基于磁共振的組織彈性測(cè)量

黃燕平，鄭永平

香港理工大學(xué) 醫(yī)療科技及資訊學(xué)系，香港

1 簡(jiǎn)介

磁共振成像（MRI）是臨床上使用非常廣泛的一種醫(yī)學(xué)成像方法，其基本的原理是，首先施加一個(gè)大強(qiáng)度的恒定磁場(chǎng)，通過(guò)施加射頻脈沖利用共振讓某些原子核（主要是水分子中的氫）具有自旋運(yùn)動(dòng)的質(zhì)子吸收能量，然后撤掉外射頻源，最后通過(guò)探測(cè)質(zhì)子在從高能狀態(tài)跳躍到低能狀態(tài)中所產(chǎn)生的電磁信號(hào)來(lái)對(duì)生物組織進(jìn)行成像。MRI在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用發(fā)展非常迅速，一般常規(guī)的MRI可以進(jìn)行組織結(jié)構(gòu)成像，在此基礎(chǔ)上可以判定某些病變，如組織撕裂的位置。但常規(guī)MRI組織結(jié)構(gòu)成像的診斷能力有限。為了提高圖像的對(duì)比度或者提供新的成像信息,如生理、功能、代謝等，又發(fā)展了各種新的成像技術(shù)，包括彌散-灌注（diffusion- perfusion）磁共振、MRI血管造影、MRI功能成像、MRI頻譜成像（MR Spectroscopy）、組合成像，如PET/MRI等[1-2]，進(jìn)一步提升了疾病早期診斷的能力。

作為一種醫(yī)學(xué)成像的手段，MRI也可以用于組織彈性的測(cè)量或成像，現(xiàn)被普遍稱之為磁共振彈性成像（MR elastography或MRE）。最簡(jiǎn)單的方法就是利用MRI的圖像直接作為一個(gè)工具，觀察組織在力學(xué)測(cè)試中的形變。由于成像分辨率的關(guān)系，如果利用圖像直接測(cè)量，最小的形變分辨率就是一個(gè)圖像的像素點(diǎn)。常用的MRI系統(tǒng)分辨率在毫米級(jí)，因此，直接利用MRI的圖像可以進(jìn)行形變測(cè)量的分辨率也在毫米級(jí)。Gefen等[3]設(shè)計(jì)了一個(gè)特定形狀的印壓儀器，然后利用一個(gè)開(kāi)放式0.5T的MRI系統(tǒng)測(cè)量足底組織在印壓測(cè)試中的形變。在二維圖像上，該MRI系統(tǒng)的分辨率較高，可達(dá)到0.1mm左右。作者通過(guò)實(shí)驗(yàn)證明，糖尿病患者足底的組織硬度高于正常人。說(shuō)明糖尿病患者足底軟組織的力學(xué)特征發(fā)生了明顯的改變。Van't Veer等[4]利用MRI圖像檢測(cè)血管在不同血壓下體積的變化來(lái)測(cè)量其彈性，用以檢測(cè)具有腹主動(dòng)脈瘤患者的血管健康程度。因?yàn)榉直媛驶蛘叱上袼俣扔邢蓿跍y(cè)量較快的動(dòng)態(tài)形變，如心肌運(yùn)動(dòng)或者微小形變，剪切波傳播引起的微米級(jí)形變的時(shí)候，這種先直接成像、然后基于圖像測(cè)量的方法在MRE里面不是很常見(jiàn)，所以通常的做法就是將兩者合二為一，設(shè)計(jì)特定的成像序列來(lái)直接進(jìn)行形變的測(cè)量。實(shí)現(xiàn)MRE方法主要有標(biāo)記法（tagging）和相位對(duì)比法（phase contrast）2種[5]，以下進(jìn)行簡(jiǎn)單介紹。

