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    白介素-2聯(lián)合干擾素與單用白介素-2治療晚期腎癌療效的Meta分析

    2011-09-07 03:32:26韓衛(wèi)軍李允利王金萬吳建國
    中國全科醫(yī)學 2011年30期
    關(guān)鍵詞:腎癌病死率異質(zhì)性

    韓衛(wèi)軍,李允利,王金萬,吳建國

    腎癌約占所有惡性腫瘤的2%,其發(fā)病率在男性居第6位。其中約30%的患者在疾病診斷時即為晚期轉(zhuǎn)移性腎癌,約50%的局限性前列腺癌患者會進展為晚期腎癌。晚期腎癌患者的中位生存時間約為10個月,5年生存率約為15%[1]。由于腎癌具有多藥耐藥基因,對放射治療和化學治療不敏感,晚期腎癌的治療手段很有限,因此生物治療目前備受關(guān)注[2]。生物制劑白介素-2(IL-2)和α-干擾素 (IFN-α)被公認為晚期腎癌的常用免疫治療藥物。一些研究表明與IL-2聯(lián)合IFN-α相比,單用高劑量的IL-2毒性反應更低,且兩組的有效率和生存率相似[3-5]。為此,本研究檢索了國內(nèi)外相關(guān)的隨機對照試驗,用Meta分析的方法定量評價IL-2聯(lián)合IFN-α與單用IL-2治療晚期腎癌的療效和安全性,為晚期腎癌的臨床治療提供決策依據(jù)。

    1 資料與方法

    1.1 納入和排除標準 (1)研究類型:隨機對照試驗 (randomized controlled trial,RCT)或是半隨機對照試驗 (quasirandomized controlled trial,qRCT),包括Ⅱ期和Ⅲ期 RCT。(2)研究對象:①細胞學或是病理學證實為腎癌的患者;②腎癌轉(zhuǎn)移患者,或是局部晚期無法手術(shù)切除患者;③重要臟器功能基本正常;④受試對象種族、國籍、地域、年齡不限;⑤排除對生物制品有過敏史及過敏體質(zhì)者、孕婦及哺乳期婦女;⑥排除失訪率>20%的文獻。 (3)干預措施:①IL-2聯(lián)合IFN-α治療;②單用IL-2治療。 (4)測量指標:有效率(response rate)、1年病死率 (deaths at one year)。

    1.2 檢索數(shù)據(jù)庫和檢索詞的選擇 數(shù)據(jù)庫:Cochrane Library(2010年第4期之前),PubMed(1966.01—2010.10),Embase(1974.01—2010.10),中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫 (CBM,1978.01—2010.10),中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫 (CSJD,1989.01—2010.06),中 國 期 刊 全 文 數(shù) 據(jù) 庫 (CJFD,1994.01—2010.10)。同時還檢索全球重要的學術(shù)機構(gòu)網(wǎng)站ASCO、ESMO、CSCO,追查已納入文獻的參考文獻。英文檢索詞為 Interleukin-2、IL -2、Interferon、IFN、renal cancer、carcinoma of renal、kidney neoplasms、immune therapy、biological therapy。中文檢索詞為腎癌、腎臟腫瘤、IL-2、IFN、白介素、干擾素。

    1.3 文獻篩選及資料提取 由兩位研究者獨立閱讀所獲文獻的題目及摘要,剔除明顯不符合納入標準的文獻后,對可能符合納入標準的文獻閱讀全文,以確定其是否真正符合納入標準,對有分歧而難以確定是否納入的文獻,通過討論或由第三研究者決定其是否被納入。由兩位研究人員獨立地對符合納入標準的試驗進行資料提取,填寫資料提取表格,并交叉核對提取的資料,缺乏的資料通過與臨床試驗的負責人聯(lián)系予以補充。對于重復發(fā)表的文獻選取報道較新和較全面的文獻。

    1.4 文獻質(zhì)量評價 按照Cochrane5.0系統(tǒng)評價手冊評價納入RCT的方法學質(zhì)量,包括:隨機分配方案、盲法實施、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性結(jié)果報道偏倚、其他偏倚。由兩位研究者獨立評價文獻質(zhì)量,如遇分歧而難以確定時通過討論或聯(lián)系原文作者確定。

    1.5 統(tǒng)計學方法 采用國際Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Rev Man 5.0統(tǒng)計軟件。計數(shù)資料采用風險比 (risk ratio,RR),各效應量均以95%可信區(qū)間 (confidence interval,CI)表示。分析臨床異質(zhì)性,根據(jù)可能原因劃分亞組,如亞組內(nèi)各研究間有統(tǒng)計學同質(zhì)性 (I2<50%,P>0.1),采用固定效應模型對各研究進行Meta分析;反之,各研究間存在統(tǒng)計學異質(zhì)性 (I2>50%,P<0.1),若無明顯臨床異質(zhì)性,可采用隨機效應模型進行分析,如存在明顯的臨床和方法學異質(zhì)性,則采用描述性分析。

