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    中藥注射劑入選國家基本藥物目錄存在的問題——以參麥注射液為例

    2011-08-15 00:42:07盧榮枝廣東中山市人民醫(yī)院藥學(xué)部中山市528400
    中國藥房 2011年36期
    關(guān)鍵詞:參麥麥冬注射劑

    符 冰,盧榮枝(廣東中山市人民醫(yī)院藥學(xué)部,中山市 528400)

    《國家基本藥物目錄·基層醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)配備使用部分》(2009版)(以下簡稱“《基本藥物目錄》”)已于2009年8月17日衛(wèi)生部部務(wù)會(huì)議討論通過并發(fā)布施行。該版《基本藥物目錄》入選的藥物共307種,其中化學(xué)藥品和生物制品共205個(gè)品種,中成藥共102個(gè)品種,包括8種中藥注射液,即參麥注射液、柴胡注射液、丹參注射液、生脈注射液、清開靈注射液、血塞通注射液、血栓通注射液和脈絡(luò)寧注射液。柴胡注射液和丹參注射液為單味藥注射液;血塞通注射液和血栓通注射液的主要成分為三七總皂苷;參麥注射液、生脈注射液、清開靈注射液、脈絡(luò)寧注射液為復(fù)方中藥注射液。在4種復(fù)方中藥注射液中,參麥注射液自20世紀(jì)70年代開始就應(yīng)用于臨床,對(duì)多種疾病均有較滿意的治療效果,于1992年被列為首批急診科(室)必備用藥之一,并被列為國家中藥保護(hù)品種及中醫(yī)急癥必備中成藥之一。該藥組方最少,配伍相對(duì)簡單,提取工藝難度適中,具有代表性。因此,筆者選擇參麥注射液作為研究對(duì)象,分析中藥注射劑入選基本藥物目錄存在的問題。

    1 參麥注射液的配方與成分

    參麥注射液源于《癥因脈治》中的參冬飲,具有益氣固脫、養(yǎng)陰生津的功效,是由紅參、麥冬提煉精制而成的中藥注射液。參麥中提取分離出2個(gè)主要的有效部位群為總皂苷和總多糖,其成分有人參皂苷、麥冬皂苷、麥冬黃酮及微量人參多糖、麥冬多糖、有機(jī)酸、氨基酸、微量元素等。其中,參麥注射液的有效成分是人參皂苷、麥冬皂苷、人參多糖、麥冬多糖[5]。

    2 參麥注射液的不良反應(yīng)(ADR)

    參麥注射液具有益氣固脫、滋陰生津、養(yǎng)心復(fù)脈之功效,主要用于治療氣陰兩虛型之休克、冠心病、病毒性心肌炎、慢性肺心病、粒細(xì)胞減少癥。參麥注射液因其療效可靠及不斷擴(kuò)大的治療范圍,已得到臨床的廣泛認(rèn)可。隨著該藥應(yīng)用范圍和頻率的增加,有關(guān)該藥ADR的報(bào)道亦日趨增多,如吳新安[6]報(bào)道了參麥注射液ADR詳細(xì)病案145例,其ADR的臨床表現(xiàn)以過敏反應(yīng)最為常見,其中過敏性休克發(fā)生較多,胸悶、心悸、呼吸困難、皮疹等癥狀出現(xiàn)頻率也較高。有研究[1]表明,參麥注射液所致不良反應(yīng)發(fā)生的影響因素有:(1)個(gè)體因素,不同的個(gè)體,因性別、年齡、生理病理狀態(tài)不同,在遺傳、新陳代謝、酶系統(tǒng)以及個(gè)人習(xí)慣等方面存在著差異,對(duì)藥物的敏感性是不同的;(2)藥物因素,參麥注射液為復(fù)方制劑,成分復(fù)雜,含有多糖等大分子物質(zhì),其加工提取純度、雜質(zhì)去除及微??刂频忍崛」に噷?duì)臨床療效及不良反應(yīng)發(fā)生都有直接影響[7];(3)還可能由于熱原未除盡而引起的熱原反應(yīng)。

    3 現(xiàn)有參麥注射液的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

    參麥注射液藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)收載于衛(wèi)生部頒布標(biāo)準(zhǔn)《中藥成方制劑》第18冊(cè),該標(biāo)準(zhǔn)中《關(guān)于修訂參麥注射液標(biāo)準(zhǔn)的公示》主要規(guī)定了參麥注射液的鑒別方法和主要成分的含量測定,但對(duì)不同成分的藥理作用、純化要求未進(jìn)一步細(xì)化;對(duì)一些輔劑的不良反應(yīng)及解決辦法需要進(jìn)一步分析后作出明確規(guī)定;未建立和完善中藥注射劑再評(píng)價(jià)制度以綜合評(píng)價(jià)其風(fēng)險(xiǎn)-成本-效果。

