外用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑治療特應(yīng)性皮炎涉及惡性腫瘤的研究現(xiàn)狀

潘小鋼

近年來，外用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（topical calcineurin inhibitors，TCIs，外用鈣神經(jīng)堿抑制劑）逐漸顯現(xiàn)的不良反應(yīng)為，器官移植患者系統(tǒng)性應(yīng)用鈣神經(jīng)堿抑制劑（CIs）治療會增加惡性腫瘤發(fā)病率。美國食品藥品管理局（FDA）發(fā)表告示：藥物系統(tǒng)性吸收會有致癌風(fēng)險(xiǎn)，但應(yīng)用TCIs治療的患者伴發(fā)淋巴瘤及皮膚癌的病例報(bào)告尚不多。TCIs作為二線藥物用于特應(yīng)性皮炎（atopic dermatitis，AD）治療對外用激素（topical corticosteroids，TCs）沒有適當(dāng)應(yīng)答的患者，或作為有禁忌證情況下的短期、非持續(xù)療法療效確切，且目前尚沒有科學(xué)論據(jù)說明TCIs會增加惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)[1]，本文就其與腫瘤發(fā)生的相關(guān)性綜述如下。

1 AD概況

AD是慢性多發(fā)性皮膚病，特征為劇烈瘙癢、皮膚干燥及炎癥。其在損傷皮膚屏障功能的同時(shí)也改變了免疫應(yīng)答，二者均作用于AD病理學(xué)方面[2]。最新研究證明AD的發(fā)病機(jī)制為表皮屏障缺損，其來源于絲聚合蛋白突變隨之繼發(fā)炎癥[3]。AD是最常見的皮膚病之一，20%的兒童和1%～3%的成人患有此病，嚴(yán)重影響患者及家庭的生活質(zhì)量[4]。

治療AD主要選擇溫和潤膚劑以改善皮膚的水合作用并保持皮膚屏障功能。TCs能有效緩解AD突發(fā)病情，但其不良反應(yīng)限制了其使用的區(qū)域、治療時(shí)間以及激素的效力。長期應(yīng)用TCs治療嚴(yán)重的AD可致如皮膚萎縮及其他系統(tǒng)性不良反應(yīng)。應(yīng)用TCs的諸多顧慮降低了患者對治療的依從性。TCs治療AD皮疹清除以后停止治療病情就會反復(fù)，所以TCs趨向于反應(yīng)性治療突然惡化的AD[5]。

2006年，F(xiàn)DA對TCIs發(fā)出健康警示，隨后歐洲藥物管理局（EMEA）也發(fā)出警示。警示的依據(jù)源于藥物全身應(yīng)用的可能性風(fēng)險(xiǎn)，系統(tǒng)性應(yīng)用CIs發(fā)生的免疫抑制與罹患惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。更新的藥物說明書有惡性腫瘤可能性風(fēng)險(xiǎn)的黑色警示，建議TCIs作為二線藥物用于短期和非持續(xù)治療AD患者，以及對外用激素不能適當(dāng)應(yīng)答或有禁忌證的AD患者。TCIs的代表藥物即0.1%他克莫司軟膏適用于成人至少為中度AD，0.03%他克莫司軟膏用于2歲以上兒童；1%吡美莫司霜用于2歲以上兒童或成人輕、中度AD[1]。

2 TCIs治療AD安全、有效

在德國，應(yīng)用吡美莫司治療AD的5年研究發(fā)現(xiàn)，TCIs沒有像長期應(yīng)用TCs所致如皮膚萎縮、酒渣鼻或口周皮炎等潛在不良反應(yīng)，且不會增加皮膚感染的總體發(fā)生率[6]。AD治療指南指出：當(dāng)不適合TCs治療或預(yù)計(jì)長期治療過程造成不可避免的不良反應(yīng)時(shí)即為TCIs的適應(yīng)證。對于敏感區(qū)域（如面部、曲側(cè)間擦部位、頭皮），TCIs為一線選擇用藥，優(yōu)于TCs。

采用TCs治療AD復(fù)發(fā)能快速有效地緩解癥狀，但其不良反應(yīng)特別是對兒童所致的不良反應(yīng)較明顯。研究顯示，他克莫司能有效短期緩解兒童AD癥狀，長期試驗(yàn)證明其能有效維持4年以上；其具有低微潛在的系統(tǒng)性蓄積，但長期研究表明其處于良好的安全狀態(tài)[7]。單獨(dú)應(yīng)用他克莫司或與外用激素聯(lián)合用藥可治療疾病暴發(fā)，也是為長期治療兒童AD的有效選擇。他克莫司軟膏和吡美莫司霜能夠安全有效的治療兒童AD，前者優(yōu)于后者[8]。