    2 結(jié)果

    2.1 文獻檢索結(jié)果 初檢數(shù)據(jù)庫,再經(jīng)去重后共獲得相關(guān)文獻183篇,通過閱讀題名、摘要,排除非隨機對照試驗、重復發(fā)表、綜述、非臨床試驗、讀者來信及不相關(guān)的文獻146篇,剩余37篇文獻,通過閱讀全文進一步確定,最終有6篇RCT符合納入及排除標準。納入各研究的試驗組和對照組基線具有可比性。各納入研究的基本情況見表1。

    2.2 納入文獻方法學質(zhì)量評價 納入文獻方法學質(zhì)量詳見表2。

    表2 納入研究的方法學質(zhì)量評價Table 2 Quality evaluation of included studies

    表1 納入研究的基本情況Table 1 Characteristic of the included randomized controlled trials

    2.3 Meta分析結(jié)果

    2.3.1 有效率 6篇研究均報道了有效率[4],Meta分析結(jié)果顯示:IL-2聯(lián)合IFN-α與單用IL-2相比治療晚期腎癌在有效率方面差異無統(tǒng)計學意義〔RR=1.35,95%CI(0.59,3.09)〕,納入研究間存在統(tǒng)計學異質(zhì)性 (I2=69%,P=0.006)。提示與單用IL-2相比,聯(lián)合用藥并不能降低患者的有效率 (見圖1)。

    按照IL-2的劑量分亞組,結(jié)果提示與單用高劑量IL-2相比,常規(guī)劑量的IL-2聯(lián)合IFN-α組的有效率低于高劑量IL-2組,兩組差異有統(tǒng)計學意義〔RR=2.11,95%CI(1.14,3.90)〕,納入研究間無異質(zhì)性 (I2=0%,P=0.58);亞組分析也表明:與單用IL-2相比,相同劑量的IL-2聯(lián)合IFN-α治療并不能提高患者的有效率,兩組差異有統(tǒng)計學意義〔RR=1.09,95%CI(0.35,3.39)〕,納入研究間有異質(zhì)性 (I2=66%,P=0.03),采用隨機效應模型分析 (見圖2)。

    納入研究包括Ⅱ期和Ⅲ期RCT,根據(jù)臨床研究的分期進行亞組分析。Ⅱ期RCT的Meta分析結(jié)果顯示:IL-2聯(lián)合IFN-α與單用IL-2相比治療晚期腎癌在有效率方面差異無統(tǒng)計學意義〔RR=1.68,95%CI(0.84,3.37)〕,納入研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性 (I2=0%,P=0.78);Ⅲ期RCT的Meta分析結(jié)果顯示:兩組在有效率方面差異無統(tǒng)計學意義〔RR=0.91,95%CI(0.14,5.83)〕,納入研究間存在統(tǒng)計學異質(zhì)性 (I2=93%,P=0.0003),采用隨機效應模型分析 (見圖3)。

    2.3.2 1年病死率 5篇研究均報道了1年病死率[4],Meta分析結(jié)果顯示:IL-2聯(lián)合IFN-α與單用IL-2相比,治療晚期腎癌在1年病死率方面差異無統(tǒng)計學意義〔RR=0.90,95%CI(0.72,1.12)〕,納入研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性 (I2=0%,P=0.89)。提示與單用IL-2相比,聯(lián)合用藥并不能提高患者的1年病死率,采用固定效應模型分析 (見圖4)。

    圖1 IL-2聯(lián)合IFN-α與單用IL-2相比治療晚期腎癌有效率的Meta分析Figure 1 The Meta analysis of interleukin-2 versus interleukin-2 and interferon in patients with Metastatic renal cell carcinoma on response rate

    圖2 IL-2聯(lián)合IFN-α與單用IL-2相比治療晚期腎癌有效率的亞組分析 (劑量)Figure 2 The subgroup analysis of interleukin-2 versus interleukin-2 and interferon in patients with Metastatic renal cell carcinoma on response rate(dose)

    圖3 IL-2聯(lián)合IFN-α與單用IL-2相比治療晚期腎癌有效率的亞組分析 (研究類型)Figure 3 The subgroup analysis of interleukin-2 versus interleukin-2 and interferon in patients with Metastatic renal cell carcinoma on response rate(research type)

    圖4 IL-2聯(lián)合IFN-α與單用IL-2相比治療晚期腎癌1年病死率的Meta分析Figure 4 The subgroup analysis of interleukin-2 versus interleukin-2 and interferon in patients with Metastatic renal cell carcinoma on deaths at one year