    4 討論

    4.1 參麥注射液的有效成分復(fù)雜

    參麥注射液中的人參皂苷與麥冬皂苷含量最高,活性最強(qiáng)。但參麥注射液發(fā)揮益氣固脫、養(yǎng)陰生津的功效物質(zhì),不單單是人參皂苷、麥冬皂苷、人參多糖、麥冬多糖,可能是幾十種化合物協(xié)同作用的結(jié)果,更是中藥歸經(jīng)、起主要療效作用的重要組成部分。參麥注射液中人參與麥冬的有效成分多達(dá)百種,它們之間的配伍關(guān)系導(dǎo)致藥效更加復(fù)雜,是人參皂苷等單體產(chǎn)生藥理作用,還是復(fù)合物產(chǎn)生藥理作用尚未清楚,如何評(píng)價(jià)其安全性,還需要廣大藥學(xué)工作者進(jìn)一步研究。

    4.2 ADR的復(fù)雜性

    2010年4月22日,國家食品藥品監(jiān)督管理局公布了2009年國家藥品ADR監(jiān)測年度報(bào)告,顯示中藥注射劑ADR占整體中藥ADR報(bào)告的61%。從現(xiàn)有報(bào)道可以看出,造成中藥注射劑ADR的化學(xué)物質(zhì),主要是工藝中一些植物蛋白、鞣質(zhì)等雜質(zhì)引起的;也可能中藥注射劑中具有免疫原性和反應(yīng)原性的多肽、多糖等大分子物質(zhì)直接刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生免疫應(yīng)答反應(yīng),導(dǎo)致變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生。參麥注射液中的鞣質(zhì)是一種多元酚化合物,其水溶液放置后,會(huì)發(fā)生氧化聚合作用生成沉淀,影響注射液的穩(wěn)定性,且能與組織蛋白結(jié)合,從而引起過敏反應(yīng)。如果是鞣質(zhì)、蛋白質(zhì)、多糖、多肽等引起的ADR,優(yōu)化工藝能夠解決,但是參麥注射液是復(fù)方中藥制劑,人參與麥冬提取物配伍相互作用后的物質(zhì)是否會(huì)引起ADR則無從考證。中藥注射劑除藥物本身成分外,還有可能添加輔助成分,如混懸劑、助溶劑、穩(wěn)定劑、著色劑、稀釋劑及在生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的一些雜質(zhì),藥物在貯存及運(yùn)輸?shù)倪^程中因氧化、還原、分解、聚合等形成的雜質(zhì)均有可能成為過敏原,從而誘發(fā)各種類型的變態(tài)反應(yīng)[8,9]。

    4.3 質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)亟待提高

    原參麥注射液藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)收載于衛(wèi)生部標(biāo)準(zhǔn)《中藥成方制劑》第18冊(cè),該標(biāo)準(zhǔn)頒布后分別于1998年、2004年對(duì)其中的“功能主治”、“用法用量”項(xiàng)內(nèi)容進(jìn)行了修訂。2010年7月3日,國家藥典委員會(huì)《關(guān)于修訂參麥注射液標(biāo)準(zhǔn)的公示》比之前頒布的部頒標(biāo)準(zhǔn)整體上有很大的提高,明確提出參麥注射液的制法工藝,增加了“指紋圖譜”項(xiàng)。但對(duì)參麥注射液的不同成分的藥理作用、純化要求未進(jìn)一步細(xì)化;工藝中輔劑包括聚山梨酯80、亞硫酸氫鈉。聚山梨酯80是中藥注射劑的通用增溶劑,過去認(rèn)為其在制劑中只起到賦形劑的作用,但隨著近年來藥理學(xué)研究的深入,人們認(rèn)識(shí)到聚山梨酯80是具有一定生物和藥理活性的物質(zhì),并與藥物臨床上出現(xiàn)的部分ADR有關(guān),用量較大時(shí)可能產(chǎn)生急性超敏反應(yīng)、外周神經(jīng)毒性、肝毒性等。為避免聚山梨酯80的不良反應(yīng)及患者的用藥安全,生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)尋求適用范圍更加廣泛的或具有專屬性的、更安全的增溶劑[10~13]。近年來“魚腥草注射液事件”、“刺五加注射液事件”、“雙黃連注射液事件”的發(fā)生,使中藥注射劑的安全性問題引起了社會(huì)廣泛的關(guān)注。因此,通過建立和完善中藥注射劑再評(píng)價(jià)制度,多部門合作完成中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)工作,循證制定各種評(píng)價(jià)指標(biāo)、標(biāo)準(zhǔn)和技術(shù)方法,綜合評(píng)價(jià)其風(fēng)險(xiǎn)-成本-效果勢在必行。

