特發(fā)性男性不育癥的藥物治療進(jìn)展*

王鴻祥，陳斌

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院泌尿外科、上海市男科學(xué)研究所，200001)

目前，全球有超過(guò)10%的夫婦婚后不能生育，其中男性因素所致約占一半[1]，而男性不育患者中約33%無(wú)明確病因，又稱為特發(fā)性男性不育癥，占所有可能導(dǎo)致不育因素的第一位[2]。特發(fā)性男性不育癥患者在臨床上一般表現(xiàn)為少精子、弱精子和(或)畸形精子增多癥等精子質(zhì)量異常，在治療方面通常是接受一系列的經(jīng)驗(yàn)性藥物治療或直接接受輔助生殖技術(shù)治療。有學(xué)者通過(guò)收集近20 a相關(guān)研究報(bào)道進(jìn)行Meta分析后認(rèn)為，已有的研究尚無(wú)法證實(shí)目前可選用的藥物對(duì)特發(fā)性男性不育癥患者具有確切療效[3]。在完全滿足循證醫(yī)學(xué)要求的藥物尚未能面世前，經(jīng)驗(yàn)性的藥物治療在臨床上仍有廣泛使用需求，事實(shí)上某些藥物也確實(shí)對(duì)部分患者起到了一定治療作用。因此，筆者就特發(fā)性男性不育癥的藥物治療最新進(jìn)展作一綜述。

1 激素治療

1.1 抗雌激素藥物抗雌激素藥物是治療男性特發(fā)性少精子癥最為常用的藥物之一。這類藥物通過(guò)阻斷雌激素的負(fù)反饋抑制效應(yīng)而促進(jìn)垂體分泌促性腺激素，繼而可以提高血清中促卵泡激素(follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH)和促黃體激素(luteinizing hormone，LH)水平，刺激間質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生睪酮，利于精子發(fā)生。臨床常用的抗雌激素藥物為枸櫞酸克羅米芬(clomiphene citrate)和他莫昔芬(tamoxifen)。克羅米芬推薦使用劑量為25 mg·d-1，劑量過(guò)大可以引起整個(gè)機(jī)體激素分泌水平的下調(diào)。CHECK等[4]研究認(rèn)為克羅米芬在FSH、LH和睪酮水平低于正常時(shí)對(duì)提高精子密度效果明顯，常用口服劑量以50 mg·d-1為宜。建議必須在用藥期間監(jiān)測(cè)促性腺激素和睪酮水平，確保睪酮水平在正常范圍內(nèi)，因?yàn)椴G酮水平一旦過(guò)高將抑制精子的發(fā)生。而他莫昔芬比克羅米芬具有更少的雌激素效應(yīng)，常用劑量范圍為10～30 mg·d-1。但VANDEKERCKHOVE等[5]通過(guò)10項(xiàng)隨機(jī)安慰藥對(duì)照試驗(yàn)的Meta分析發(fā)現(xiàn)，沒有證據(jù)表明抗雌激素類藥物能提高特發(fā)性男性不育癥患者配偶的妊娠率。抗雌激素藥物作為治療特發(fā)性男性不育癥的常用藥物，一方面是因?yàn)樗膬r(jià)格相對(duì)便宜，另一方面它也是一種口服安全性高的藥物。但由于療效并不肯定，因此并不適合較長(zhǎng)時(shí)間的治療。

1.2 促性腺激素促性腺激素FSH和LH作用于睪丸可分別刺激精子發(fā)生和睪酮形成。從絕經(jīng)婦女和懷孕期婦女的尿液中可分別提取出人絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadtropin，HCG)和人絕經(jīng)期促性腺激素(human menopausal gonadtropin，HMG);基于HMG和HCG對(duì)促性腺激素低下的性腺功能減退癥患者治療有效以及促性腺激素可刺激精子生成等理論，自20世紀(jì)60年代早期開始使用HCG和HMG治療促性腺激素正常的特發(fā)性少精子癥。但SCHILL等[6]認(rèn)為這一治療方法效果有限，自然妊娠率8%～14%。近年來(lái)HCG/HMG治療特發(fā)性男性不育的報(bào)道很少。