    3 討論

    IFN是目前免疫治療腎癌常用的生物制劑,它對機體功能狀態(tài)好、原發(fā)灶已切除、轉(zhuǎn)移灶集中在肺的腎癌有效率可達44%[11]。IL-2是目前研究最廣泛的細胞因子,它是機體復雜的免疫調(diào)節(jié)和反應系統(tǒng)中最重要的淋巴因子之一,活性顯著,可以刺激局部或全身的免疫應答[12]。本研究用Meta分析的方法定量評價IL-2聯(lián)合IFN-α與單用IL-2相比治療晚期腎癌的療效,結(jié)果顯示:IL-2聯(lián)合IFN-α并不能改善有效率和病死率;亞組分析顯示:與IFN-α聯(lián)合常規(guī)劑量的IL-2相比,高劑量的IL-2可能提高患者的有效率。本研究結(jié)果與最近發(fā)表的EORTC GU 30012結(jié)果相似,該研究也提示聯(lián)合用藥并無優(yōu)越性,該研究是一項多中心大樣本的RCT,共有來自8個國家的50個中心參與,該研究共納入1 006例接受初始治療的晚期腎癌患者,502例患者接受IFN-α治療,504例患者接受IFN-α、IL-2及氟尿嘧啶聯(lián)合治療,中位隨訪時間為37.2個月,IFN-α組的OS(overall survival,OS)為18.8個月,聯(lián)合用藥組的OS為18.6個月,結(jié)果提示兩組總生存期無明顯差異,作者最后還指出雖然聯(lián)合用藥并沒有改善患者的OS和無疾病進展生存期 (progression-free Survival,PFS),但是能緩解某些患者的癥狀,哪些患者能從免疫治療中受益是當前研究迫切需要解決的問題[1]。生物治療能否延長所有晚期腎癌患者的生存期尚不明確,最近發(fā)表的一篇Ⅲ期RCT評價了低劑量IFN-α聯(lián)合IL-2維持治療轉(zhuǎn)移性腎癌的療效,這是第一篇評價晚期腎癌維持免疫治療的RCT,該研究共納入183例患者,88例患者在疾病進展后接受維持治療,95例患者在疾病進展后終止治療 (對照組),隨訪中位時間為53.9個月,兩組在OS方面差異無統(tǒng)計學意義,維持治療組為14.5個月,對照組為15.5個月[13];提示并不是所有的晚期腎癌患者都能從IFN、IL-2治療中獲益,因此需要尋找腎癌分子標志物來預測其預后,隨著個體化治療時代的到來,腎癌分子標志物的研究將是今后預后分析的研究熱點。

    本研究納入的研究均為RCT,納入的研究中只有2篇研究隨機分配方法充分[9]。由于無法實施盲法,所以本研究所納入文獻測量偏倚和實施偏倚的可能性很大。有2篇研究沒有計劃書 (protocol)[9],聯(lián)系作者沒有得到回應,因此無法判斷是否存在報道性偏倚和其他潛在的偏倚。建議以后的研究都能按照美國醫(yī)學會雜志 (JAMA)推薦的臨床研究清單全面報道研究方法及研究結(jié)果[14]。

    本研究可能存在的局限性:(1)納入的6篇RCT中4篇為Ⅱ期臨床研究,2篇為Ⅲ期臨床研究,Ⅱ期研究樣本量均較小,由于Meta分析是二次研究,因此會受限于原始研究固有的一些潛在偏倚;(2)納入研究的患者其基本特征不全相同,影響療效的因素有臨床分期、病理類型、治療方法、瘤體的大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及其他臨床預后因素,腎癌患者的預后因素是多方面的,目前國內(nèi)外學者公認TNM分期是腎細胞癌預后最重要的危險因素。T1a期患者的5年生存率為97%,而T4期患者5年生存率為20%[15]。遠處轉(zhuǎn)移的患者1年生存率為50%,5年生存率為5% ~30%,10年生存率為0~5%[16]。已有研究表明切除腎臟原發(fā)灶可提高IFN或 (和)IL-2治療轉(zhuǎn)移性腎癌的療效[17],各研究采用的初始治療不全相同,也可能會影響Meta分析結(jié)果;(3)納入研究報道的測量指標多為有效率和病死率,很少有研究評價OS和PFS等終點指標,建議以后的研究應該關(guān)注其遠期療效。

    當前研究證據(jù)可能表明與單用IL-2相比,IL-2聯(lián)合IFN-α并不能改善晚期腎癌患者的有效率和病死率,而高劑量的IL-2治療效果更佳。

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