2型糖尿病外科治療的現(xiàn)狀與思考*

施 娟，陳佳慧，王崇樹△

(1.崇州市第二人民醫(yī)院，四川成都 611230;2.川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院普外一科，四川南充 637000)

DM是嚴(yán)重危害人類健康的慢性疾病之一，我國現(xiàn)有大約9200萬DM患者，1.48億DM前期患者，超越印度成為全球DM患者最多的國家，且其發(fā)病率仍不斷增加，其中T2DM約占90%。當(dāng)前DM以內(nèi)科治療為主，但需終身用藥，不能達(dá)到根治，且易發(fā)生相關(guān)并發(fā)癥，致生活質(zhì)量的下降和壽命的縮短。上世紀(jì)國外在回顧分析接受了減肥手術(shù)的肥胖癥患者的臨床資料時(shí)意外發(fā)現(xiàn)，其合并癥T2DM也得到了治愈或改善。受此啟示，外科界逐漸開展了專門針對T2DM的手術(shù)治療，取得了良好的療效。

1 手術(shù)方式

減肥手術(shù)方式主要包括非轉(zhuǎn)流型和轉(zhuǎn)流型兩大類。前者又稱限制型，包括垂直束帶胃成形術(shù)(VGB)、可調(diào)節(jié)胃束帶術(shù)(AGB)、袖狀胃切除術(shù)(SG)和胃球囊術(shù)(GBS)等;后者包括胃旁路術(shù)(GBP)、膽胰轉(zhuǎn)流術(shù)(BPD)、回腸轉(zhuǎn)位術(shù)(IT)等等。其中GBP和BPD兼限制型和轉(zhuǎn)流吸收不良型為一體，與單純限制型手術(shù)相比，減肥療效更顯著。BPD將大量消化液轉(zhuǎn)流至回腸末端，致食物的消化和吸收大大減少，因此其減肥效果優(yōu)于GBP，但術(shù)后常會伴發(fā)嚴(yán)重的營養(yǎng)不良并發(fā)癥，現(xiàn)臨床上多已不再使用。GBP經(jīng)過多年的臨床實(shí)踐改進(jìn)，已成為美國肥胖癥手術(shù)治療的金標(biāo)準(zhǔn)和最流行的術(shù)式［1］。GBP是在近賁門部切斷胃體，形成近端胃小囊，再在距Treitz韌帶30-50cm處切斷空腸，遠(yuǎn)端空腸與胃小囊吻合，近端空腸與距胃 -腸吻合口以遠(yuǎn)50-150cm處空腸作端側(cè)吻合。另外也有部分醫(yī)院采用GBP演變術(shù)式，即:近賁門部切斷胃體形成近端胃小囊，距Treitz韌帶約40-100cm處提起空腸與殘胃吻合，空腸輸入袢與輸出袢作布朗吻合，布朗吻合口與胃-腸吻合口間輸出袢長度約60-100cm。

2 治療機(jī)制

GBP對T2DM的療效已被大量研究所證實(shí)，但其具體機(jī)制尚未被闡明，可能與以下因素有關(guān):①飲食控制;②體重下降;③腸-胰島軸;④脂肪-胰島軸，等。

2.1 飲食控制、體重下降

術(shù)后患者的胃容積大大縮小，控制了飲食，減少了能量的攝入和吸收，體重的降低減輕了由脂肪堆積造成的胰島素抵抗(IR)，此二者可能在GBP降血糖的機(jī)制中起到了一定的作用。但研究發(fā)現(xiàn)，T2DM患者在GBP術(shù)后早期體重發(fā)生明顯改變之前，血糖已有顯著下降［2］，且在恢復(fù)正常飲食后血糖控制依然良好［3］，同時(shí)多種胃腸激素的分泌發(fā)生顯著變化［4］。由此可見，飲食控制和體重下降并非T2DM患者術(shù)后病情改善的主要原因。