此外，現(xiàn)在也可使用純度更高的重組促性腺激素，如重組促卵泡激素(recombinant human folliclestimulating hormone，rhFSH)，希望得到比HCG/HMG更好的治療效果，但結(jié)果卻存在爭(zhēng)議。一項(xiàng)單中心的治療研究[7]表明，使用rhFSH100～150 U，每周2或3次，對(duì)精子密度和活力均無(wú)明顯提高。另一個(gè)Meta分析[8]顯示，在223例接受治療的患者中，妊娠率并無(wú)顯著變化。由于使用促性腺激素治療費(fèi)用較高且療效不佳，因此，一般對(duì)于激素水平正常的患者不推薦使用促性腺激素治療。

1.3 促性腺激素釋放激素使用促性腺激素釋放激素是一種提高內(nèi)源性垂體促性腺激素的方法，可以直接作用于垂體，促進(jìn)垂體產(chǎn)生而并非使用外源性HCG/HMG來(lái)提高垂體促性腺激素水平。因此，可使用促性腺激素釋放激素脈沖療法治療下丘腦性低促性腺激素性性腺功能低下，如特發(fā)性低促性激素性性腺功能低下癥(IHH)、性腺功能低下所致的少精子癥等。促性腺激素釋放激素治療所需費(fèi)用較高，且療效欠佳[8]，因此對(duì)于特發(fā)性不育癥的患者一般并不推薦。

1.4 雄激素由于睪酮在精子發(fā)生和成熟過(guò)程中起重要作用，以往對(duì)睪酮治療特發(fā)性少精子癥的研究較多，主要的治療方法包括小劑量持續(xù)用藥和反跳治療。一般認(rèn)為大劑量經(jīng)胃腸外途徑補(bǔ)充睪酮會(huì)反饋性抑制促性腺激素分泌，導(dǎo)致自發(fā)性睪酮分泌減少和生精功能減弱或停止;隨后再停止使用外源性睪酮，籍此希望患者的激素分泌功能會(huì)出現(xiàn)反彈，精子密度也隨之反彈增高。正是基于這一原理而形成了所謂“睪酮反跳療法”。與此對(duì)應(yīng)的是“小劑量持續(xù)睪酮療法”則認(rèn)為小劑量雄激素有直接刺激生精效應(yīng)和組織的特異性效應(yīng)，可促進(jìn)精子發(fā)生、改善精子活力及增加精液量[9]。雖然何學(xué)酉等[10]認(rèn)為用小劑量十一酸睪酮40 mg每天2次口服，治療10周后發(fā)現(xiàn)精液質(zhì)量和配偶妊娠率均明顯增加，但VANDEKERCKHOVE等[5]進(jìn)行的Meta分析則認(rèn)為無(wú)論是小劑量睪酮持續(xù)用藥或大劑量反跳療法，對(duì)精液質(zhì)量和妊娠率均無(wú)明顯改善作用。世界衛(wèi)生組織曾發(fā)起了一項(xiàng)關(guān)于“美睪酮”的雙盲對(duì)照研究，結(jié)果并未發(fā)現(xiàn)美睪酮對(duì)患者的生育能力有改善的用，且持續(xù)使用美睪酮可以使睪丸內(nèi)睪酮的水平降低，繼而產(chǎn)生避孕效果。因此，目前學(xué)術(shù)界認(rèn)為除非有明確指征表明需要使用，否則雄激素不宜單獨(dú)、直接用于男性不育癥患者的治療。

1.5 芳香化酶抑制藥該類藥物具有抑制雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素作用，從而增加睪酮水平，促進(jìn)精子成熟和精子數(shù)量的增加。有學(xué)者使用芳香酶抑制藥治療睪酮/雌二醇(T/E2)比值低下的特發(fā)性男性不育癥患者，經(jīng)用藥糾正T/E2比值后，精液質(zhì)量得到明顯改善[11]。但KUMAR等[12]進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)安慰藥對(duì)照研究則表明，這類藥物治療對(duì)改善精液質(zhì)量無(wú)幫助。目前臨床可選擇的藥物有睪內(nèi)酯、阿那曲唑、來(lái)曲唑等，由于價(jià)格昂貴，一般在臨床應(yīng)用較少。

