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    布南色林口腔崩解片的制備及其主藥和有關(guān)物質(zhì)的含量測定

    2011-11-17 07:45:18邱凱鋒姚少毅廖華衛(wèi)
    中國藥房 2011年17期
    關(guān)鍵詞:容量瓶供試甲醇

    邱凱鋒,姚少毅,廖華衛(wèi)

    (1.中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院,廣州市510120;2.廣東藥學(xué)院中藥學(xué)院,廣州市510006)

    布南色林口腔崩解片的制備及其主藥和有關(guān)物質(zhì)的含量測定

    邱凱鋒1*,姚少毅1,廖華衛(wèi)2#

    (1.中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院,廣州市510120;2.廣東藥學(xué)院中藥學(xué)院,廣州市510006)

    目的:制備布南色林口腔崩解片并建立其主藥與有關(guān)物質(zhì)含量測定方法。方法:以微晶纖維素、乳糖、羧甲基淀粉鈉等為輔料制備口腔崩解片,并考察其崩解時(shí)間和脆碎度等;采用高效液相色譜法測定主藥和有關(guān)物質(zhì)含量,色譜柱為Kromasil C18,流動(dòng)相為乙腈-甲醇-25 mmol·L-1的磷酸二氫鈉溶液(內(nèi)含25 mmol·L-1庚烷磺酸鈉,用磷酸調(diào)節(jié)pH=3.0)=35∶30∶35,檢測波長為236 nm。結(jié)果:所制崩解片平均崩解時(shí)間為10.3 s,平均脆碎度為0.21%。布南色林檢測濃度線性范圍為0.106 9~0.534 3 μg·μL-1(r=0.999 9),平均回收率為100.1%,RSD=0.3%;3批樣品中主藥的平均標(biāo)示含量為99.6%(RSD=0.7%),有關(guān)物質(zhì)的總含量小于0.32%。結(jié)論:布南色林口腔崩解片制備工藝合理,可操作性強(qiáng),定量方法簡便、準(zhǔn)確、專屬性強(qiáng)、精密度好、回收率高。

    布南色林口腔崩解片;制備;高效液相色譜法;有關(guān)物質(zhì);含量測定

    布南色林(Blonanserin),化學(xué)名為2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氫環(huán)辛烷并吡啶,由日本住友制藥株式會(huì)社研發(fā),2008年4月首次在日本上市。本品為高度選擇性的5-HT2(5-羥色胺Ⅱ)受體和D2(多巴胺Ⅱ)受體拮抗藥,對(duì)D1和腎上腺素α1、H1組胺受體和M1膽堿受體親和力較小,臨床主要用于治療非典型性精神病[1,2]。布南色林為難溶性藥物,普通口服劑型的生物利用度較低,制成口腔崩解片,不但崩解、溶出迅速、吸收快,能有效提高藥物的血藥濃度及生物利用度,而且具有方便老年患者、吞咽困難以及飲水受限患者使用的優(yōu)點(diǎn),可有效改善患者用藥的依從性,方便臨床用藥,增強(qiáng)臨床效果。在本文中,筆者對(duì)布南色林口腔崩解片的制備及其有關(guān)物質(zhì)、主藥含量的測定方法進(jìn)行介紹,報(bào)道如下。

    1 儀器與試藥

    LC10ATVP型高效液相色譜儀(日本島津公司);ZP-30單沖壓片機(jī)(北京國藥龍立制藥機(jī)械有限公司)。

    布南色林原料藥及對(duì)照品(廣東藥學(xué)院,批號(hào):100501,純度:>99.5%);布南色林口腔崩解片(廣東藥學(xué)院提供,批號(hào):100601、100602、100603,規(guī)格:每片4 mg,理論片重:100 mg);試藥均為分析純。

    2 方法與結(jié)果

    2.1 處方與制備

    2.1.1 處方。布南色林4 g,乳糖45 g,微晶纖維素30 g,甘露醇12 g,羧甲基淀粉鈉5 g,硬脂酸鎂0.2 g,3%羥丙基甲基纖維素的70%乙醇溶液13 g,制成1 000片。