2 MRE的主要技術(shù)

2.1 基于標(biāo)記法（tagging）的MRE

相位標(biāo)記法在成像之前，利用特殊的序列首先對(duì)磁共振進(jìn)行空間調(diào)制[6-7]，在圖像上就會(huì)出現(xiàn)飽和的帶狀條紋標(biāo)記。這些飽和的磁化條紋在成像過(guò)程當(dāng)中不會(huì)消失，因此，就可以觀察這些條紋標(biāo)記在測(cè)試過(guò)程當(dāng)中的移動(dòng)情況，求出組織內(nèi)部的應(yīng)變情況，最后結(jié)合邊界條件就可以反演算出組織的彈性模量[8]。MRI標(biāo)記法的優(yōu)點(diǎn)是能提高成像的速度，而且在測(cè)量形變的時(shí)候利用了顏色明顯的帶狀條紋信號(hào)，提高了用于形變追蹤的信號(hào)的信噪比。但是，使用該方法測(cè)量彈性并不直接，而且網(wǎng)格條紋大小必須大于單個(gè)像素，因此，其空間分辨率也是一個(gè)制約因素[9]，所以不適合作為彈性測(cè)量的常用方法。

2.2 基于運(yùn)動(dòng)敏感相位對(duì)比法的MRE

剪切波傳播法是一種簡(jiǎn)單實(shí)用的測(cè)量組織彈性的方法。其原理是基于剪切波的傳播速度與組織的剪切模量有關(guān)，即剪切模量越大，傳播的速度也越大。因此，可以通過(guò)測(cè)量剪切波在組織中傳播速度的大小來(lái)測(cè)量組織的彈性[10]。但是利用外部振動(dòng)或者聲輻射力產(chǎn)生的剪切波在組織局部產(chǎn)生的位移幅度比較?。ㄎ⒚准?jí)），因此，很難用傳統(tǒng)的MRI成像方法來(lái)進(jìn)行檢測(cè)。Muthupillai等[11]首先提出了利用運(yùn)動(dòng)敏感（motion sensitive）的序列來(lái)檢測(cè)剪切波傳播引起的微小位移。其方法是在成像平面增加一個(gè)極性變換的梯度場(chǎng)，其變換頻率與振動(dòng)頻率保持一致，那么接收到的MR信號(hào)會(huì)產(chǎn)生一個(gè)與剪切波振幅空間分布有關(guān)的相位差φ。其可以表示為：

