1,6-庚二炔類化合物的合成*

劉 影, 馮永華, 戚劍鋒, 張 辰

(1. 浙江銀象生物工程公司,浙江 天臺 317200; 2. 浙江仙居仙樂藥業(yè)有限公司,浙江 仙居 319760;3. 浙江大學 藥學院,浙江 杭州 310058)

1,6-庚二炔類化合物在閉環(huán)反應(yīng)[1～3],Pauson-Khand反應(yīng)[4，5]，Pd-催化劑等催化的環(huán)化反應(yīng)[6]，水合成酮反應(yīng)以及在構(gòu)建碳其它環(huán)結(jié)構(gòu)中均有廣泛應(yīng)用。

本文以含活性亞甲基的丙二酸酯(1)與溴丙炔(2)為原料，合成了14個具有重要合成應(yīng)用價值的4-取代-1,6-庚二炔類化合物(3～5, Scheme 1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR確認。其中4-二苯基磷酰基-4-乙酯基-1,6-庚二炔(3i)為新化合物,其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR, IR和HR-MS表征。

如Scheme 1所示，1a～1c依次與氫化鈉和溴丙炔(2)反應(yīng)制得3a～3c;3a水解或脫羧分別制得4d或4e;3b經(jīng)LiAlH4還原制得4f;4f經(jīng)Me2SO4或BnBr烷基化制得5b和5g;4f經(jīng)AcCl?；频?h。在氫化鈉作用下1i～1m與2反應(yīng)制得3i～3m。

該方法原料易得，反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)效率高。通過改變含活性亞甲基的原料以及對4-取代庚二炔產(chǎn)物的官能團改造，可以方便地得到更多的1,6-庚二炔類化合物。

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

B-540 Büchi型熔點儀(溫度計未校正);Brucker AM-400 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標)；Nicolet 380型傅立葉變換紅外光譜儀(KBr壓片)。

Scheme1

所用試劑均為市售分析線純或化學純，使用前均經(jīng)無水處理。

1.2 合成

(1)3a～3c的合成(以3a為例)[7]

在三口瓶中加入50%NaH 2.35 g(49 mmol)的無水THF(20 mL)溶液，攪拌下滴加丙二酸二乙酯(1a) 3.41 g(21.3 mmol)的THF(20 mL)溶液，滴畢，于室溫反應(yīng)1 h;緩慢滴加2 4.16 mL(46.9 mmol)的THF(5 mL)溶液,滴畢，回流反應(yīng)3 h。冷卻至室溫，用飽和NH4Cl溶液洗滌后用乙醚(3×50 mL)萃取，合并萃取液，用無水硫酸鈉干燥，濃縮后用CH2Cl2/石油醚重結(jié)晶得白色固體3a4.28 g。

用類似方法合成白色固體3b和3c。

3a: 收率85%, m.p.45 ℃～ 46 ℃(46 ℃[7]);1H NMRδ: 4.23(q,J=7.2 Hz, 4H), 2.99(d,J=2.4 Hz, 4H), 2.04(t,J=2.4 Hz, 2H), 1.27(t,J=7.2 Hz, 6H)。

3b: 收率83%, m.p.86 ℃～88 ℃(88 ℃[7]);1H NMRδ: 4.11(m, 6H), 2.40(m, 4H), 2.04(m, 2H)。

3c: 收率80%, m.p.91 ℃～92 ℃(91 ℃～92 ℃[8]);1H NMRδ: 5.12～5.05(m, 2H), 2.96(t,J=2.4 Hz, 4H), 2.02(t,J=2.0 Hz, 2H), 1.24(dd,J=1.6 Hz, 12H)。

(2)4d～4f的合成

在三口瓶中依次加入KOH 1.0 g(18.0 mmol)的甲醇(20 mL)溶液,水6 mL和3a1.0 g(4.8 mmol),攪拌下回流反應(yīng)過夜。用6 mol·L-1鹽酸調(diào)至pH 2～3，分液，有機層用無水硫酸鈉干燥，濃縮后得白色固體4d0.81 g,收率94%, m.p.139 ℃～ 140 ℃(141 ℃[94]);1H NMRδ: 2.47～2.41(m, 4H), 12.00～1.98(m, 2H)。

在三口瓶中依次加入3a20.0 g(84.7 mmol),水1.41 mL和氯化鋰(LiCl) 7.04 g(169 mmol)的DMSO(140 mL)溶液，N2保護，攪拌下回流反應(yīng)5 h(澄清溶液逐漸變渾濁)。冷卻，加水400 mL，用正己烷(200 mL)萃取，水相再用正己烷(2×200 mL)萃取，合并萃取液，用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮得無色黏稠液體4e11.40 g, 收率82%;1H NMRδ: 4.23～4.15(q,J=7.2 Hz, 2H), 2.78～2.71(m, 1H), 2.69～2.58(m, 4H), 2.02(t,J=2.4 Hz, 2H), 1.28(t,J=7.2 Hz, 3H)(與文獻[10]值吻合)。