    2.1.2 工藝篩選指標(biāo)的測定。(1)崩解時(shí)間和脆碎度。參照2005年版《中國藥典》二部附錄關(guān)于片劑崩解度的測定項(xiàng)目[3],在(37±1)℃、1 000 mL水中測定崩解片的崩解時(shí)間。參照脆碎度檢查法[3]測定脆碎度。(2)潤濕時(shí)間。在直徑為6 cm的培養(yǎng)皿中,加水5 mL,加入本品1片,記錄片劑表面完全潤濕所需的時(shí)間。(3)混懸穩(wěn)定性。取本品1片,置于20℃、50 mL水中,攪拌至溶解,分別于即時(shí)和5 min后在236 nm波長處測定吸光度。兩者吸光度差值越小,表明混懸液沉降速度越慢,混懸液的顆粒越小,崩解的口感越好。

    2.1.3 制備。稱取布南色林,粉碎,依次加入處方量的乳糖、微晶纖維素混勻,以3%羥丙基甲基纖維素的70%乙醇溶液作為黏合劑制軟材,過30目篩制粒,60℃干燥后過24目篩整粒,加入羧甲基淀粉鈉作為外崩解劑、硬脂酸鎂作為潤滑劑后壓片即得,片重100 mg,硬度5.5~7.0 kg,連續(xù)試制3批。制備的布南色林分散片,測得平均崩解時(shí)間為10.3 s,平均脆碎度為0.21%,平均潤濕時(shí)間為17.6 s,平均吸光度差值(混懸穩(wěn)定性)是0.001 2。

    2.2 含量測定方法

    2.2.1 色譜條件及系統(tǒng)適用性試驗(yàn)。色譜柱:Waters Xterra RP18(250 mm×4.6 mm,5 μm);流動(dòng)相:乙腈-甲醇-25 mmol·L-1的磷酸二氫鈉溶液(內(nèi)含25 mmol·L-1庚烷磺酸鈉,用磷酸調(diào)節(jié)pH至3.0)=35∶30∶35;流速:1 mL·min-1;檢測波長:236 nm;柱溫:30 ℃;進(jìn)樣量:10 μL。在此條件下,取“2.2.2”~“2.2.4”項(xiàng)下3種溶液進(jìn)樣分析,結(jié)果供試品中布南色林峰能達(dá)到基線分離,理論板數(shù)按布南色林峰計(jì)應(yīng)不低于3 000,詳見圖1。

    圖1 高效液相色譜圖A.對(duì)照品;B.供試品;C.空白供試品;D.酸破壞樣品;E.堿破壞樣品;F.強(qiáng)光破壞樣品;G.氧化破壞樣品;H.高溫破壞樣品;1.布南色林Fig 1 HPLC chromatograms A.reference substance;B.sample;C.blank sample;D.samples destroyed by acid;E.samples destroyed by alkali;F.samples destroyed by highlight;G.samples destroyed by oxidation;H.samples destroyed by high-temperature;1.blonanserin

    2.2.2 對(duì)照品溶液的制備。精密稱取布南色林對(duì)照品21.37 mg,加甲醇溶解,并定容至100 mL容量瓶中,得濃度為0.213 7 mg·mL-1的布南色林對(duì)照品貯備液。精密移取1 mL布南色林對(duì)照品貯備液置于10 mL容量瓶中,得到濃度為0.021 37 mg·mL-1的對(duì)照品溶液。

    2.2.3 供試品溶液的制備。取布南色林口腔崩解片20片,研細(xì),精密稱取適量(約相當(dāng)于布南色林10 mg),置于50 mL容量瓶中,加甲醇充分溶解并定容至刻度,搖勻,濾過,即得供試品貯備液,作為有關(guān)物質(zhì)測定用供試品溶液。精密移取供試品溶液1 mL,加甲醇稀釋并定容至100 mL的容量瓶中,即得有關(guān)物質(zhì)測定的對(duì)照溶液。精密量取供試品貯備液1 mL置于10 mL容量瓶中,加甲醇稀釋至刻度,即得含量測定用供試品溶液。

    2.2.4 空白供試品溶液的制備。取處方比例輔料,按布南色林片制備工藝制得空白片,再按“2.2.3”項(xiàng)下制備方法制得空白供試品溶液。

    2.2.5 干擾試驗(yàn)。取對(duì)照品溶液、供試品溶液、空白供試品溶液各10 μL,分別注入液相色譜儀,結(jié)果,供試品色譜在與對(duì)照品色譜相應(yīng)位置上,有一相同的色譜峰,而空白供試品溶液在此保留時(shí)間內(nèi)無干擾,可達(dá)基線分離。