1.6 激素類藥物聯(lián)合治療以往對(duì)接受他莫昔芬治療的不育患者本身并沒有特殊的要求，但CAKAN等[13]報(bào)道:大多數(shù)患者在他莫昔芬治療過(guò)程中會(huì)出現(xiàn)T/E2比值降低，此時(shí)增加芳香化酶抑制藥(阿那曲唑)可以糾正T/E2比值，提高藥物的治療效果。但作者也提出需要進(jìn)一步增加安慰藥對(duì)照來(lái)最終明確效果。此外，KADIOGLU等[14]認(rèn)為對(duì)于FSH水平較低的不育癥患者使用他莫昔芬治療效果更好，但該研究并非隨機(jī)雙盲安慰藥對(duì)照試驗(yàn)，試驗(yàn)結(jié)果有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

2 抗氧化治療

精液中過(guò)多氧自由基可通過(guò)氧化應(yīng)激作用導(dǎo)致脂質(zhì)過(guò)氧化而損傷精子，而精漿中的抗氧化劑具有清除氧自由基的作用，可防止精子受損。基于這一原理，臨床上使用口服抗氧化劑來(lái)減輕氧化應(yīng)激損傷，以期能改善男性生育力。

維生素E和維生素C是公認(rèn)的抗氧化劑，在治療畸形精子增多癥和精液液化不良方面有重要作用。已有大量文獻(xiàn)證實(shí)維生素E可用于治療特發(fā)性男性不育癥。如AKMAL等[15]研究表明通過(guò)維生素C治療可提高精子密度、精子活力和正常形態(tài)精子百分比。

輔酶Q10作為另一種抗氧化劑，也一直應(yīng)用于臨床治療。研究表明，輔酶Q10在精漿中發(fā)揮重要的代謝和抗氧化作用[16]。輔酶Q10能在精漿中被檢測(cè)到，精漿輔酶Q10的濃度直接與精子密度和活力相關(guān);通過(guò)體外補(bǔ)充輔酶Q10可同時(shí)增加精液中輔酶和泛醌水平，從而改善精子活力。另一項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰藥對(duì)照試驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)經(jīng)輔酶Q10治療26周后，患者精子密度、活力和精子形態(tài)均有明顯改善，血清FSH、LH水平降低，頂體反應(yīng)增加[17]。

乙酰半胱氨酸也具有較強(qiáng)的抗氧化作用，CIFTCI等[18]進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰藥對(duì)照試驗(yàn)表明，對(duì)特發(fā)性男性不育癥患者予以乙酰半胱氨酸，600 mg·d－1，口服連續(xù)3個(gè)月后，可增加患者的精液量和精子活力，降低精液黏度，但對(duì)精子密度和正常形態(tài)精子百分比方面無(wú)明顯改善作用。

番紅花(saffron)又稱藏紅花、西紅花，是一種鳶尾科番紅花屬的多年生花卉。作為一種列入《本草綱目》的名貴中藥材，已有相關(guān)報(bào)道證實(shí)其具有抗氧化作用，也可用于特發(fā)性男性不育癥的治療。HEIDARY等[19]使用番紅花治療(50 mg沖服，每周3次，連續(xù)3個(gè)月)之后發(fā)現(xiàn)患者的精子活力和正常形態(tài)精子百分比明顯提高，但對(duì)提升精子密度的效果欠佳。而另一項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰藥對(duì)照試驗(yàn)則表明[20]，使用番紅花60 mg·d-1沖服，共26周后，用藥組在精子參數(shù)(密度、形態(tài)、活力)方面與安慰藥組無(wú)明顯差異，也沒有改善精漿抗氧化能力。