    5 結(jié)論

    我國目前生產(chǎn)和使用的中藥注射劑多存在有效成分不明確、生產(chǎn)工藝相對(duì)落后、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)有待提高、產(chǎn)品說明書不規(guī)范、臨床用藥不合理等問題,但對(duì)中藥注射劑安全性的認(rèn)識(shí)已發(fā)生了轉(zhuǎn)變:從認(rèn)為中藥注射劑“療效好,無毒、無副作用”,到通過主動(dòng)監(jiān)測(如通過臨床試驗(yàn)和監(jiān)測點(diǎn)報(bào)告)、自發(fā)報(bào)告和事故追查等多種途徑報(bào)告中藥注射劑ADR。同時(shí),通過中藥注射劑的藥理和臨床研究越來越深入細(xì)致,其藥理作用和作用機(jī)制一步步地被揭示,為臨床藥物治療提供了有益的啟示,對(duì)ADR的發(fā)生機(jī)制、配伍禁忌有了更深入的研究,這為用藥安全提供了更大的保障。

    中藥注射劑成分非常復(fù)雜,生產(chǎn)工藝、不同成分的配伍作用及輔劑的生物學(xué)作用對(duì)其安全性、穩(wěn)定性有很大影響,所以國家食品藥品監(jiān)督管理局制定了《中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)基本技術(shù)要求》,希望對(duì)中藥注射劑加強(qiáng)藥學(xué)研究、非臨床研究和臨床研究,建立和完善中藥注射劑再評(píng)價(jià)制度,提高和完善中藥注射劑國家標(biāo)準(zhǔn),并借鑒西藥(尤其是生物制劑等)再評(píng)價(jià)和政策制定及管理運(yùn)行經(jīng)驗(yàn),結(jié)合中藥注射劑特點(diǎn),利用多學(xué)科方法、跨部門合作,綜合評(píng)價(jià)其風(fēng)險(xiǎn)-成本-效果,循證制定各種評(píng)價(jià)指標(biāo)、標(biāo)準(zhǔn)和技術(shù)方法,建立較為完善的中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和綜合評(píng)價(jià)體系[14]。

    綜上所述,通過對(duì)參麥注射液成分、ADR、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究,可以看出中藥注射劑成分的復(fù)雜性,其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)有待進(jìn)一步提高,有的雖已入選《基本藥物目錄》,但其安全性、穩(wěn)定性有待進(jìn)一步研究。

    參考方獻(xiàn)

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    [2] 黎 陽,張鐵軍,劉素香,等.人參化學(xué)成分和藥理研究進(jìn)展[J].中草藥,2009,40(1):164.

    [3] 李 朋,劉正湘.人參皂苷Rb1對(duì)急性心肌梗死大鼠心室重構(gòu)的影響[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志,2006,14(2):118.

    [4] 馮毅翀,趙自明,陳 媛,等.參皂苷Re對(duì)運(yùn)動(dòng)性疲勞模型大鼠MDA含量和SOD活性的影響[J].中藥新藥與臨床藥理,2009,20(6):542.

    [5] 劉復(fù)軍,溫 平.麥冬的生物功能特性及其開發(fā)利用進(jìn)展[J].消費(fèi)導(dǎo)刊,2010,(8):241.

    [6] 吳新安.參麥注射液ADR數(shù)據(jù)庫建立及流行病學(xué)特點(diǎn)研究[J].中國藥房,2010,21(20):1 878.

    [7] 包立紅.淺析中藥注射液不良反應(yīng)特點(diǎn)、原因及對(duì)策[J].中國醫(yī)藥指南,2010,8(17):175.

    [8] 王 慧.黃酮類化合物生物活性的研究進(jìn)展[J].食品與藥品,2010,12(9):347.

    [10] 甘 泉.科學(xué)對(duì)待中藥注射液[J].中國處方藥,2008,11(80):6.

    [11] 譚 瑾,宋民憲,傅超美.中藥注射劑標(biāo)準(zhǔn)中輔料的使用及含量測定指標(biāo)的統(tǒng)計(jì)[J].華西藥學(xué)雜志,2008,23(3):376.

    [12] 權(quán)國勛,汪 祥.參麥注射液致過敏反應(yīng)26例分析[J].安徽醫(yī)藥,2008,12(9):878.

    [13] 吳 毅,金少鴻.藥用輔料吐溫80的藥理、藥動(dòng)學(xué)及分析方法研究進(jìn)展[J].中國藥事,2008,22(8):717.

    [14] 袁 強(qiáng),王 莉,成 嵐,等.國家基本藥物目錄(2004年版)33種中藥注射劑不良反應(yīng)/不良事件文獻(xiàn)分析[J].中國循證醫(yī)學(xué)雜志,2010,10(2):132.

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