    2.2.6 有關(guān)物質(zhì)專屬性試驗(yàn)。取布南色林口腔崩解片研細(xì)粉末共5份,每份約相當(dāng)于布南色林10 mg,分別置于50 mL容量瓶中,加20 mL甲醇溶解。取3份分別加入0.5 mol·L-1鹽酸、0.5 mol·L-1NaOH溶液各5 mL和10%過氧化氫溶液1mL,置于水浴加熱10 min;第4份置于105℃烘箱中10 h;第5份置于光照強(qiáng)度((4.5×103±500)lx)條件下光照5 d。將各破壞條件下的溶液調(diào)pH至中性,用甲醇定容,搖勻,作為各破壞方法下的有關(guān)物質(zhì)供試品溶液。精密量取各有關(guān)物質(zhì)的供試品溶液20 μL,分別進(jìn)樣,記錄色譜圖至主成分峰保留時(shí)間的3倍。結(jié)果,主峰和降解產(chǎn)物能達(dá)到基線分離,分離度符合要求,空白溶劑對(duì)主峰和降解產(chǎn)物測定無干擾,表明此方法專屬性強(qiáng)。色譜詳見圖1。

    2.2.7 線性關(guān)系考察。精密量取對(duì)照品溶液5、10、15、20、25 μL,注入液相色譜儀,按“2.2.1”項(xiàng)下色譜條件測定布南色林峰面積,以布南色林濃度(c)為橫坐標(biāo),峰面積(A)為縱坐標(biāo),進(jìn)行線性回歸,得回歸方程A=14 793 899.2c-15 475.9(r=0.999 9)。結(jié)果表明,布南色林檢測濃度的線性范圍為0.106 9~0.534 3 μg·μL-1。

    2.2.8 精密度試驗(yàn)。取樣品(批號(hào):100601),制備成供試品溶液后進(jìn)樣測定6次。結(jié)果,布南色林峰面積的RSD=0.7%,表明精密度良好。

    2.2.9 穩(wěn)定性試驗(yàn)。取“2.2.3”項(xiàng)下供試品溶液,分別放置0、2、4、8、12、24 h后進(jìn)樣測定。結(jié)果布南色林峰面積的RSD=0.4%(n=6),表明供試品溶液在24 h內(nèi)測定基本穩(wěn)定。

    2.2.10 重復(fù)性試驗(yàn)。取樣品(批號(hào):100602)6份,精密稱定,按“2.2.3”項(xiàng)下方法制成供試品溶液,進(jìn)樣測定。結(jié)果布南色林片平均標(biāo)示量為99.31%,RSD=0.5%。

    2.2.11 定量限測定。取布南色林對(duì)照品溶液稀釋至信噪比為10∶1時(shí)的相應(yīng)濃度,得定量限為2 ng。

    2.2.12 加樣回收率試驗(yàn)。精密稱定布南色林口腔崩解片(批號(hào):100603)粉末適量(相當(dāng)于布南色林5 mg),分別置于50 mL容量瓶中。再精密量取布南色林對(duì)照品貯備液(1.010 mg·mL-1)5 mL分別加至上述50 mL容量瓶中,加甲醇適量,超聲使溶解并稀釋至刻度,搖勻,濾過。精密量取續(xù)濾液1 mL,置于10 mL容量瓶中,加甲醇稀釋至刻度,即得供試品溶液。按“2.2.1”項(xiàng)下色譜條件,測定布南色林的峰面積,計(jì)算得平均回收率是100.1%,RSD=0.3%,詳見表1。

    2.2.13 樣品中主藥及有關(guān)物質(zhì)含量測定。取布南色林口腔崩解片,研細(xì),精密稱取適量(約相當(dāng)于布南色林10 mg),置于50 mL容量瓶中,加甲醇充分溶解并定容至刻度,搖勻,濾過,即得供試品貯備液,作為有關(guān)物質(zhì)測定用供試品溶液。精密移取供試品溶液1 mL,加甲醇稀釋并定容至100 mL的容量瓶中,即得有關(guān)物質(zhì)測定的對(duì)照溶液。精密量取供試品貯備液1 mL置于10 mL容量瓶中,加甲醇稀釋至刻度,即得含量測定用供試品溶液。按“2.2.1”項(xiàng)下色譜條件測定布南色林峰面積,計(jì)算布南色林片中布南色林的含量。結(jié)果,3批樣品中主藥的平均含量(標(biāo)示含量)為99.6%,RSD=0.7%;3批樣品中的有關(guān)物質(zhì)的總含量分別為0.32%、0.29%、0.31%,單個(gè)雜質(zhì)均小于0.1%,總雜質(zhì)均小于1.0%。