2.2 腸-胰島軸

2.2.1 前腸假說與后腸假說:食物特別是碳水化合物可刺激胃腸道分泌某些激素，這些激素會促進(jìn)胰島素(INS)的分泌和釋放，這種胃腸激素與INS分泌之間的關(guān)系被稱為“腸-胰島軸”。GBP術(shù)后食物不經(jīng)遠(yuǎn)端胃、十二指腸和上段空腸，未消化或部分消化的食物提早進(jìn)入末段回腸。由此產(chǎn)生了腸-胰島軸的兩個(gè)主要假說:前腸假說與后腸假說。Pories等［2，5］認(rèn)為前腸在食物的刺激下過多地產(chǎn)生了導(dǎo)致IR的激素如葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)，而GBP手術(shù)對前腸的曠置避免了食物刺激引起的此類激素的分泌，從而改善IR。此即前腸假說。Rubino 等［6，7］在 T2DM GK 大鼠模型上的研究發(fā)現(xiàn)，無論是通過硅膠管將食物與十二指腸和上段空腸的粘膜隔離，還是通過手術(shù)曠置十二指腸和上段空腸，糖代謝均得到明顯改善。在十二指腸和上段空腸曠置術(shù)后再次手術(shù)使其復(fù)流，此時(shí)糖代謝又回到曠置術(shù)前的水平，說明前腸的曠置在GBP治療T2DM的機(jī)制中起著重要作用。后腸假說:GBP術(shù)后未完全消化的食物提早到達(dá)回腸，刺激此處的L細(xì)胞分泌胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)等激素增加［8］，起到降低血糖的作用。Patriti等［9］對T2DM GK大鼠施行IT術(shù)后發(fā)現(xiàn)，雖沒有切除、曠置或者短路十二指腸和上段空腸，但由于回腸的轉(zhuǎn)位，未完全消化的食物提早進(jìn)入并刺激回腸，5個(gè)月后IT組的糖耐量和IR均較對照組有明顯改善。說明后腸假說在GBP治療T2DM的機(jī)制中亦十分重要。

2.2.2 術(shù)后胃腸激素的變化:GIP是由十二指腸和上段空腸的K細(xì)胞在食物的刺激下分泌的促胰島素激素，其過度分泌可致高胰島素血癥，繼而形成IR，GBP術(shù)后GIP水平明顯下降可提高胰島素敏感性。GLP-1由末段回腸L細(xì)胞在食物的刺激下分泌，它以血葡萄糖濃度依賴性方式刺激胰島β細(xì)胞分泌INS，并減少胰島α細(xì)胞分泌胰高血糖素，進(jìn)而降低血糖。有研究認(rèn)為GLP-1是腸-胰島軸中控制T2DM最核心的介導(dǎo)因子［10］。Ghrelin是每餐前胃產(chǎn)生的促進(jìn)食欲的激素，其通過增加下丘腦神經(jīng)肽Y的表達(dá)，使人產(chǎn)生饑餓感和食欲;能直接拮抗INS介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)糖代謝，減少外周糖的利用［11］，阻止糖原合成［12］;此外它還能促進(jìn)胃排空和胃腸蠕動(dòng)［13］。術(shù)后 Ghrelin 水平顯著降低［14］，有助于降低血糖，這可能與手術(shù)曠置或切除了其大半分泌部位胃有關(guān)。Peptide YY(PYY)是由回腸末段L細(xì)胞餐后分泌和釋放(與GLP-1類似)，可抑制胃排空和胃腸蠕動(dòng)，產(chǎn)生飽脹感，減少攝食量，從而減少營養(yǎng)吸收。術(shù)后PYY水平顯著升高，達(dá)到控制血糖的療效［15］。