在三口瓶中加入LiAlH4258 mg(6.8 mmol)的乙醚(10 mL)溶液，攪拌下緩慢滴加3b572 mg(2.75 mmol)的乙醚(10 mL)溶液，滴畢，于室溫反應(yīng)6 h。加適量水，過濾，濾液用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取，合并萃取液，用無水硫酸鈉干燥，濃縮后用CH2Cl2/石油醚重結(jié)晶得白色固體4f314 mg,收率76%, m.p.121 ℃～122 ℃(122 ℃[11]);1H NMRδ: 2.75(m, 4H), 2.60(s, 4H), 2.05(t,J=2.0 Hz, 2H)。

(3)5b,5g和5h的合成[12]

于0 ℃在三口瓶中加入50%NaH 1.394 g(29.04 mmol)的THF(40 mL)懸濁液,攪拌下緩慢滴加4f2.0 g(13.2 mmol)和硫酸二甲酯4.158 g(33 mmol)的THF(40 mL)溶液，滴畢，于室溫反應(yīng)1 h。用飽和NH4Cl溶液洗滌，乙醚(3×50 mL)萃取，合并萃取液用無水硫酸鈉干燥，濃縮后經(jīng)柱層析(洗脫劑：CH2Cl2)分離得淡黃色黏稠液體5b1.28 g,收率54%;1H NMRδ: 3.31(s, 4H), 3.29(s, 6H), 2.30(d,J=2.1 Hz, 4H), 1.74 (t,J=2.1 Hz, 2H)(與文獻[12]值吻合)。

在三口瓶中加入50%NaH 1.51 g(31.44 mmol)的THF(30 mL)懸濁液,攪拌下緩慢滴加4f1.558 g(10.3 mmol)的THF(20 mL)溶液,滴畢，于室溫反應(yīng)1 h;滴加芐基溴(BnBr) 3.5 mL(29 mmol)，滴畢，于室溫反應(yīng)3 h。用飽和NH4Cl溶液洗滌，乙醚(3×50 mL)萃取，合并萃取液用無水硫酸鈉干燥，濃縮后經(jīng)柱層析[洗脫劑:A=V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=5 ∶1]分離得淡黃色黏稠液體5g2.53 g,收率74%;1H NMRδ: 7.35～7.17(m, 10H), 4.50(s, 4H), 3.50(s, 4H), 2.43(d,J=2.4 Hz, 4H), 1.94(t,J=2.4 Hz, 2H)(與文獻[13]值吻合)。

在三口瓶中加入乙酰氯(AcCl) 1.28 g(16.2 mmol)的無水乙醚(20 mL)溶液,冰浴冷卻，攪拌下緩慢依次滴加4f1.13 g(7.5 mmol)的無水乙醚(20 mL)溶液和Et3N 1.51 g(16.2 mmol)的無水乙醚(10 mL)溶液,滴畢，反應(yīng)20 min；于室溫反應(yīng)至終點(TLC跟蹤)。過濾，濾液用水(20 mL)洗滌，濃縮后經(jīng)柱層析(洗脫劑:A=5 ∶1)分離得淡黃色黏稠液體5h0.73 g,收率41%;1H NMRδ: 4.11(t,J=2.4 Hz, 4H), 2.41(d,J=2.4 Hz, 4H), 2.07～2.01(m, 8H)(與文獻[14]值吻合)。

(3)3i～3m的合成

在三口瓶中加入50%NaH 288 mg(12 mmol)的THF(20 mL)懸濁液，攪拌下于0 ℃緩慢滴加2-二苯基磷酰氧基乙酸乙酯(1i) 1.153 g(4 mmol)的THF(40 mL)溶液,滴畢，反應(yīng)1 h;緩慢滴加2 0.78 mL(8.8 mmol)的THF(5mL)溶液,滴畢，于室溫反應(yīng)過夜。用飽和NH4Cl溶液洗滌，乙醚(3×50 mL)萃取，合并萃取液，用無水硫酸鈉干燥，濃縮后經(jīng)柱層析(洗脫劑:A=5 ∶1)分離得白色固體3i1.20 g,收率82%, m.p.134 ℃～135 ℃;1H NMRδ: 7.72～7.67(m, 4H), 7.28～7.17(m, 6H), 3.54(q,J=6.8 Hz, 2H), 2.91～2.76(m, 4H), 1.67(t,J=2.4 Hz, 2H), 0.67(t,J=6.8 Hz, 3H);13C NMRδ: 170.4, 132.2(d,JC-P=3.1 Hz), 132.1, 132.0, 130.0, 129.4, 128.3(d,JC-P=9.5 Hz), 78.8(d,JC-P=10.1 Hz), 71.6, 61.8, 53.1(d,JC-P=54.9 Hz), 21.9, 13.3; IRν: 3 295, 3 211, 3 052, 2 978, 2 107, 1 715, 1 500, 1 436, 1 277, 1 213, 1 192, 1 113 cm-1; HR-MS: Calcd for C22H21O3P 364.374 1, found 364.374 7。