3 TCIs治療AD與惡性腫瘤的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)

皮膚科醫(yī)生對AD和惡性腫瘤相關(guān)性一般趨向于低風(fēng)險(xiǎn)關(guān)聯(lián)。一項(xiàng)有關(guān)AD患者外用免疫抑制劑與淋巴瘤的相關(guān)研究顯示：TCs能增加淋巴瘤的風(fēng)險(xiǎn)，風(fēng)險(xiǎn)的大小取決于TCs的效力和應(yīng)用的時(shí)間，包括何杰金氏病和非何杰金氏淋巴瘤（NHL），特別是NHL皮膚損害。研究結(jié)果提示，口服和靜脈大量應(yīng)用激素為淋巴瘤和某些皮膚癌的危險(xiǎn)因素[9]。器官移植后系統(tǒng)性應(yīng)用免疫抑制劑可導(dǎo)致皮膚鱗狀細(xì)胞癌（SCC）和基底細(xì)胞癌（BCC），高日照地區(qū)為SCC和BCC的危險(xiǎn)因素[10]。研究表明，1965年—1999年期間15 666例予以系統(tǒng)性激素治療的AD患者發(fā)生食管、肺、腦、胰腺癌癥及淋巴瘤的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)很高，而非黑素瘤皮膚癌癥（NMSC）的發(fā)病則沒有明顯差異，提示系統(tǒng)性激素治療AD與惡性腫瘤有高風(fēng)險(xiǎn)關(guān)聯(lián)[11]?？紤]在那個(gè)時(shí)代市場上還沒有TCIs，尚不能說其能增加惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。

4 TCIs與惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)的理論

假設(shè)惡性腫瘤發(fā)生機(jī)制為TCIs直接影響角質(zhì)形成細(xì)胞，其抑制了DNA的修復(fù)及減少了表皮角質(zhì)細(xì)胞的凋亡，其次是系統(tǒng)性免疫抑制劑的應(yīng)用增加了惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)紫外線（UV）和TCIs相互作用的最新研究顯示，他克莫司軟膏既不會阻斷紫外線B照射，也不會影響人體皮膚胸腺嘧啶二聚體（TD）蛋白的表達(dá)（TD在紫外線照射下可使DNA分子滅活）。因此TCIs不能有效干擾皮膚DNA損傷的形成和修復(fù)[12]。

理論上，TCIs吸收后可增加惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)，多項(xiàng)研究顯示，TCIs具有良好的皮膚穿透性并具有最低限度的系統(tǒng)性吸收。低微的血藥濃度使其能安全用于敏感的皮膚，特別適用于兒童[13]。1%吡美莫司霜用于AD患者（皮損面積達(dá)體表的30%以上）安全、有效，通過開放與封閉2種方法用藥，血藥濃度測量無差異[14]。這是因?yàn)門CIs具備大分子質(zhì)量（他克莫司822 u、吡美莫司810 u）穿入、滲透完整皮膚受到限制（分子質(zhì)量小于500 u的物質(zhì)能通過完整的皮膚屏障而不受妨礙）。AD患者由于皮膚屏障有損害，其結(jié)果是大分子質(zhì)量藥物如他克莫司或吡美莫司可以通過角質(zhì)層蓄積在表皮和真皮之間而沒有進(jìn)一步滲透進(jìn)入血液循環(huán)導(dǎo)致系統(tǒng)性吸收。TCIs與激素（分子質(zhì)量大多低于500 u）比較更具親脂性，這就表示藥物與皮膚間隙有較強(qiáng)的親和力，而系統(tǒng)性吸收的可能性較低[1]。

綜合性藥物動(dòng)力學(xué)研究顯示：1%吡美莫司霜的最高血質(zhì)量濃度在成人、青少年、兒童分別為1.84 mg/L、0.55 mg/L、1.2 mg/L，藥物的系統(tǒng)性吸收率低于限定水平[15]。全層皮膚活組織檢查評估顯示：0.1%他克莫司軟膏藥物濃度隨皮膚深度的增加而降低，31%血樣本低于限定測量值（0.025 mg/L）,94%血樣本低于1 mg/L。24 h內(nèi)血藥濃度低于藥物在皮膚中的濃度（初始為750倍，終末為1 800倍）。提示TCIs主要分布于皮膚，經(jīng)血循環(huán)吸收的量較低。

TCIs潛在的惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)報(bào)道源于他克莫司和吡美莫司用于AD患者治療出現(xiàn)的20例淋巴瘤報(bào)告[16]，且大多數(shù)為個(gè)例報(bào)道，并沒有精確地證實(shí)TCIs與惡性腫瘤相關(guān)。10 000例患者外用他克莫司沒有發(fā)生淋巴瘤，25 000例患者外用吡美莫司，只有2例發(fā)生實(shí)體瘤。自TCIs用于臨床以來，已有700萬這類處方，但只檢測到50例淋巴瘤，腫瘤發(fā)生率甚至低于普通人群[17]。至今為止缺乏TCIs能增加皮膚癌風(fēng)險(xiǎn)的證據(jù)，也沒有觀察到與藥物相關(guān)的惡性腫瘤[18]，建議加強(qiáng)檢測治療前已存在的或潛在的淋巴瘤[19]。