2.3 脂肪-胰島軸:脂肪細(xì)胞是一種內(nèi)分泌細(xì)胞，它能分泌多種因子，在能量代謝方面扮演著重要的角色。瘦素是脂肪細(xì)胞中過度表達(dá)的一種蛋白，其分泌入血，循環(huán)至下丘腦，通過它的受體作用于神經(jīng)細(xì)胞，抑制食欲并刺激能量消耗［16］。DM或肥胖患者體內(nèi)生成過多瘦素，以致形成瘦素抵抗。研究表明［17］，T2DM患者血清瘦素濃度顯著高于非DM對照組，提示T2DM患者存在高瘦素血癥，而其瘦素水平與INS敏感性呈顯著負(fù)相關(guān)，提示高瘦素血癥與IR相關(guān)。脂聯(lián)素是脂肪細(xì)胞分泌的又一重要激素，它通過增加脂肪酸的燃燒和能量的消耗，降低肌肉中甘油三酯的含量，改善TR［16］。有實(shí)驗(yàn)研究顯示［18］，T2DM患者血清脂聯(lián)素水平明顯低于正常對照組，且與IR呈顯著負(fù)相關(guān)。徐定銀等人的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中［19］，GBP術(shù)后 T2DM大鼠的血清瘦素水平降低，脂聯(lián)素水平升高、IR改善，提示瘦素和脂聯(lián)素水平的變化可能在GBP治療T2DM的機(jī)制中發(fā)揮了重要作用。

3 手術(shù)指征

2011年在美國紐約召開的第二屆國際T2DM介入治療會上，國際糖尿病聯(lián)盟(IDF)發(fā)表立場聲明，對于采用藥物治療未達(dá)到推薦治療目標(biāo)的T2DM肥胖患者，特別是同時(shí)患有其他嚴(yán)重致病因素的患者，減重手術(shù)是適當(dāng)?shù)闹委煼绞?。針對亞洲人群，對于BMI≥32.5 Kg/m2的T2DM患者，手術(shù)應(yīng)當(dāng)被接受;對于BMI 27.5-32.5 Kg/m2之間，且最佳藥物治療不能對其DM進(jìn)行有效控制，特別是同時(shí)存在其他嚴(yán)重心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)因素的患者，手術(shù)應(yīng)被視為替代治療方案。

國內(nèi)《手術(shù)治療糖尿病專家共識2011》中指出其手術(shù)指針:BMI≥35Kg/m2的有或無合并癥的T2DM亞裔人群，可考慮行減重手術(shù);BMI 30-35 Kg/m2且有T2DM的亞裔人群，生活方式和藥物治療難以控制血糖或合并癥時(shí)，尤其具有心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)因素時(shí)，減重手術(shù)應(yīng)是治療選擇之一;BMI 28-29.9 Kg/m2的亞裔人群，如果其合并T2DM并有向心性肥胖(女性腰圍＞85cm，男性＞90cm)且至少額外符合兩條代謝綜合征標(biāo)準(zhǔn):高甘油三酯、低高密度脂蛋白膽固醇水平、高血壓，減重手術(shù)也可考慮為治療選擇之一。手術(shù)禁忌癥包括:濫用藥物或酒精成癮或患有難以控制的精神疾病的患者;對手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)、益處、預(yù)期后果缺乏理解能力的患者;明確診斷為T1DM的患者;胰島 β細(xì)胞功能已基本喪失的T2DM患者;BMI＜28 Kg/m2且藥物治療或INS能滿意控制血糖的患者;合并其它疾病不能耐受手術(shù)者;妊娠DM和其它特殊類型DM暫不在外科治療的范圍之內(nèi)。

4 圍手術(shù)期觀察指標(biāo)及處理要點(diǎn)

圍手術(shù)期可通過觀察以下指標(biāo)來明確患者的手術(shù)適應(yīng)癥和禁忌癥，了解術(shù)后病情的緩解情況:空腹和餐后0.5h、1h、2h、3h的血糖、INS和 C 肽(CP)，糖化血紅蛋白(HbA1c)以及可能與此治療機(jī)制相關(guān)的激素水平，如GLP-1、GIP等等。根據(jù)檢測數(shù)據(jù)計(jì)算穩(wěn)態(tài)模型胰島β細(xì)胞功能指數(shù)(HBCI){20×空腹血胰島素(Fins)/［空腹血糖(FPG)-3.5］}和IR指數(shù)(FPG×Fins/22.5)來評估術(shù)后基礎(chǔ)狀態(tài)下胰島分泌功能及IR的改善情況。并結(jié)合患者術(shù)后降糖藥物或INS的使用情況及其DM相關(guān)并發(fā)癥的緩解情況來觀察疾病的轉(zhuǎn)歸。

