調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合化療治療直腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)的臨床觀察

程文芳 張和平 吳君心

直腸癌是胃腸道系統(tǒng)最為常見的惡性腫瘤，隨著人們生活水平的提高，其發(fā)病率有明顯上升趨勢(shì)，其死亡率在西方國家居癌癥死亡的第2位，在我國居癌癥死亡的第5位［1］。手術(shù)治療是直腸癌首選的治療方法，但是單純術(shù)后復(fù)發(fā)率超過40%，即使在最好的治療中心治療，其平均復(fù)發(fā)率也達(dá)25%，而T3～4N1～2M0的患者其復(fù)發(fā)率更高，為45% ～65%［2］。直腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)是導(dǎo)致直腸癌患者死亡的主要原因之一。術(shù)后復(fù)發(fā)的治療為放化療綜合治療。既往常規(guī)放療療效一直難以提高，隨著影像學(xué)和計(jì)算機(jī)技術(shù)的發(fā)展，許多放療新技術(shù)，如調(diào)強(qiáng)放射治療的出現(xiàn)(Intensity-modulated radiotherapy-IMRT)使病灶區(qū)域得到較高劑量照射，而周圍正常組織的受照劑量反而下降，從而有可能提高術(shù)后復(fù)發(fā)直腸癌的局部控制率和生存率。為此我們回顧性分析了我院直腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)患者采用IMRT技術(shù)放療聯(lián)合化療的情況，現(xiàn)總結(jié)如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

2005年12月～2007年12月我院直腸癌根治性切除術(shù)后復(fù)發(fā)患者42例。所有患者均無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，卡氏評(píng)分＞60分，未合并其他嚴(yán)重疾病。因無法再次手術(shù)，均接受放化綜合治療。其中男性22例，女性20例，中位年齡53歲(27～72歲)。42例患者均經(jīng)病理組織學(xué)檢查明確診斷;病理類型中管狀腺癌8例，高分化腺癌4例，中分化腺癌13例，低分化腺癌7例，黏液腺癌6例，印戒細(xì)胞癌4例。17例患者血CEA值升高。原發(fā)腫瘤按我國大腸癌Dukes分期標(biāo)準(zhǔn)，A期6例、B期8例、C期24例，D期4例;首次手術(shù)至診斷復(fù)發(fā)的時(shí)間為7～96個(gè)月，中位復(fù)發(fā)時(shí)間22個(gè)月，2年內(nèi)復(fù)發(fā)21例(50%)，3年內(nèi)復(fù)發(fā)14例(33.3%)。腫瘤復(fù)發(fā)的類型為吻合口復(fù)發(fā)9例，盆腔(包括骶前、盆腔淋巴結(jié)、子宮及附件、陰道)復(fù)發(fā)22例，會(huì)陰部復(fù)發(fā)11例。所有患者均有可以評(píng)定客觀療效的病灶。治療前血、尿常規(guī)、肝腎功能、心電圖檢測(cè)結(jié)果正常，均無放療、化療禁忌證。

1.2 治療方法

1.2.1 放射治療 模擬定位:患者在CT模擬機(jī)下取仰臥位，雙手抱頭。采用負(fù)壓真空墊及體膜固定患者的胸、腹部和盆腔。固定體位于治療床上，掃描范圍從L4到坐骨結(jié)節(jié)下4 cm。按層距、層厚各5 mm行增強(qiáng)螺旋CT掃描。對(duì)于腫瘤累及膀胱患者，囑做CT前及今后每次治療前飲水使膀胱處于充盈狀態(tài)，以保證治療時(shí)膀胱位置重復(fù)性好。掃描后將定位CT圖像傳到Pinnacle計(jì)劃系統(tǒng)。

靶區(qū)勾畫:由2位醫(yī)生在工作站上按照國家輻射單位與測(cè)量委員會(huì)(ICRU)50號(hào)和62號(hào)文件標(biāo)準(zhǔn)定義并勾畫靶區(qū)及危及器官(OAR)，其中大體腫瘤體積(GTV)為復(fù)發(fā)病灶。由于為姑息治療故計(jì)劃靶體積(PTV)在GTV的基礎(chǔ)上向四周外擴(kuò)1.0 cm。本組PTV 中位體積為352.6 cm3(126.5 ～523.5 cm3);同時(shí)勾畫出要保護(hù)的器官和危及器官(膀胱、股骨頭、直腸和小腸等)。