3 其他藥物治療

3.1 肉毒堿人體內(nèi)的肉毒堿是賴氨酸經(jīng)甲基化后進(jìn)一步修飾的衍生物，為附睪所分泌的物質(zhì)，主要以游離態(tài)和乙?；问酱嬖凇Ｔ诟讲G運(yùn)送精子過(guò)程中增加精子能量并提高精子活力，也具有一定抗氧化能力，防止氧化損傷以保護(hù)精子。目前，肉毒堿作為一種營(yíng)養(yǎng)添加劑而廣泛應(yīng)用于臨床治療特發(fā)性男性不育癥。程懷瑾等[21]對(duì)30例特發(fā)性男性不育癥患者治療3個(gè)月后發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合使用肉毒堿和乙酰肉毒堿對(duì)精子密度和活率均有明顯提升作用。但SIGMAN等[22]報(bào)道用肉毒堿和乙酰肉毒堿聯(lián)合治療特發(fā)性少弱精子癥患者，精子活力和活率無(wú)顯著改善。

3.2 己酮可可堿該藥是甲基黃嘌呤衍生物，作為一種非選擇性磷酸二酯酶抑制藥，能阻斷環(huán)腺苷酸轉(zhuǎn)變?yōu)橄佘账?，增加?xì)胞糖酵解和三磷腺苷的產(chǎn)生。最初在男性不育患者中使用己酮可可堿是基于該類藥物可能改善睪丸微環(huán)境，促進(jìn)精子代謝和其他功能。實(shí)驗(yàn)研究已證明，己酮可可堿可在體外顯著提高精子活力，還可用于卵胞漿內(nèi)精子注射治療前處理精子，從而提高受孕率[23]。最新研究發(fā)現(xiàn)，使用己酮可可堿400 mg，每日2次口服，治療24周后患者精子密度、活力、正常形態(tài)精子百分比和頂體反應(yīng)均明顯增加[24]。

3.3 溴隱亭溴隱亭治療高泌乳素血癥患者可取得較好的效果。考慮到泌乳素可能對(duì)精子發(fā)生有直接的作用，因此，以往一直將溴隱亭作為特發(fā)性男性不育癥的經(jīng)驗(yàn)性治療藥物。但臨床研究報(bào)道得出了相反的結(jié)論，VANDEKERCKHOVE等[5]研究發(fā)現(xiàn)溴隱亭可以降低血清催乳素水平，但對(duì)精液質(zhì)量無(wú)明顯的直接改善作用。

其他經(jīng)驗(yàn)性治療藥物包括:甲狀腺素、精氨酸、皮質(zhì)類固醇激素、鋅/硒元素、甲基黃嘌呤等，均可用于特發(fā)性男性不育癥的治療。但如果患者并不缺乏這些物質(zhì)時(shí)，那么這些藥物的治療效果較微弱或無(wú)治療作用。有報(bào)道應(yīng)用血管舒緩素和谷胱甘肽等治療特發(fā)性男性不育癥，僅表現(xiàn)出微弱的治療作用，結(jié)果似乎并不足以支持其可以進(jìn)一步推廣應(yīng)用[25-26]。

4 其他治療進(jìn)展

4.1 聯(lián)合用藥許多藥物在明確相關(guān)作用機(jī)制后，也開始考慮進(jìn)行聯(lián)合用藥的嘗試，有研究報(bào)道使用克羅米芬聯(lián)合維生素E治療6個(gè)月后，治療組精子密度和活力明顯提高，自然妊娠率達(dá)36.7%(11/30)[27]。而SAFARINEJAD等[28]聯(lián)合使用硒和半胱氨酸治療3個(gè)月后患者FSH水平降低，睪酮和抑制素B水平升高，精子密度、活力和正常形態(tài)精子百分比均明顯提升。這些結(jié)果表明，在無(wú)法選擇更多種類藥物的情況下，聯(lián)合用藥或許是進(jìn)一步提高治療效果的有效途徑之一。

4.2 用藥時(shí)間的選擇對(duì)特發(fā)性男性不育癥患者的治療時(shí)間選擇一直是臨床醫(yī)師與患者感興趣的問(wèn)題，ADAMOPOULOS等[29]對(duì)不育癥患者的用藥時(shí)間進(jìn)行了相關(guān)研究，發(fā)現(xiàn)季節(jié)對(duì)特發(fā)性少精子癥患者的藥物治療效果有一定影響:通過(guò)安慰藥對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)使用他莫昔芬和十一酸睪酮聯(lián)合治療，在秋冬季藥物治療效果最好。這也提示除了在選擇藥物方面進(jìn)行考慮外，對(duì)患者本身的用藥時(shí)機(jī)選擇也值得進(jìn)一步探索嘗試。