2.3 MRE的驅(qū)動(dòng)器設(shè)計(jì)問(wèn)題

與基于超聲的剪切波彈性成像技術(shù)相比，MRE當(dāng)中一個(gè)比較關(guān)鍵的問(wèn)題是，怎樣在組織里面產(chǎn)生剪切波。因?yàn)镸R成像必須在強(qiáng)磁場(chǎng)中進(jìn)行，并且還有射頻和梯度場(chǎng)等多種信號(hào)，所以對(duì)于產(chǎn)生剪切波的外部?jī)x器設(shè)計(jì)必須有一些基本的要求，如不能包含金屬元件、不能干擾主磁場(chǎng)、干擾梯度磁場(chǎng)等。常用產(chǎn)生剪切波的方法主要包括機(jī)電驅(qū)動(dòng)[11,19]、壓電驅(qū)動(dòng)[20-22]和被動(dòng)式驅(qū)動(dòng)傳動(dòng)[23-24]等。機(jī)電驅(qū)動(dòng)法將線圈放于主磁場(chǎng)內(nèi)，通過(guò)同步信號(hào)，然后在線圈中通交變電流，其利用洛倫茲力驅(qū)動(dòng)支撐桿產(chǎn)生振動(dòng)用以產(chǎn)生中低頻率的剪切波。壓電驅(qū)動(dòng)方式直接利用壓電材料的特性，給材料施加一定的交變電壓，就能產(chǎn)生對(duì)應(yīng)頻率的振動(dòng)用于產(chǎn)生剪切波。因?yàn)閴弘姴牧袭a(chǎn)生的振動(dòng)幅度有限，而組織對(duì)剪切波的衰減又比較快，因此，壓電方法比較適合小組織的測(cè)量，通常將驅(qū)動(dòng)器直接接觸被測(cè)組織用以產(chǎn)生小幅度的剪切波。Chan等[21]指出，使用壓電材料驅(qū)動(dòng)細(xì)針?lè)椒梢援a(chǎn)生更加規(guī)則的剪切波，用以提高彈性測(cè)量的準(zhǔn)確度。Chopra等[22]提出了一個(gè)利用壓電效應(yīng)的經(jīng)尿道的驅(qū)動(dòng)器在前列腺中產(chǎn)生剪切波，然后通過(guò)MRI進(jìn)行測(cè)量。這可以解決普通人體表面驅(qū)動(dòng)器產(chǎn)生的剪切波因?yàn)樗p，很難傳到前列腺進(jìn)行測(cè)量的困難。被動(dòng)式驅(qū)動(dòng)傳動(dòng)方法在磁場(chǎng)外產(chǎn)生振動(dòng)，然后利用氣動(dòng)[24]或者長(zhǎng)桿聯(lián)動(dòng)[23,25-26]傳到放置于組織部位的振動(dòng)元件。因?yàn)楫a(chǎn)生振動(dòng)的器件不在主磁場(chǎng)內(nèi)，因此設(shè)計(jì)具有一定的靈活性。MRE需要高度的相位同步，設(shè)計(jì)中需要考慮的是周期性振動(dòng)傳動(dòng)的有效性，微小的相位延遲都會(huì)降低測(cè)量的準(zhǔn)確度。對(duì)于MRE里面驅(qū)動(dòng)器的硬件設(shè)計(jì)和相關(guān)的挑戰(zhàn)，可以參考相對(duì)應(yīng)的綜述文章[27-28]。除了以上3種常用的方法外，還有另一種方法是利用聚焦超聲產(chǎn)生的聲輻射力對(duì)組織進(jìn)行激勵(lì)，然后利用MRI測(cè)量剪切波的傳播或者直接測(cè)量聚焦處聲輻射力導(dǎo)致的位移，最后進(jìn)行彈性成像或測(cè)量[29-31]。

3 MRE的應(yīng)用

MRE被應(yīng)用于許多軟組織的彈性測(cè)量中，用來(lái)評(píng)估作為一種新的輔助組織疾病診斷方法的可行性。到目前為止，應(yīng)用MRE進(jìn)行研究的軟組織包括乳腺[15,32]、大腦[26,33]、肝臟[34-35]、肌肉[36-38]、前列腺[22,39-40]、腎臟[41-44]、心臟[45-46]、肺[47-48]、甲狀腺[49]和軟骨[50-52]等，以下對(duì)其中的幾種應(yīng)用進(jìn)行簡(jiǎn)單介紹。