AD和皮膚癌的相關(guān)性不能建立在簡單的病例報(bào)告上。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，他克莫司與刺激性光照射（SSR）用于裸鼠不會產(chǎn)生光致癌作用[20]。外用吡美莫司、他克莫司結(jié)合UVA或SSR也不會對裸鼠產(chǎn)生光致癌作用[21]，即TCIs缺乏致癌作用。AD患者淋巴瘤的發(fā)病率有所增加，可能是先天免疫缺陷性疾病所致，如威何二氏綜合征（wiskott-aldrich syndrome）具有惡性淋巴瘤綜合性風(fēng)險(xiǎn)。濕疹樣疾病如覃樣霉菌?。∕F）早期可以類似AD，有可能被誤診采用TCIs治療。

5 皮膚科和兒科協(xié)會的陳述、爭論以及創(chuàng)新治療

FDA關(guān)于使用TCIs有致癌風(fēng)險(xiǎn)的警示提出后，德國皮膚科協(xié)會隨即發(fā)表批評警示的聲明文件，理由是警示缺乏科學(xué)的正當(dāng)依據(jù)，其擔(dān)憂FDA的警示會增加患者及家庭的顧慮，使醫(yī)務(wù)人員缺乏治療根據(jù)。而且，依照現(xiàn)代知識對異位性濕疹的治療選擇，他們可能被錯(cuò)過有效的治療機(jī)會。

美國變態(tài)反應(yīng)、哮喘、免疫學(xué)院TCIs課題組及美國變態(tài)反應(yīng)、哮喘、免疫協(xié)會根據(jù)當(dāng)代資料做出結(jié)論：外用吡美莫司和他克莫司的風(fēng)險(xiǎn)/收益比率類同于慢性復(fù)發(fā)性濕疹的大部分常規(guī)治療。美國皮膚科協(xié)會課題組（AADATF）報(bào)告會議查明TCIs與淋巴瘤及NMSC的發(fā)生沒有因果關(guān)系，特別是短期、間歇性長期外用藥幾乎沒有系統(tǒng)性免疫抑制，其推薦TCIs能有效治療AD和其他炎癥性皮膚病。

最近有許多關(guān)于TCIs安全、有效用于皮膚科臨床實(shí)踐的報(bào)道，如：漿細(xì)胞唇炎、龜頭炎、外陰炎、銀屑病[22]、口腔扁平苔蘚[23]、肛周及外生殖器硬化性苔蘚、生殖器扁平苔蘚、外陰慢性單純性苔蘚、慢性外陰瘙癢、外陰過敏性接觸性皮炎[24]、粘膜性類天皰瘡、尋常性天皰瘡、白斑病等[25]。

6 結(jié)論

TCIs在皮膚科治療AD的方法上有顯著的突破。當(dāng)治療敏感部位，如面部和間擦部位，特別是長期治療病情難以控制的區(qū)域時(shí)，TCIs應(yīng)當(dāng)考慮為首選治療方法。TCIs能延緩病情發(fā)作的時(shí)間并減少外用激素的量[26]，TCIs與TCs交替、聯(lián)合用藥治療AD急性發(fā)作，TCIs用于對TCs沒有應(yīng)答反應(yīng)的AD。TCIs維持治療與根據(jù)病情治療比較，在沒有增加總體用藥劑量同時(shí)，甚至能減少復(fù)發(fā)率[27]。

[1]Tha?i D,Salgo R.Malignancy concerns of topic dermatitis:facts and controversies[J].Clin Dermatol,2010,28(1):52-56.

[2]Elias PM,Hatano Y,Williams ML.Basis for the barrier abnormality in atopic dermatitis:Outside-inside-outside pathogenic mechanisms[J].J Allergy Clin Immunol，2008,121(6):1337-1343.

[3]Walling HW,Swick BL.Update on the management of chronic eczema:new approaches and emerging treatment options[J].Clin Cosmet Investing Dermatol,2010,28(3):99-117.

[4]Simpson EL.Atopic dermatitis:a review of topical treatment option[J].Curr Med Res Opin,2010,26(3):633-640.

[5]Michael M,Lawrencef E,Vincent HO,et al.Addition of pimecrolimus cream 1%to a topicl corticosteroid treatment regimen in pediatric patients with severe atopic dermatitis:A randomized,double-bilnd trial[J].J Dermatol Treat，2010,21(3):157-166.