調(diào)強(qiáng)放射計(jì)劃設(shè)計(jì)、評(píng)估和驗(yàn)證:采用Philips公司生產(chǎn)的Pinnacle治療計(jì)劃系統(tǒng)進(jìn)行計(jì)劃設(shè)計(jì)，其優(yōu)化指標(biāo)包括:①PTV為90%等劑量線所包繞;②內(nèi)部劑量差異±5%為滿意標(biāo)準(zhǔn);③ 骶髓和骶叢的總劑量不超過40 Gy;④小腸的總吸收劑量不超過40 Gy。

放射治療計(jì)劃的驗(yàn)證與實(shí)施:治療計(jì)劃完成后，在Synergy直線加速器進(jìn)行模擬驗(yàn)證，確保各治療參數(shù)無誤后執(zhí)行治療計(jì)劃。采用瑞典醫(yī)科達(dá)公司生產(chǎn)的Synergy直線加速器進(jìn)行IMRT治療。射線選擇6 MeVX線。IMRT的劑量:2 Gy/次，5次/周，總劑量 66～68 Gy，6～7周完成。

1.2.2 化療方法 放射治療同時(shí)給予化療?；煼桨?5-Fu 3.0 g靜脈持續(xù)滴注48 h及CF 0.3 g靜脈滴注第1，2天+奧鉑85 mg/m2靜脈滴注第1天)。2周為1個(gè)周期，共2個(gè)周期。

1.2.3 對(duì)癥處理 放化療期間配合止吐藥和其他對(duì)癥支持治療，治療中，若出現(xiàn)重度放射性腸炎，則暫停放療，對(duì)癥處理好轉(zhuǎn)后繼續(xù)放療。

1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

急放射性反應(yīng)評(píng)價(jià)采用NCI CTV3.0標(biāo)準(zhǔn)［3］。全部患者均順利完成治療計(jì)劃，治療結(jié)束后每3個(gè)月隨訪1次，檢查血生化、CEA，CT、MRI或PET等觀察腫瘤局部控制和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況。近期療效在放射治療結(jié)束后3個(gè)月按實(shí)體瘤的近期療效標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估［4］，實(shí)體瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分為完全緩解(CR)，部分緩解(PR)，穩(wěn)定(SD)，進(jìn)展(PD)，CR+PR為有效。自診斷為復(fù)發(fā)之日起計(jì)算生存期。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)軟件處理資料，Kaplan—Meier法計(jì)算生存率及局部控制率。

2 結(jié)果

2.1 隨訪

隨訪時(shí)間24～50個(gè)月，中位隨訪時(shí)間36個(gè)月，全部病例隨訪至2010年12月，失訪2例，隨訪率為92.8%。

2.2 近期療效

在放射治療3個(gè)月后評(píng)價(jià)近期療效，42例患者治療結(jié)束時(shí)癥狀緩解率為95.2%(40/42)。10例完全緩解(CR)，26例部分緩解(PR)，3例穩(wěn)定(SD)，3例進(jìn)展(PD)，腫瘤總有效率(CR+PR)為85.7%(36/42)。

2.3 生存情況

1、2、3 年無進(jìn)展生存率分別為 83.8%、83.8%、16.9%，中位生存期 35.5 個(gè)月(圖 1)。1、2、3 年生存率分別為 87.5%、85.8%、26.3%，見圖 2。

圖1 術(shù)后復(fù)發(fā)直腸癌放化療的無進(jìn)展生存率

圖2 術(shù)后復(fù)發(fā)直腸癌放化療生存率

2.4 不良反應(yīng)

不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為骨髓抑制及白細(xì)胞下降，其次為胃腸道反應(yīng)，大多數(shù)患者能耐受。全部患者均順利完成治療。骨髓抑制予以升白等對(duì)癥處理后恢復(fù)正常;腹瀉和嘔吐嚴(yán)重患者予以易蒙停和止吐藥處理后好轉(zhuǎn)。42例患者不良反應(yīng)見表1。

表1 同期放化療的不良反應(yīng)(例，%)

2.5 死亡分析

隨訪到2010年12月，13例死亡，其中8例死于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率19.0%，4例死于腫瘤復(fù)發(fā);1例死于其他原因。