    表1 回收率試驗(yàn)結(jié)果Tab 1 Results of recovery test

    3 討論

    布南色林是一種呈堿性的有機(jī)化合物,難溶于甲醇、乙醇、水。筆者根據(jù)其特性,加入離子對(duì)試劑磷酸二氫鈉與庚烷磺酸鈉后,與布南色林形成中性的分子態(tài)物質(zhì),大大增強(qiáng)了布南色林的保留能力,所得峰形較好,可獲得較高的理論板數(shù),拖尾因子值也達(dá)到要求。在制備供試品溶液時(shí)應(yīng)注意,由于布南色林難溶于甲醇,所以應(yīng)將其研成粉末,超聲溶解。為防止色譜峰拖尾,本文加入磷酸調(diào)節(jié)pH為3,結(jié)果所得峰形良好,系統(tǒng)適用性符合方法學(xué)驗(yàn)證的要求。

    有關(guān)物質(zhì)是指藥品除主成分外的雜質(zhì),可能系合成過程中帶入的起始原料、中間體、副反應(yīng)產(chǎn)物、試劑、分解物、聚合體、異構(gòu)體,也可能是制劑生產(chǎn)過程或在貯藏、運(yùn)輸、使用過程中產(chǎn)生的降解產(chǎn)物等。有關(guān)物質(zhì)研究是藥物質(zhì)量研究中關(guān)鍵性的項(xiàng)目之一,其含量是反映藥物純度的直接指標(biāo)。由于有關(guān)物質(zhì)的含量較少,所以選擇專屬性強(qiáng)、靈敏度高、重復(fù)性好的檢測方法至關(guān)重要。本研究建立的有關(guān)物質(zhì)及含量測定方法,經(jīng)方法學(xué)驗(yàn)證結(jié)果滿意,此方法簡便、準(zhǔn)確、專屬性強(qiáng)、精密度好、回收率高,為布南色林口腔崩解片的質(zhì)量評(píng)價(jià)以及穩(wěn)定性試驗(yàn)提供了可靠的方法。

    [1] 王俊芳,王小妹,王哲烽,等.布南色林的合成[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,2009,40(4):247.

    [2] 王曉潔,朱忠華.抗精神分裂癥藥布南色林的合成[J].科教文匯,2007,12(4):219.

    [3] 國家藥典委員會(huì)編.中華人民共和國藥典(二部)[S].2005年版.北京:化學(xué)工業(yè)出版社,2005:附錄83、89.

    Preparation of Blonanserin Orally Disintegrating Tablets and Content Determination of Main Component and Its Related Substances

    QIU Kai-feng,YAO Shao-yi(Sun Yat-sen Memorial Hospital,Sun Yat-sen University,Guangzhou 510120,China)
    LIAO Hua-wei(School of Traditional Chinese Medicine,Guangdong Pharmaceutical University,Guangzhou 510006,China)

    OBJECTIVE:To prepare Blonanserin orally disintegrating tablets,and to establish a method for the content determination of main component and its related substances.METHODS:The orally disintegrating tablet was prepared with microcrystalline cellulose,lactose,and sodium carboxymethyl starch as excipients.The disintegrating time and friability of orally disintegrating tablets were investigated.The contents of main component and its related substance were determined by HPLC.The determination was performed on Kromasil C18column using acetonitrile-methanol-25 mmol·L-1monosodium phosphate solution(containing 25 mmol·L-1sodium heptanesulfonate,pH adjusted to 3.0 by phosphate acid)=35∶30∶35 as mobile phase at detection wavelength of 236 nm.RESULTS:The average disintegrating time of prepared disintegrating tablet was 10.3 s,and average friability was 0.21%.The linear range of blonanserin was 0.106 9~0.534 3 μg·μL-1(r=0.999 9)with an average recovery of 100.1%(RSD=0.3%).The average labelled amount of main components in 3 batches of samples was 99.6%(RSD=0.7%).The total content of related substance was lower than 0.32%.CONCLUSION:The preparation technology is reasonable and easy to operate.The quantitative method is simple,accurate,specific and precise with high recovery rate.

    Blonanserin orally disintegrating tablets;Preparation;HPLC;Related substances;Content determination

    R971+.4;R943;R927.2

    A

    1001-0408(2011)17-1592-03

    2010-06-16

    2010-08-17)

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