[6]Werfel T.Topical use of pimecrolimus in atopic dermatitis:update on safety and efficacy[J].J Dtsch Dermatol Ges,2009,7(9):739-742.

[7]Mc Collnm AD,Paik A,Eichenfield LF.The safety and efficacy of tacrolimus ointment in pediatric patients with atopic dermatitis[J].Pediatr Dermatol,2010,27(5):425-436.

[8]Chen SL,Yan J,Wang FS.Two topical calcineurin inhibitors for treatment of atopic dermatitis in pediatric patients:a meta-analysis of randomized clinicaltrials[J].JDermatologTreat,2010,2(3):144-156.

[9]Arellano FM,Arana A,Wentworth CE,et al.Lymphoma among patients with atopic dermatitis and/or treated with topical immunosuppressants in the United Kingdon[J].J Allergy Clin Immunol,2009,123(5):1111-1116.

[10]Molina BD,Leiro MG,Pulpon LA,et al.Incidence and risk factors for nonmelanama skin cancers affer heart transplantation[J].Transplant Proc,2010,42(8):3001-3005.

[11]Sorensen HT,Mellemkjaer L,Nielsen GL,et al.Skin cancers and non-Hodgkin lymphoma among users of systemic glucocorticoids:a population-base cohort study[J].J Natl Cancer Inst,2004,96(9):709-711.

[12]Gambichler T,Schlaffke A,Tomi NS,et al.Tacrolimus ointment neither blocks ultraviolet B nor affects expression of thymine dimers and p53 in human skin[J].J Dermatol Sci,2008,50(2):115-122.

[13]Pariser D.Topical corticosteroids and topical calcineurin inhibitors in the treatment of atopic dermatitis:focus on percutaneous absorption[J].Am J Ther,2009,16(3):264-273.

[14]Thaci D,Kaufmann R,Biebe T,et al.Percutaneous absorption of pimecrolimus is not increased in patients with moderate to severe atopic dermatitis when pimecrolimus cream 1%is applied under occlusion[J].Dermatology,2010,221(4):342-351.

[15]Under NA,Moloney FT,Ahmadi S,et al.Skin and systemic pharmacokinetics of tacrolimus following topical application of tacrolimus ointment in adult with moderate to severe atopic dermatitis[J].Br J Dermatol,2009,160(3):665-669.

[16]Arellamo FM,Wentworth CE,Arana A,et al.Risk of lymphoma following exposure to calcineurin inhibitors and topical steroids in patients with atopic dermatitis[J].J Invest Dermatol,2007,127(4):808-816.

[17]Tennis P,Gelfand JM,Rothman KJ.Evaluation of cancer risk related to atopic dermatitis and use topical calcineurin inhibitor[J].Br J Dermatol,2011,55(3):165-170.

[18]Hui RL,Lide W,Chen J,et al.Association between exposure to topical tacrolimus or pimecrolimus and cancers[J].Ann Pharmacother,2009,43(12):1956-1963.

[19]Schneeweiss S,Doherty M,Zhus S,et al.Topical treatments with pimecrolimus,tacrolimus and medium-to high-potency corticosteroids,and risk of lymphoma[J].Dermatology,2009,219(1):7-21.

[20]Lerche CM,Philipsen PA,Poulsen T,et al.Topical tacrolimus in combination with stimulated solar radiation does not enhance photocarcinogenesis in hairless mice[J].Exp Dermatol,2008,17(1):57-62.

[21]Lerch CM,Philipsen PA,Poulsen T,et al.Topical pimecrolimus and tacrolimus do not accelerate photocarcinogenesis in hairless mice after UVA or stimulated solar radiation[J].Exp Dermatol,2009,18(3):246-251.

[22]Fistarol SK,Itin PH.Anti-inflammatory treatment[J].Curr Probl Dermatol,2011,40:58-70.

[23]Eland S,Epstein JB,Yarom N.et al.Topical immunomodulator for management of oral mucosal conditions,a systematic review,Part I:calcineurin inhibitors[J].Expert Opin Emerg Drugs，2010,15(4):713-726.

[24]Goldstein AT,Thaci D,luger J.Topical calcineurin inhibitors for the treatment of vulvar dermatoses[J].Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol,2009,146(1):22-29.

[25]Lin AN.Innovative use of topical calineurin inhibitors[J].Dermatol Clin,2010,28(3):535-545.

[26]McCollum AD,Paik A,Eichenfield LF.The safety and efficacy of tacrolimus ointment in pediatric patients with atopic dermatitis[J].Pediatr Dermatol,2010,27(5):425-436.

[27]Carbone A,Sin A,Petel R.Pediatric atopic dermatitis:a review of the medical management[J].Ann Pharmacother,2010,44(9):1448-1458.