首選二甲雙胍之后，你會(huì)選擇什么口服降糖藥？

馬修

大多數(shù)專家似乎都認(rèn)同以下觀點(diǎn)，即大部分2型糖尿病患者的一線降糖藥是二甲雙胍。當(dāng)然，不包括那些腎功能不全或無法耐受胃腸道副作用的患者。然而，更大的問題是，二線降糖藥應(yīng)如何選擇？這是一個(gè)重要問題，因?yàn)?，單藥治療僅僅適合那些只需要適度降低他們HbA1c水平的患者。此外，二甲雙胍長期服用會(huì)失效，因此，考慮第2種降糖藥往往是必要的。

最近，《紐約時(shí)報(bào)》刊登了一篇題為“對(duì)于糖尿病患者，經(jīng)典降糖藥往往是最好的”的文章。他們指出，用于降糖藥物的醫(yī)療費(fèi)用高達(dá)125億美元，比2001年翻了一番，原因在于“昂貴的新藥進(jìn)入市場”。他們接著引用了AHRQ（Agency for Healthcare Research and Quality）的觀點(diǎn)，即，和新藥（沒有仿制藥）相比，已有多年歷史的降糖藥（存在仿制藥）的降糖效力往往更有效，副作用往往更少。他們還引用了《消費(fèi)者報(bào)告》相似的觀點(diǎn)：繼續(xù)使用經(jīng)典老藥，避免使用昂貴的新藥。

二甲雙胍和磺脲類往往用于聯(lián)合治療，因?yàn)樗鼈兒芷占埃医堤切Я?yōu)于昂貴的口服新藥。然而，二甲雙胍和磺脲類在降糖方面有著差別，最重要的是，磺脲類可以引起低血糖。患者都不喜歡發(fā)生低血糖，這會(huì)影響治療依從性，而嚴(yán)重低血糖發(fā)作可導(dǎo)致住院甚至死亡。盡管很多研究證明，積極控制血糖可改善CVD結(jié)局，但許多人認(rèn)為，低血糖是一些研究中所發(fā)現(xiàn)的積極降糖導(dǎo)致死亡事件增加的重要風(fēng)險(xiǎn)因素。

第二個(gè)關(guān)鍵問題是，磺脲類藥物不能持續(xù)有效控制血糖。UKPDS試驗(yàn)結(jié)果顯示，約一半患者的血糖控制在3年后不能持續(xù)，2/3患者在6年內(nèi)需要使用其他降糖藥。事實(shí)上，在顯示口服降糖藥可有效控制血糖5年以上的唯一研究ADOPT試驗(yàn)中，相比于二甲雙胍和磺脲類，羅格列酮（文迪雅）更具優(yōu)勢。

事實(shí)上，AACE/ ACE指南已不再建議把磺脲類作為2型糖尿病患者的一線用藥。雖然磺脲類可能比二甲雙胍、TZDs、DPP-4抑制劑的降糖作用更強(qiáng)，但是它們有效控制血糖持續(xù)時(shí)間相對(duì)較短，并且還有較高的低血糖和體重增加風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，二甲雙胍顯然是首選，而磺脲類也不應(yīng)是第二備選藥物。那么，口服降糖藥的第二備選藥物應(yīng)是什么呢？α-糖苷酶抑制也存在仿制藥，雖不引起低血糖，但降糖效力不顯著，并有顯著的胃腸道副作用，因此失去了多數(shù)醫(yī)生的“青睞”。GLP-1類藥物（艾塞那肽和利拉魯肽）因減重的“副作用”也讓人感到一些興奮。因?yàn)榇祟惤堤撬幙梢杂糜诜逝值?型糖尿病患者發(fā)病早期，但是因?yàn)樗鼈冃枳⑸?，可能不?huì)成為續(xù)二甲雙胍后的第二選擇；對(duì)于大部分患者而言，誰會(huì)選擇打針而不選擇藥片或膠囊呢。

剩下的兩種選擇是DPP-4抑制劑（如，西他列汀、沙格列?。┖蚑ZD（如，吡格列酮、羅格列酮），它們各有優(yōu)缺點(diǎn)。DPP-4抑制劑是最新降糖藥，可用的數(shù)據(jù)最少。它們能夠持續(xù)血糖控制的時(shí)間是未知的。DPP-4抑制劑的副作用極少，根本沒有那些常見的副作用。TZD有大量的數(shù)據(jù)。如前所述，它們是唯一的一種能夠維持血糖控制5年以上的口服制劑，可以改善血脂指標(biāo)；有一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，和增加安慰劑相比，在使用其他降糖藥的基礎(chǔ)上增加吡格列酮（Actos），對(duì)心臟病和腦卒中（次要終點(diǎn)）有積極影響。然而，TZD的副作用有些讓人“望而卻步”。它們可能會(huì)造成水腫，并在極少數(shù)情況下誘發(fā)心衰，也可導(dǎo)致非脊柱骨折風(fēng)險(xiǎn)小幅增加（但不顯著），因此，F(xiàn)DA認(rèn)為文迪雅和心臟病發(fā)作相關(guān)。不過，關(guān)于這個(gè)問題，F(xiàn)DA似乎沒有涉及到吡格列酮（Actos）。

無論是《紐約時(shí)報(bào)》的文章還是《消費(fèi)者報(bào)告》，關(guān)心醫(yī)療成本似乎是合情合理的。但是，（美國）醫(yī)生在開處方時(shí)，大多數(shù)時(shí)候還會(huì)考慮在二甲雙胍的基礎(chǔ)上增加TZD和DPP-4，因?yàn)檫@樣不僅可以降低患者服用的藥片數(shù)量，而且還可以減少需服用降糖藥的種類。

因此，《紐約時(shí)報(bào)》的文章觀點(diǎn)，只是部分正確。二甲雙胍是經(jīng)典仿制藥，被普遍用作一線降糖藥物，這一點(diǎn)似乎沒有太大爭議。但是除了二甲雙胍，醫(yī)生有時(shí)還需要再選擇一種非仿制藥。因此，在二甲雙胍基礎(chǔ)上，可以考慮加用吡格列酮或DPP-4抑制劑。而很快就會(huì)有仿制藥的吡格列酮，可能會(huì)更具成本優(yōu)勢。（最近，吡格列酮由于癌癥風(fēng)險(xiǎn)又掀起風(fēng)波，一些國家已經(jīng)對(duì)其發(fā)出禁令，TZD再次成為熱點(diǎn)?！究ⅲ?/p>