3 討論

直腸癌根治術(shù)后復(fù)發(fā)率約為30%［5］。復(fù)發(fā)時(shí)間多數(shù)發(fā)生在3年內(nèi)，不能切除的直腸癌復(fù)發(fā)患者的自然生存率僅8.5個(gè)月［6］。故早期發(fā)現(xiàn)和處理復(fù)發(fā)病灶是改善生存率的關(guān)鍵。術(shù)后復(fù)發(fā)的直腸癌大都喪失手術(shù)機(jī)會(huì)，均需放化綜合治療。即使姑息放療也可明顯減輕癥狀，并可能延長生存期［7］。Guiney 等［8］報(bào)道結(jié)直腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)放療時(shí)提高腫瘤劑量，可提高癥狀緩解率、延長癥狀緩解持續(xù)時(shí)間，其根治、高姑息、低姑息組的癥狀緩解率分別為85%、81%和56%;中位生存期分別為17.9、14.8和9.1個(gè)月。但由于直腸癌的根治劑量超過60～80 Gy，而正常組織如小腸、膀胱的受量僅僅為50、60 Gy，因而常規(guī)放療難以達(dá)到要求。隨著計(jì)算機(jī)技術(shù)和影像技術(shù)的迅猛發(fā)展，放療設(shè)備和新技術(shù)也不斷涌現(xiàn)，其中以適形放療和調(diào)強(qiáng)放療在臨床應(yīng)用中最受人們的重視。文獻(xiàn)中報(bào)道的調(diào)強(qiáng)放療情況說明在鼻咽等腫瘤中取得很好的成績。故我們有必要采用調(diào)強(qiáng)放射治療以提高腫瘤受量，同時(shí)減少正常組織照射劑量。國內(nèi)鄭登云等［9］對(duì)局部晚期和復(fù)發(fā)性直腸癌行外放射+小劑量CF+5-Fu聯(lián)合治療，臨床亦取得增敏、增效、優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)的效果。因此，放化療綜合治療成為目前研究的熱點(diǎn)。本研究應(yīng)用調(diào)強(qiáng)放療與化療(CF+5-Fu+鉑類)同步治療術(shù)后復(fù)發(fā)性直腸癌，分別于放射治療第1周及最后1周各化療1次，其結(jié)果顯示全部患者并未因急性不良反應(yīng)中斷或延遲治療，且生存率較高;腫瘤總有效率達(dá)85.7%。本組患者用調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合化療治療。在放射治療3個(gè)月后評(píng)價(jià)近期療效，10例完全緩解(CR)，26例部分緩解(PR)，3例穩(wěn)定(SD)，3 例進(jìn)展(PD)，1、2、3 年生存率分別為83.8% 、83.8%、16.9% ，中位生存期 35.5 個(gè)月。1、2、3 年無進(jìn)展生存率分別為87.5% 、78.8% 、26.3%。不良反應(yīng)結(jié)果表明放射性腸炎和血象降低仍然是主要不良反應(yīng);但大部分均為1～2級(jí)，常不需處理，不影響治療的進(jìn)行。偶在Ⅲ級(jí)之內(nèi)也可給予對(duì)癥支持處理后緩解。本組有21例患者Ⅰ～Ⅱ級(jí)骨髓抑制及1例出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制，在給予升白治療后恢復(fù)。其他副作用通過對(duì)癥處理均恢復(fù)至正常。

在死亡原因分析上，再次放射治療后腫瘤復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移仍然是導(dǎo)致直腸癌患者死亡的主要原因(28.5%)，可能與靶區(qū)估計(jì)不足、區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移遺漏以及腫瘤劑量仍無法達(dá)到更高的劑量等因素有關(guān)。未來有望結(jié)合PET功能顯像與IMRT技術(shù)以進(jìn)一步明確靶區(qū)，以減少局部再復(fù)發(fā)的途徑。另外，死亡病例中遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移相對(duì)較少;這說明在術(shù)后復(fù)發(fā)性直腸癌患者中調(diào)強(qiáng)放療加用化療能減少遠(yuǎn)地轉(zhuǎn)移的發(fā)生及延后轉(zhuǎn)移出現(xiàn)的時(shí)間，對(duì)提高生存率有明顯作用。

本研究采用IMRT結(jié)合化療的方法治療直腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)患者療效較好，治療后癥狀緩解率高，無重度放射損傷的發(fā)生。IMRT劑量分布與腫瘤靶區(qū)形狀一致，通過共面、非共面多野照射，使腫瘤靶區(qū)受到最大劑量的照射，而周圍正常組織、器官少受或不受照射，它為提高靶區(qū)劑量、減少正常組織受量提供了物理學(xué)基礎(chǔ)。同時(shí)，放射治療結(jié)合化療可以達(dá)到放射增敏、控制遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的目的。我們認(rèn)為對(duì)于不同的患者治療策略應(yīng)根據(jù)患者的病情、治療后患者的生存質(zhì)量等因素綜合考慮，選擇合適的治療手段。

調(diào)強(qiáng)放射治療聯(lián)合化學(xué)治療治療術(shù)后復(fù)發(fā)直腸癌療效好，副反應(yīng)可耐受。如何提高術(shù)后復(fù)發(fā)直腸癌患者的生存率，改善患者的生存質(zhì)量和實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療將是今后直腸癌研究的主要方向，進(jìn)一步研究仍需大樣本、多中心前瞻性的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

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