異基因造血干細(xì)胞移植治療慢性粒細(xì)胞白血病的療效及預(yù)后因素分析

徐明珠，孫愛(ài)寧，吳德沛，仇惠英，唐曉文，傅琤琤，金正明，苗 瞄，韓 悅

(蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院、江蘇省血液研究所、衛(wèi)生部血栓與止血重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江蘇蘇州215006)

異基因造血干細(xì)胞移植(allo-HSCT)目前仍是治愈慢性粒細(xì)胞白血病(CML)的唯一方法［3］。為探討allo-HSCT治療CML的臨床療效及其影響預(yù)后的相關(guān)因素，我們進(jìn)行了相關(guān)研究?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2001年1月～2008年12月在我院接受allo-HSCT治療的CML患者104例，男74例、女30例，年齡9～62歲、中位年齡33.5歲。CML慢性期(CP)83例，加速期(AP)10例，急變期(BC)11例。診斷到移植時(shí)間≤1年86例，＞1年18例，中位時(shí)間為5.5個(gè)月。78例行HLA同胞全相合HSCT，13例行無(wú)關(guān)全相合供者HSCT，13例行單倍型HSCT。

1.2 方法1.2.1 預(yù)處理方案 6例采用BuCy方案，82例采用改良BuCy方案［即移植前9 d口服羥基脲40 mg/kg、司莫斯汀250 mg/m2，移植前8 d靜脈滴注阿糖胞苷2 g/m2，移植前7、6、5 d口服白消安1 mg/kg、間隔6 h給藥1次，移植前4、3 d靜脈注射環(huán)磷酰胺1.8 g/(m2·d)］，12例采用非清髓方案［氟達(dá)拉濱30 mg/(m2·d)×6 d，白消安4 mg/(kg·d)×2 d，抗人胸腺細(xì)胞免疫球蛋白12～15 mg/(kg·d)×4 d，阿糖胞苷500 mg/d×3 d或環(huán)磷酰胺50 mg/(kg·d)×2 d］，4例采用 TBI+CY 方案(即全身放療+環(huán)磷酰胺方案)。慢性期移植前服用伊馬替尼者39例。

1.2.2 移植物抗宿主病(GVHD)的預(yù)防 同胞全相合HSCT采用標(biāo)準(zhǔn)的環(huán)孢素聯(lián)合短期氨甲蝶呤方案，無(wú)關(guān)供者及單倍型移植加用抗人胸腺細(xì)胞球蛋白和嗎替麥考酚酯。發(fā)生Ⅱ度及以上急性GVHD后，應(yīng)用甲基潑尼松龍及其他免疫抑制劑治療。

1.2.3 移植后觀察指標(biāo)及隨訪 定期檢測(cè)外周血象、ABO血型、性染色體及短串聯(lián)重復(fù)序列判斷植入情況。通過(guò)門診隨訪結(jié)合電話隨訪，截止日期2009年7月1日。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件。采用Kaplan-Meier生存模型評(píng)估患者長(zhǎng)期生存狀況，生存率的比較采用Log rank檢驗(yàn)，多因素分析采用Cox回歸模型。P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 造血功能重建和植活情況 患者輸注CD34+細(xì)胞1.48 ×106～17.7 ×106/kg、中位數(shù)3.87 ×106/kg。104例患者中1例未植活。HLA同胞全相合HSCT患者移植后，中性粒細(xì)胞＞0.5×109/L的中位時(shí)間為13 d(10～19 d)，血小板＞20×109/L的中位時(shí)間為14 d(7～32 d);無(wú)關(guān)全相合供者HSCT患者及單倍型HSCT患者移植后中性粒細(xì)胞＞0.5×109/L的中位時(shí)間分別為11 d(7～30 d)、13 d(11～15 d)，血小板＞20×109/L的中位時(shí)間分別為12 d(9 ～27 d)、15 d(13 ～19 d)。

2.2 移植相關(guān)并發(fā)癥情況 ①GVHD:合并急性GVHD53例(50.9%)，經(jīng)治療完全緩解 41例(77.4%);合并慢性 GVHD 45 例(43.2%)，經(jīng)治療完全緩解11例(24.4%)。②復(fù)發(fā)、移植后感染及其他并發(fā)癥:移植后5例復(fù)發(fā)，2例CML-CP患者移植后4個(gè)月左右BCR/ABL融合基因轉(zhuǎn)為陽(yáng)性，經(jīng)供者淋巴細(xì)胞輸注(DLI)及服用伊馬替尼后復(fù)查融合基因轉(zhuǎn)陰，1例 CML-CP患者移植后17個(gè)月BCR/ABL融合基因轉(zhuǎn)為陽(yáng)性，經(jīng)DLI后發(fā)生Ⅳ度急性GVHD死亡，2例CML-BC患者經(jīng)DLI及伊馬替尼治療無(wú)效，均死于原發(fā)病;巨細(xì)胞病毒血癥11例;重癥肝靜脈閉塞病合并重度急性GVHD及肺部感染1例;出血性膀胱炎5例，治療后病情緩解;純紅細(xì)胞性再生障礙性貧血1例，經(jīng)ALG、CSA及促紅細(xì)胞生成素等治療，后紅系造血恢復(fù)，1例未植活死亡。

2.3 隨訪情況 中位隨訪時(shí)間37個(gè)月(7～99個(gè)月)，死亡31例(29.8%)，其中3例死于復(fù)發(fā)、28例死于移植相關(guān)并發(fā)癥。全組3年無(wú)病生存率(DFS)為74.5%，5年累積生存率(OS)為70%，其中 CP者3年 DFS［(78.7±4.6)%］高于 AP/BC 者［(47.6±10.9)%］(P ＜0.05);同胞全相合 HSCT者3 年 DFS［(77.4±4.7)%］高于無(wú)關(guān)全相合HSCT者 ［(46.7±15.4)%］、單倍型 HSCT 者［(45.0±17.4)%］(P 均 ＜0.05);12 例行非清髓性造血干細(xì)胞移植(NST)3年 DFS為(66.7±13.6)%，其中10例 CML-CP者3年 DFS達(dá)(70.0±14.5)%。