5 結(jié)束語(yǔ)

特發(fā)性男性不育癥由于病因不明，治療理論均停留在假設(shè)的基礎(chǔ)之上，臨床治療如缺乏針對(duì)性，則最終效果有限，因此各家報(bào)道結(jié)果也不盡一致。這也與絕大多數(shù)的藥物治療研究并沒有按照循證醫(yī)學(xué)的要求:即隨機(jī)、前瞻性、安慰藥對(duì)照有關(guān)，同時(shí)也和研究終點(diǎn)(改善精子質(zhì)量、妊娠率、胎兒出生率)的選擇不統(tǒng)一有關(guān)[30]。因此，《2010年歐洲泌尿外科協(xié)會(huì)男性不育診療指南》更是明確表示對(duì)于特發(fā)性男性不育癥目前沒有推薦治療。

通過(guò)上述文獻(xiàn)回顧可以發(fā)現(xiàn)，在藥物治療過(guò)程中應(yīng)盡可能注重用藥適應(yīng)證和治療時(shí)機(jī)的選擇，如果準(zhǔn)備進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性藥物治療，則時(shí)間不應(yīng)少于3～6個(gè)月，這樣就至少可以覆蓋1～2個(gè)完整的精子生成周期。同時(shí)，也可通過(guò)藥物聯(lián)合應(yīng)用、針對(duì)不同病因的綜合治療與輔助生殖技術(shù)的適時(shí)鏈接給男性不育癥患者以最大的治療效果和希望。雖然，輔助生殖技術(shù)的發(fā)展為特發(fā)性不育癥的患者帶來(lái)了希望，但是這一技術(shù)目前仍存在較高的遺傳風(fēng)險(xiǎn)，且花費(fèi)大、成功率有限。臨床醫(yī)師還是應(yīng)該要著眼于不育癥病因和發(fā)病機(jī)制的探索，加強(qiáng)基礎(chǔ)研究，以解決更多特發(fā)性男性不育癥患者的生育問(wèn)題。

[1]HARGREAVE T B.Genetic basis of male fertility[J].Br Med Bull，2000，56(3):650－671.

[2]KAMICCHKE A，NIESCHLAG E.Conventional treatments of male infertility in the age of evidence-based andrology[J].Hum Reprod，1998，13(Suppl 1):62－75.

[3]KUMAR R，GAUTAM G，GUPTA N P.Drug therapy for idiopathic male infertility:rationale versus evidence[J].J Urol，2006，176(4 Pt 1):1307－1312.

[4]CHECK J H.Treatment of male infertility[J].Clin Exp Obstet Gynecol，2007，34(4):201－206.

[5]VANDEKERCKHOVE P，LILFORD R，VAIL A，et al.With-drawn:clomiphene or tamoxifen for idiopathic oligo/asthenospermia[J].Cochrane Database Syst Rev，2007，18(4):CD000148，CD000150，CD000152.

[6]SCHILL W B.Medical treatment of male infertility.[M].In:INSLER V，LUNENFELD B.Infertility:male and femaleEdinburgh:Churchill Livingstone，1986:533.

[7]EFESOY O，CAYAN S，AKBAY E.The efficacy of recombinant human follicle-stimulating hormone in the treatment of various types of male-factor infertility at a single university hospital[J].J Androl，2009，30(6):679－684.

[8]KAMISCHKE A，NIESCHLAG E.Analysis of medical treatment of male infertility[J].Hum Reprod，1999，14(1):1－23.

[9]NIESCHLAG E，BEHRE H M.Andrology[M].2ed.Berlin:Springer Press，2000:327－333.

[10]何學(xué)酉，宋濤，李鋼，等.小劑量雄激素治療少弱精子癥的臨床研究[J].中國(guó)男科學(xué)雜志，2006，20(7):28－32.

[11]SCHIFF J D，RAMIREZ M L，BAR-CHAMA N.Medical and surgical management male infertility[J].Endocrinol Metab Clin North Am，2007，36(2):313－331.

[12]KUMAR R，GAUTAM G，GUPTA N P.Drug therapy for idiopathic male infertility:rationale versus evidence[J].J Urol，2006，176(4 Pt 1):1307－1312.