MRE應(yīng)用里面比較早的研究是用于乳腺腫瘤的無(wú)損檢測(cè)。雖然也有學(xué)者[53]提出基于準(zhǔn)靜態(tài)壓縮的MRE，但是由于其彈性參數(shù)的計(jì)算需要復(fù)雜的反演算法，且測(cè)量受較多實(shí)驗(yàn)因素的影響，因此，基于剪切波傳播的彈性測(cè)量方法成為了主流[15,32,54-55]。Lorenzen等[56]利用MRE證明乳腺組織硬度在1個(gè)月經(jīng)周期當(dāng)中具有相對(duì)應(yīng)的周期性變化。這些變化相信，來(lái)自于女性身體荷爾蒙的變化。該研究表明，測(cè)量乳腺硬度時(shí)需要注意時(shí)間點(diǎn)的選擇。McKnight等[32]通過(guò)MRE測(cè)得正常乳腺脂肪腺體的平均硬度為（3.3±1.9）kPa，纖維腺體組織硬度為（7.5±3.6）kPa；在6例患者身上測(cè)得的惡性腫瘤組織平均硬度達(dá)到33kPa（范圍18～94kPa），腫瘤患者乳房未受影響的脂肪腺體組織硬度也達(dá)到8kPa（范圍4～16kPa），證明正常和腫瘤乳腺組織的硬度之間的差異據(jù)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Lorenzen等[57]還利用MRE和組織粘彈性模型研究正常與病變?nèi)橄俳M織的特性。其通過(guò)對(duì)數(shù)目較少的受試者實(shí)驗(yàn)證明正常乳腺組織不同成分（脂肪和實(shí)質(zhì)）、良性腫瘤和惡性腫瘤組織的彈性之間具有明顯的區(qū)別，但是也有一定的重疊性。同樣，粘性參數(shù)在區(qū)分腫瘤的良、惡性方面也具有一定的局限性[58-59]。MRE可以結(jié)合造影增強(qiáng)的MRI成像分級(jí)方法來(lái)提高診斷良、惡性腫瘤的有效性[60-61]。初步的研究已經(jīng)證明，MRE的彈性值和造影增強(qiáng)的MRI診斷分?jǐn)?shù)之間具有一致性，但是對(duì)于某些非典型腫瘤的判斷，它們之間具有互補(bǔ)性[59]。Siegmann等[61]通過(guò)對(duì)57例可疑乳腺腫瘤的患者進(jìn)行MRE和造影MRI復(fù)合診斷，利用ROC曲線下面積作為診斷有效性參數(shù)，發(fā)現(xiàn)單獨(dú)使用造影劑MRI或單獨(dú)使用MRE的情況下的面積值分別為0.93和0.88 ，但是兩者相結(jié)合之后診斷曲線面積值明顯提高為0.96 （P<0.05）。因此,這些初步的臨床實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證明，MRE在乳腺腫瘤的診斷方面是一個(gè)有效的補(bǔ)充工具。

因?yàn)槌曉\斷的局限性，所以使MRE成為一個(gè)非常適用于研究大腦組織彈性的工具。為了在腦組織中產(chǎn)生剪切波，需要使用特定的驅(qū)動(dòng)器，如咬合桿[62]、電磁機(jī)電驅(qū)動(dòng)[63]或者氣動(dòng)[64]方法振動(dòng)整個(gè)頭部，然后在顱腦內(nèi)部產(chǎn)生剪切波進(jìn)行測(cè)量。MRE可以用來(lái)區(qū)分正常腦組織中的不同結(jié)構(gòu)，如灰質(zhì)和白質(zhì)[63,65]，或者區(qū)分正常腦部組織與病變組織，如腫瘤[66-69]的不同。研究證實(shí)[63,65,70]，灰質(zhì)和白質(zhì)的彈性有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。Xu等[65]和Kruse等[70]報(bào)導(dǎo)，白質(zhì)硬度大于灰質(zhì)，然而Green等[63]報(bào)導(dǎo)的趨勢(shì)相反。這2種矛盾的結(jié)果最終導(dǎo)致對(duì)于腦組織彈性值的范圍和2種結(jié)構(gòu)體彈性之間的大小關(guān)系還沒(méi)有統(tǒng)一的結(jié)論，需要進(jìn)一步研究[26,63,70]。Hamhaber等[62]研究基于三維分析的腦組織MRE，雖然三維MRE分析準(zhǔn)確，但是成像時(shí)間比較長(zhǎng)。在某些特殊平面，可以在保持一定測(cè)量準(zhǔn)確性的條件下，利用二維分析MRE來(lái)代替三維分析，以加快成像的速度。初步的實(shí)驗(yàn)證明，某些疾病或生理過(guò)程，如阿爾茨海默氏癥[67]、多發(fā)性硬化病[69]、腦水腫[68]還有年老過(guò)程[71-72]會(huì)降低腦部組織的硬度。因此，MRE有很大的潛力可以成為一種新的臨床工具用于某些腦部疾病的早期診斷。

