯，規(guī)格有G44/14、G50/13等，前一數(shù)字表示熔點，后一數(shù)字表示親水親脂平衡(hydrophile-lipophile balance，HLB)值。通常熔點較低者宜制成快速釋放藥物處方，熔點高者適合制備緩控釋處方，如 G35/10［11］、G44/14［12］被用來形成快速釋放類藥物處方，相對的 G50/13［13］、G64/02［14］用來制備控釋制劑。HLB值高者親水性較強，適合制備速釋處方;較低者含親脂性成分多，適合制備緩控釋類，如WU等［12］發(fā)現(xiàn)使用布洛芬從G50/13基質中釋放速度較快，可以制備持續(xù)釋放藥物處方，而SIEPMANN等［15］應用基質G50/02成功制得水楊酸鈉緩釋制劑。

Gelucire44/14基質由于存在特定的脂肪酸平衡，在接觸胃腸液時可形成穩(wěn)定良好的分散體系，且在難溶物處方中加入的Gelucire44/14基質可顯著提高藥物的溶解度、溶出速率及生物利用度。YUKSEL等［16］研究由Gelucire44/14、Labrasol混合吡羅昔康制備半固體充液膠囊，顯示藥物的溶解、溶出速率對比固體包合物制劑明顯提高。SCHAMP等［8］發(fā)現(xiàn)藥物EMD50733半固體脂質處方使用Gelucire44/14聯(lián)合增溶劑2-vinylpyrrolidone在溶出度、生物利用度和穩(wěn)定性方 面 都 有 良 好 的 表 現(xiàn)。BARKER 等［17］用Gelucire44/14熔融制備α-tocopherol的半固體，藥物吸收比普通制劑增加2倍，提高生物利用度，且將半固體裝入膠囊后儲存18個月未見α-tocopherol滲出。

PEG毒性小，在胃腸道內(nèi)易于吸收，能顯著增加藥物的溶出速率，提高藥物的生物利用度，其熔點低(55～60℃)，因此也是較為常用的載體材料。制備半固體通常相對分子質量應 ＞4 000，常用 PEG4000、PEG6000、PEG8000 和 PEG10000 等。DOSHI等［18］考察了幾種PEG制備半固體，結果表明PEG6000作載體藥物溶出效果較好。JOSHI等［19］研究使用半固體分散技術提高難溶藥物的生物利用度，在65℃熔融溫度下，將藥物分別融于PEG3350-聚山梨酯80混合物和Gelucire44/14中，裝入硬膠囊冷卻，兩種充液膠囊在藥物溶解、溶出方面均表現(xiàn)良好特性，但由Gelucire44/14基質制備的膠囊，由于Gelucire熔點較低在穩(wěn)定性實驗中出現(xiàn)泄漏情況，因此最終確定PEG3350-聚山梨酯80混合處方為最佳。根據(jù)藥物性質特點，可考慮在藥液中添加表面活性劑、乳化劑、增溶劑、吸收促進劑等［2］。

觸變凝膠類處方是將藥物與適宜的賦形劑混合灌入膠囊，常溫下賦形劑在外力作用下呈低黏性，裝填膠囊后呈高黏性，通常由惰性材料與黏性調節(jié)劑混合制得。Aerosil、蜂蠟、高相對分子質量PEG等常用作黏性調節(jié)劑，植物油常作觸變凝膠載體。文獻報道的觸變凝膠中含84% ～95%的植物油、1% ～9%的黏性調節(jié)劑和1%～15%的表面活性劑;制備時先將植物油加熱至25～35℃，加入表面活性劑混勻后再加入熔融的黏性調節(jié)劑，勻化后冷至室溫;使用時加熱至35℃或攪拌至充分流動后加入活性成分，再灌入硬膠囊［20］。

2 囊殼處方研究

囊殼材料除了傳統(tǒng)的明膠外，還可選擇以HPMC或聚乙烯醇材料制成的囊殼，其中HPMC(2906，2910或2208)是當前最主要的囊殼材料，與明膠膠囊相比，制備時易被灌封，但對封口技術仍有一定的要求［21］。COLE等［22］設計腸包衣HPMC膠囊達到腸靶向作用，選擇對乙酰氨基酚合適處方灌入膠囊，分別使用Eudragit?L 30 D-55和 Eudragit?FS 30 D 包衣，結果顯示均具有良好靶向性，前者口服后平均2.4 h在小腸處完全崩解釋放，后者口服后平均6.9 h在小腸末端接近結腸處完全崩解釋放。在英國水溶膠公司聯(lián)合愛爾蘭包裝協(xié)會舉辦的技術研討會上，PIDGEON［23］展示了一種新型的聚乙烯醇［poly(vinyl alcohol)，PVOH］膠囊，這種膠囊不僅在體內(nèi)可以完全崩解而且對大劑量藥物可以控制釋放，PVOH可由激光焊接使膠囊體與帽間產(chǎn)生較強連接，其囊殼的厚度也可調節(jié)。有關聚乙烯醇膠囊尚無產(chǎn)品上市，許多細節(jié)還未充分獲取，但研究正在進行，有望取得一定進展。

3 結束語

作為一新型裝填液體藥物的固體劑型，加上其特有的優(yōu)勢，充液膠囊有著廣闊的發(fā)展前景。從已有的研究文獻來看，在充液膠囊的研究過程中，新的制備技術和新的材料被廣泛應用。與此同時，新的產(chǎn)品類型也不斷涌現(xiàn)，如緩控釋膠囊、液體和固體同時裝填的多室充液膠囊、具有速釋和緩釋兩部分的漂浮制劑類充液膠囊等，從而為研究者對充液膠囊的處方研究提供了新的思路，使充液膠囊的應用也更加廣泛。

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