術(shù)前除常規(guī)胃腸術(shù)前準(zhǔn)備外，還應(yīng)進(jìn)行上述檢測(葡萄糖耐量實(shí)驗(yàn)、INS釋放實(shí)驗(yàn)、C-P釋放實(shí)驗(yàn))、成人隱匿自身免疫糖尿病(LADA)實(shí)驗(yàn)、心血管及腎功能檢查、眼底檢查、代謝狀態(tài)的評定以及血糖的控制等。

5 療效

IDF已確認(rèn)減重手術(shù)是T2DM的有效治療措施之一，并能夠預(yù)防DM嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生。眾多研究結(jié)果也顯示，GBP能治愈或明顯改善T2DM，大量患者術(shù)后不需要任何干預(yù)措施而長期保持正常血糖，從而減少并發(fā)癥、提高生活質(zhì)量、延長壽命、降低死亡率。Pories等［2］曾報(bào)道，GBP使病理性肥胖患者中82.9%(121/146)的T2DM患者和98.7%(150/152)的糖耐量受損(IGT)患者血糖、HbA1c和INS水平長期保持正常，而無需藥物治療或其它任何干預(yù)措施。Cummings等［10］回顧分析文獻(xiàn)報(bào)道的3568例接受了GBP治療的肥胖癥患者，其中合并T2DM和IGT的患者術(shù)后完全緩解率分別為82%-98%和100%。GBP不僅能控制T2DM患者的血糖，還能阻止肥胖癥和IGT進(jìn)展為T2DM。McDonald等［20］在對接受了和未接受GBP治療的肥胖癥伴T2DM患者的長期隨訪中發(fā)現(xiàn)，手術(shù)徹底地控制了病態(tài)肥胖的合并癥，DM相關(guān)死亡率降低75%以上，對照組年死亡率為4.5%，而手術(shù)組僅1%，差異顯著(p＜0.0001)。國內(nèi)張新國［21］于2004年最早報(bào)道GBP治愈肥胖性T2DM及其并發(fā)癥。后來他又報(bào)道了GBP治療22例非肥胖性T2DM患者，結(jié)果21例治愈(95.5%)、1例好轉(zhuǎn)［22］。近來李勛等人［23］報(bào)道了17例經(jīng)GBP治療的T2DM患者，其中15例治愈(88.2%)，DM相關(guān)并發(fā)癥高血脂、高血壓及脂肪肝均獲不同程度緩解，總有效人數(shù)16人，總體有效率為94.1%。

6 問題與思考

雖然T2DM的外科治療取得了驚人的療效，有望改變T2DM不能被根治且病情呈進(jìn)行性發(fā)展的現(xiàn)狀，可謂是一大突破，但仍有許多問題有待我們?nèi)ニ伎己徒鉀Q。在T2DM的外科治療療效方面，我國范圍內(nèi)尚缺乏大樣本的統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果，而且臨床實(shí)踐中經(jīng)手術(shù)治療的T2DM患者也并非都得到了痊愈，加之手術(shù)創(chuàng)傷、手術(shù)費(fèi)用等，若療效不是很理想，勢必會導(dǎo)致患者的不理解。所以，術(shù)前務(wù)必與患者及家屬進(jìn)行良好的溝通。GBP治療T2DM有術(shù)后胃癱、吻合口漏、吻合口出血、內(nèi)疝、切口感染、營養(yǎng)不良等并發(fā)癥和一定的手術(shù)相關(guān)死亡率，所以此類手術(shù)應(yīng)在條件和技術(shù)較成熟的醫(yī)院謹(jǐn)慎開展。

術(shù)后多種激素水平發(fā)生變化，它們是否都有助于T2DM的改善，會否是其中一種或幾種激素水平的改變在降低血糖的同時(shí)引起其它激素的改變，到底哪種或哪些激素起了始動(dòng)作用。甚至?xí)粫鞘中g(shù)的其它未知因素降低了血糖，而上述激素水平的變化只是一種繼發(fā)的現(xiàn)象。這些都需要進(jìn)一步的研究。機(jī)制的闡明有助于對T2DM病理生理的正確認(rèn)識，有助于手術(shù)方式的改進(jìn)和療效的提高。

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