肝纖維化程度檢測(cè)是另外一個(gè)可以應(yīng)用MRE的領(lǐng)域。在這方面，瞬時(shí)超聲彈性成像[73]技術(shù)（代表性產(chǎn)品Fibroscan）用于肝纖維化評(píng)估的廣泛研究已經(jīng)證明彈性測(cè)量在這方面的潛力。然而，基于Fibroscan的測(cè)量也有一些明顯的缺點(diǎn)，如只能測(cè)量到探頭下（2.5～6.5cm）部分肝臟組織的彈性特點(diǎn)，局部性的彈性測(cè)量可能產(chǎn)生診斷誤差；Fibroscan特定部位（肝臟正上方）產(chǎn)生的瞬時(shí)剪切波在傳到肝臟前衰減較多，特別在某些患者，如肥胖者身上的測(cè)量容易造成失?。粶y(cè)量只是基于一維位移檢測(cè)，影響測(cè)量準(zhǔn)確性等。利用MRE技術(shù)的肝臟彈性測(cè)量可以一定程度上解決這些問(wèn)題（測(cè)量整個(gè)肝臟，產(chǎn)生剪切波的方法不同，三維位移測(cè)量），提高診斷性能。通過(guò)對(duì)這2種方法的比較發(fā)現(xiàn)，在相似的測(cè)量條件下，MRE和Fibroscan的測(cè)量結(jié)果具有一致性[74-75]。MRE在肝臟硬度測(cè)量方面的可重復(fù)性最近也得到了驗(yàn)證[76-77]。Huwart等[35]和Rouviere等[78]最先成功地將MRE用于肝臟硬度的測(cè)量，隨后對(duì)大規(guī)模的患者測(cè)試證明，MRE用于肝臟纖維化評(píng)估具有很大的應(yīng)用潛力[34,79]。MRE測(cè)得的肝硬度隨著肝纖維化嚴(yán)重程度的增加而增加，推薦用于區(qū)分不同纖維化程度的肝硬度臨界值也已經(jīng)被提出。Huwart等[79]建議以2.5kPa、3.1kPa和4.3kPa分別作為區(qū)分>F2、>F3和>F4級(jí)（METAVIR分級(jí)）肝纖維化的臨界肝硬度值，能獲得較高的診斷性能；Yin等[34]建議利用2.93kPa作為正常人與肝纖維化患者之間區(qū)分的分界線，診斷敏感度和特異性分別為98%和99%，進(jìn)一步得到的優(yōu)化的分級(jí)臨界值分別為4.89kPa、6.47kPa和6.47kPa用于診斷>F2、>F3和>F4的纖維化程度。兩者之間診斷參數(shù)的差異來(lái)自振動(dòng)源設(shè)計(jì)、位移算法、組織模型等各個(gè)方面。在組織模型方面，除了使用基本的彈性參數(shù)以外，MRE還可以使用粘彈性模型測(cè)量分析肝臟的粘性。初步研究發(fā)現(xiàn)[23,35]，具有纖維化的肝臟粘度與正常組織也有明顯的區(qū)別。因此，粘度值也有潛力作為臟疾病診斷的特征參數(shù)，有待進(jìn)一步研究。Huwart等[80]進(jìn)一步通過(guò)與瞬時(shí)超聲彈性和某些生化診斷參數(shù)的比較發(fā)現(xiàn)，MRE在肝纖維化的診斷性能方面具有一定的優(yōu)越性。除肝纖維化外，MRE對(duì)于某些其他的慢性肝病，如非酒精性脂肪變性肝炎（Nonalcoholic steatohepatitis，NASH）的診斷也有一定的指導(dǎo)意義[81]。然而，與Fibroscan的測(cè)量一樣，實(shí)際應(yīng)用方面可能存在某些干擾因素，如就餐影響[82]、靜脈壓力[83]等，其會(huì)影響肝的硬度值。所以，還需要進(jìn)一步深入研究這些影響因素，才能更好地將MRE作為肝臟疾病診斷、肝臟疾病縱向監(jiān)視[84]或者評(píng)估治療有效性的一個(gè)新工具。在這方面，我國(guó)和亞洲其他一些國(guó)家，如韓國(guó)和日本也有一些研究，可以參考相關(guān)的文獻(xiàn)[85-90]。