在三口瓶中加入50%NaH 720 mg(15 mmol)的THF(25 mL)懸濁液，攪拌下于0 ℃慢慢加入苯乙酸甲酯(1j) 750.9 mg(5 mmol)的THF(5 mL)溶液，于室溫反應(yīng)1 h;緩慢滴加2 1.33 mL(15 mmol)的THF(5 mL)溶液，于室溫反應(yīng)60 h。加水淬滅反應(yīng)，用乙醚(3×50 mL)萃取，合并萃取液用無水硫酸鈉干燥，濃縮后用CH2Cl2和石油醚重結(jié)晶得白色固體3j0.45 g,收率40%, m.p.91 ℃～ 92 ℃(92 ℃[11]);1H NMRδ: 7.38～7.28(m, 5H), 3.70(s, 3H), 3.19(dq,J=16.0 Hz, 2.4 Hz, 2H), 3.10(dq,J=16 Hz, 2.4 Hz, 2H), 1.99(t,J=2.4 Hz, 2H)。

在三口瓶中依次加入DMF 20 mL, 2-苯磺?；宜峒柞?1k) 0.912 g(4 mmol)和K2CO31.33 g(9.6 mmol),攪拌下于溫反應(yīng)1h;慢慢加入2 0.78 mL(8.8 mmol),反應(yīng)過夜。加水淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯(3×25 mL)萃取，合并萃取液，用無水硫酸鈉干燥，濃縮后經(jīng)柱層析(洗脫劑:A=5 ∶1)分離得白色固體3k1.05 g,收率86%, m.p.74 ℃～ 76 ℃(74 ℃[13]);1H NMRδ: 8.79(d,J=7.2 Hz, 2H), 7.72(t,J=7.2 Hz, 1H), 7.58(t,J=7.2 Hz, 2H), 4.17(q,J=7.2 Hz, 2H), 3.16(t,J=2.4 Hz, 4H), 2.10(t,J=2.4 Hz, 2H), 1.23(t,J=7.2 Hz, 3H)。

于0 ℃在三口瓶中加入50%NaH 1.23 g(25.6 mmol)的THF(20 mL)懸濁液，攪拌下緩慢滴加苯乙腈(1l) 1.0 g(8.5 mmol)的THF(20 mL)溶液,滴畢，反應(yīng)1 h;緩慢滴加2 1.9 mL(21.4 mmol)的THF(5 mL)溶液，滴畢，于室溫反應(yīng)過夜。用飽和NH4Cl溶液洗滌，乙醚(3×50 mL)萃取，合并萃取液，用無水硫酸鈉干燥，濃縮后經(jīng)柱層析(洗脫劑:A=5 ∶1)分離得白色固體3l1.30 g，收率79%, m.p.94 ℃～ 95 ℃(95 ℃[15]);1H NMRδ: 7.54～7.51(m, 2H), 7.45～7.36(m, 3H), 3.06(dq,J=16.8 Hz, 2.4 Hz, 2H), 2.98(dq,J=16.8 Hz, 2.4 Hz, 2H), 2.17(t,J=2.4 Hz, 2H)。

在三口瓶中依次加入DMF 10 mL,二苯磺?；淄?1m) 2.0 g(6.75 mmol)和K2CO32.24 g(16.2 mmol)，攪拌下于40 ℃反應(yīng)1 h;緩慢加入2 1.77 mL(14.9 mmol)，反應(yīng)過夜。加水淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取，合并萃取液，用無水硫酸鈉干燥，濃縮后經(jīng)柱層析(洗脫劑:A=2 ∶1)分離得淡黃色黏稠液體3m1.65 g，收率 65.5%;1H NMRδ: 8.22(d,J=7.2 Hz, 4H), 7.75(t,J=7.2 Hz, 2H), 7.61(t,J=7.2 Hz, 4H), 3.26(d,J=2.8 Hz, 4H), 2.25(t,J=2.8 Hz, 2H)(與文獻[16]值吻合)。

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