[13]CAKAN M，ALDEMIR M，TOPCUOGLU M，et al.Role of testosterone/estradiol ratio in predicting the efficacy of tamoxifen citrate treatment in idiopathic oligoasthenoteratozoospermic men[J].Urol Int，2009，83(4):446－451.

[14]KADIOGLU T C.Oral tamoxifen citrate treatment is more effective in normogonadotropic patients who have folliclestimulating hormone levels within the lower half of normal[J].Int Urol Nephrol，2009，41(4):773－776.

[15]AKMAL M，QADRI J Q，AL-WAILI N S，et al.Improvement in human semen quality after oral supplementation of vitamin C[J].J Med Food，2006，9(3):440－442.

[16]BALERCIA G，MANCINI A，PAGGI F，et al.Coenzyme Q10 and male infertility[J].J Endocrinol Invest，2009，32(7):626－632.

[17]SAFARINEJAD M R.Efficacy of coenzyme Q10 on semen parameters，sperm function and reproductive hormones in infertile men[J].J Urol，2009，182(1):237－248.

[18]CIFTCI H，VERIT A，SAVAS M，et al.Effects of N-acetylcysteine on semen parameters and oxidative/antioxidant status[J].Urology，2009，74(1):73－76.

[19]HEIDARY M，VAHHABI S，REZA N J，et al.Effect of saffron on semen parameters of infertile men[J].Urol J，2008，5(4):255－259.

[20]SAFARINEJAD M R，SHAFIEI N，SAFARINEJAD S.A prospective double-blind randomized placebo-controlled study of the effect of saffron(Crocus sativusLinn.)on semen parameters and seminal plasma antioxidant capacity in infertile men with idiopathic oligoasthenoteratozoospermia[J].Phytother Res，2011，25(4):518－516.

[21]程懷瑾，陳廷.左旋肉堿和乙酰左旋肉堿復(fù)合制劑對(duì)特發(fā)性弱精子癥精子質(zhì)量的影響[J].中華男科學(xué)雜志，2008，14(2):149－151.

[22]SIGMAN M，GLASS S，CAMPAGNONE J，et al.Carnitine for the treatment of idiopathic asthenospermia::a randomized，double-blind，placebo-controlled trial[J].Fertil Steril，2006，85(5):1409－1414.

[23]李彤，李漢忠，李宏軍，等.己酮可可堿對(duì)精子活力的體外改善作用[J].中國(guó)男科學(xué)雜志，2005，19(3):34－35.

[24]SAFARINEJAD M R.Effect of pentoxifylline on semen parameters，reproductive hormones，and seminal plasma antioxidant capacity in men with idiopathic infertility:a randomized double-blind placebo-controlled study[J].Int Urol Nephrol，2011，43(2):315－328.

[25]O＇DONOVAN P A，VANDEKERCKHOVE P，LILFORD R J，et al.Treatment of male infertility:is it effective?Review and Meta-analyses of published randomized controlled trials[J].Hum Reprod，1993，8(8):1209－1222.

[26]EBISCH I M，THOMAS C M，PETERS W H，et al.The importance of folate，zinc and antioxidants in the pathogenesis and prevention of subfertility[J].Hum Reprod Update，2007，13(2):163－174.

[27]GHANEM H，SHAEER O，EL-SEGINI A.Combination clomiphene citrate and antioxidant therapy for idiopathic male infertility:a randomized controlled trial[J].Fertil Steril，2010，1，93(7):2232－2235.

[28]SAFARINEJAD M R，SAFARINEJAD S.Efficacy of seleniumand/or N-acetyl-cysteine for improving semen parameters in infertile men: a double-blind，，placebo controlled，randomized study[J].J Urol，2009，181(2):741－751.

[29]ADAMOPOULOS D A，PAPPA A，BILLA E，et al.Seasonality in sperm parameters in normal men and dyspermic patients on medical intervention[J].Andrologia，2009，41(2):118－124.

[30]HAIDL G，SCHUPPE H C，KOHN F M，et al.Evidencebased drug therapy for male infertility[J].Urologe A，2008，47(12):1555－1560.