普通臨床使用的MRI系統(tǒng)分辨率有限，所以相對(duì)應(yīng)的MRE不適于薄組織的測(cè)量。為了測(cè)量這些組織，如軟骨的硬度，必須開(kāi)發(fā)微MRI系統(tǒng)用于進(jìn)行微磁共振彈性成像（μMRE）[20]。Lopez等[51-52]設(shè)計(jì)了專用的磁場(chǎng)線圈、磁場(chǎng)梯度系統(tǒng)和振動(dòng)激勵(lì)系統(tǒng)用于軟骨硬度的測(cè)量。軟骨硬度較大、厚度較小，為了保證測(cè)量的準(zhǔn)確性，需要提高剪切波的頻率以降低其波長(zhǎng)，使其和厚度具有可比性。使用高頻率（kHz級(jí)）的剪切波，可以成功測(cè)得軟骨的硬度。而且測(cè)量還發(fā)現(xiàn)，軟骨硬度與剪切波頻率呈正向相關(guān)性[51]。通過(guò)使用2種特殊的酶消化分解軟骨當(dāng)中的膠原蛋白和糖蛋白，MRE成功檢驗(yàn)出經(jīng)過(guò)消化處理之后的軟骨硬度明顯減小[51]。要將該系統(tǒng)用于活體軟骨的研究，還有一些關(guān)鍵的問(wèn)題需要解決，如關(guān)節(jié)內(nèi)高頻剪切波的產(chǎn)生，還有特殊的高時(shí)空分辨率MRI系統(tǒng)的開(kāi)發(fā)等。

4 MRE展望

MRE發(fā)展迅速，但是還有一些需要解決的問(wèn)題。如提高剪切波頻率用于提高彈性測(cè)量的空間分辨率。但是實(shí)際情況是，剪切波頻率越高，在組織當(dāng)中的衰減就越快。因此，需要發(fā)展特殊的技術(shù)，如聲輻射力激勵(lì)[30]或者外部振源陣列[91]等，在感興趣區(qū)域產(chǎn)生足夠振幅的剪切波用以進(jìn)行可靠的測(cè)量。MRE雖然可以利用三維位移測(cè)量進(jìn)行動(dòng)態(tài)激勵(lì)測(cè)量，但是所需的時(shí)間一般較長(zhǎng)，不適合大規(guī)模的臨床實(shí)驗(yàn)。二維測(cè)量在一定的激勵(lì)和測(cè)量條件下也能達(dá)到足夠的精度。因此，實(shí)際應(yīng)用當(dāng)中往往在成像時(shí)間和成像精確度方面需要進(jìn)行一定的平衡[92-93]，或者需要在將來(lái)引進(jìn)特殊的快速成像技術(shù)[94]用以減小測(cè)量的時(shí)間，這些方面都有待進(jìn)一步的研究。另外，在數(shù)據(jù)分析方面，現(xiàn)在的應(yīng)用大部分集中在一個(gè)彈性參數(shù)上，結(jié)合合適的力學(xué)本征模型然后在組織的均勻性、非線性、各向異性和粘彈性方面還可以開(kāi)發(fā)更多的參數(shù)，以便用于更好地特征化組織及觀察其隨病理的變化情況。

在MRE的臨床應(yīng)用方面，需要開(kāi)發(fā)商業(yè)化的MRE成像系統(tǒng)和序列，以便臨床操作人員使用統(tǒng)一的成像方法得到可進(jìn)行橫縱向比較的彈性測(cè)量結(jié)果。同時(shí)，MRE需要更多的臨床數(shù)據(jù)用以證明其實(shí)際診斷價(jià)值。如在腦組織的MRE成像方面，結(jié)合臨床病癥的研究可以最終確定其在腦組織病變?cè)\斷方面所具有的潛力。

志謝

感謝香港研究資助局（PolyU5354/08E）和香港理工大學(xué)（J-BB69）基金對(duì)本研究的資助。

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