2.4 相關(guān)因素分析 單因素分析顯示，CP移植、Ⅰ～Ⅱ度急性GVHD患者3年DFS分別高于AP/BC移植及Ⅲ～Ⅳ度急性GVHD患者(P均＜0.01)，而年齡及診斷至移植時(shí)間對(duì)3年DFS的影響則無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。多因素Cox回歸分析顯示，移植前疾病狀態(tài)、急性GVHD的嚴(yán)重程度是allo-HSCT患者長(zhǎng)期生存的獨(dú)立影響因素，相對(duì)于AP/BC、Ⅲ～Ⅳ度急性GVHD患者，CP、Ⅰ～Ⅱ度急性GVHD患者的OR 值分別為3.91 和3.40。

3 討論

allo-HSCT目前仍是治愈CML的唯一手段，親緣alIo-HSCT治療CML-CP療效好，診斷至移植的時(shí)間1年以內(nèi)者5年存活率為(69±2)%，1年以上者為(57±3)%［1］，與同胞全相合移植相比，無(wú)關(guān)供者移植明顯擴(kuò)大了移植技術(shù)的應(yīng)用，但此類移植風(fēng)險(xiǎn)大，受到供者來(lái)源和GVHD等不利因素的限制。近年來(lái)HLA配型技術(shù)的改進(jìn)使無(wú)關(guān)供者移植療效得以改善，低危組患者，即年齡＜40歲、首次CP、診斷后1年內(nèi)移植、HLA相合者DFS可以達(dá)到60%［1］。本文78例行HLA同胞全相合HSCT、13例行無(wú)關(guān)全相合供者 HSCT者3年 DFS分別為(77.4±4.7)%、(46.7±15.4)%，與文獻(xiàn)報(bào)道接近［2］。

由于HLA完全相合的供者來(lái)源有限，開(kāi)展親屬HLA半相合造血干細(xì)胞移植很有必要，而應(yīng)用HLA半相合造血干細(xì)胞進(jìn)行移植的主要問(wèn)題是移植后排斥反應(yīng)發(fā)生率和aGVHD發(fā)病率較高，且程度較重，造血重建和免疫重建遲緩所致的感染發(fā)生率更高且嚴(yán)重，移植相關(guān)性病死率高，從而影響患者的長(zhǎng)期存活率［2］。本組13例行單倍型HSCT，除CsA與MTX外，加用ATG、MMF預(yù)防急性GVHD，其中Ⅲ～Ⅳ度GVHD發(fā)生率為 46.2%，3年 DFS為(45.0±17.4)%，與無(wú)關(guān)全相合供者HSCT療效相當(dāng)。Ruggeri等［3，4］研究發(fā)現(xiàn)，AML 患者及 CML 患者接受HLA單倍型HSCT時(shí)，產(chǎn)生的移植物抗宿主方向的異源反應(yīng)性NK細(xì)胞具有促進(jìn)植入、減輕GVHD和減少?gòu)?fù)發(fā)的作用。異源反應(yīng)NK細(xì)胞活性是T細(xì)胞異源反應(yīng)以外具有顯著抗白血病的自然免疫現(xiàn)象，篩選殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受體(KIR)不同供者，可使單倍型移植在CML治療中顯示更佳療效。

Kanda等［5］報(bào)道223例 NST患者，認(rèn)為在 CP及診斷后1年內(nèi)進(jìn)行移植者預(yù)后較好。本組12例行NST者3年 DFS為(66.7±13.6)%，其中10例CP患者3年DFS達(dá)(70.0±14.5)%。提示對(duì)于具有合適供者的CML患者，NST是一種安全且耐受良好的移植手段，可作為老年或某些臟器功能不全患者保守治療效果欠佳時(shí)的首選。

對(duì)CML患者移植后的死因分析，本組移植相關(guān)死亡28例，其中重度GVHD及感染是引起移植失敗和死亡的主要原因。本組無(wú)關(guān)供者及單倍型移植加用ATG和MMF預(yù)防GVHD，全組患者合并Ⅲ～Ⅳ度急性GVHD 21例，其中同胞全相合HSCT 11例，無(wú)關(guān)全相合供者HSCT 4例，單倍型HSCT 6例。表明HLA相合程度及病毒感染是引發(fā)急性排斥反應(yīng)最主要的因素［6］，即使對(duì)HLA配型相合的患者，有效防治重度GVHD仍是改善其預(yù)后的關(guān)鍵。

很多因素可影響CML患者allo-HSCT長(zhǎng)期生存，包括移植前疾病狀態(tài)、診斷至移植的時(shí)間、年齡、HLA相合情況、GVHD的嚴(yán)重程度等，其中移植前疾病狀態(tài)是影響患者長(zhǎng)期生存的最主要因素［7］，本文結(jié)果與Barret等［1］的報(bào)道近似。

雖然伊馬替尼治療CML獲得顯著療交效，但其是否可以徹底治愈CML尚不清楚，另外諸如耐藥等問(wèn)題還有待解決，且治療費(fèi)用較alIo-HSCT高。因此對(duì)初治CML患者應(yīng)進(jìn)行移植前風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，若預(yù)期移植效果相對(duì)較好且有合適供者，可首先考慮采用allo-HSCT以求根治疾病;對(duì)預(yù)期移植效果較差者，可先選擇伊馬替尼治療，無(wú)效者再行Allo-HSCT。

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