泌尿道感染抗菌藥物的應(yīng)用

呂曉菊

（四川大學(xué)華西醫(yī)院感染性疾病中心，四川 成都 610041）

泌尿道感染（Urinary tract infections，UTI）是指病原體直接侵入尿路，在尿液中生長(zhǎng)繁殖，并侵犯尿路黏膜或組織而引起炎癥損傷。按病原體侵襲尿路部位的不同，分為：①上尿路感染，包括腎盂腎炎與輸尿管炎，后者少見(jiàn)，②下尿路感染，包括膀胱炎與尿道炎；由于兒童尿路感染較少局限于尿路某一部位，且難以準(zhǔn)確定位，故不需區(qū)別，統(tǒng)稱(chēng)為泌尿道感染。還可根據(jù)有無(wú)臨床癥狀，分為癥狀性UTI和無(wú)癥狀性菌尿癥，根據(jù)有無(wú)梗阻、結(jié)石、畸形、膀胱輸尿管反流等復(fù)雜因素分為單純性UTI及復(fù)雜性UTI[1]。

1 病原菌

任何致病菌均可引起UTI，但絕大多數(shù)為革蘭陰性桿菌，如大腸埃希菌、變形桿菌屬、克雷伯菌屬、銅綠假單胞菌、少數(shù)為腸球菌屬和葡萄球菌屬，偶由病毒、支原體或真菌引起。大腸埃希菌是最常見(jiàn)的致病菌，約占60%～80%。細(xì)菌易產(chǎn)生耐藥性，可致反復(fù)感染，遷延不愈，轉(zhuǎn)為慢性。有時(shí)因抗菌藥物作用，細(xì)菌變異成L型，在腎髓質(zhì)高滲環(huán)境仍能生存，如停藥過(guò)早，L型細(xì)菌回復(fù)仍可致病，L型菌需高滲培養(yǎng)[1-2]。

2 病理生理

細(xì)菌引起UTI的發(fā)病機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜，與感染途徑、宿主易感因素及細(xì)菌致病性密切相關(guān)[1]。

2.1 感染途徑

2.1.1 上行性感染 這是UTI最主要途徑。致病菌從尿道口上行并進(jìn)入膀胱，引起膀胱炎，膀胱內(nèi)的致病菌再經(jīng)輸尿管移行至腎臟，引起腎盂腎炎。引起上行性感染的致病菌主要是大腸埃希菌，其次是變形桿菌或其他腸桿菌，膀胱-輸尿管反流（VUR）常是細(xì)菌上行性感染的直接通道。

2.1.2 血源性感染 僅占UTI的3%，經(jīng)血源途徑侵襲尿路的致病菌主要是金黃色葡萄球菌、沙門(mén)菌、銅綠假單胞菌及念珠菌。

2.1.3 淋巴感染和直接蔓延 結(jié)腸內(nèi)的細(xì)菌和盆腔感染可通過(guò)淋巴管感染腎臟，腎臟周?chē)R近器官和組織的感染也可直接蔓延。

2.2 易感因素

女性因尿道短、尿道口緊鄰肛門(mén)、性生活及月經(jīng)期而易感；糖尿病、高血壓、慢性腎臟疾病、鐮刀狀細(xì)胞貧血及長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑；年老；尿潴留及憋尿；安置導(dǎo)尿管；前列腺肥大；先天性或獲得性尿路畸形；尿道狹窄或受壓；尿路結(jié)石；長(zhǎng)期臥床；妊娠；泌尿道手術(shù)均為易感因素。新生兒和小嬰兒抗感染能力差，易患UTI；尿布、尿道口常受細(xì)菌污染，且局部防衛(wèi)能力差，易致上行感染。腎移植患者也易患泌尿道感染。

3 臨床表現(xiàn)[1，3]

3.1 膀胱炎

可分為急性膀胱炎與頻發(fā)性膀胱炎。急性膀胱炎一般無(wú)全身癥狀，表現(xiàn)為尿頻、尿急、尿痛或尿燒灼感，解膿尿或血尿，個(gè)別有低熱，下腹或背部隱痛不適。頻發(fā)性膀胱炎可分為復(fù)發(fā)性及再感染膀胱炎，往往有特殊菌感染或輕度混合菌感染或有易感因素存在。

3.2 腎盂腎炎

表現(xiàn)為畏寒、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、盜汗、疲乏不適、腰腹部或腹股溝區(qū)疼痛、惡心嘔吐，重者可出現(xiàn)意識(shí)改變。急性感染病程常在6個(gè)月內(nèi)，慢性感染病程多在6個(gè)月以上，病情遷延者，癥狀輕重不等，可從無(wú)明顯癥狀至濃縮功能受損及腎功能衰竭，反復(fù)發(fā)作可表現(xiàn)為間歇性發(fā)熱、腰酸、乏力、消瘦、進(jìn)行性貧血等，尿路刺激癥狀可無(wú)或間歇出現(xiàn)，可間歇出現(xiàn)膿尿或菌尿，多合并反流或先天性尿路結(jié)構(gòu)異常，超聲檢查或靜脈腎盂造影可見(jiàn)腎瘢痕，早期矯治可減輕腎損害。

3.3 復(fù)發(fā)

是指菌尿經(jīng)治療后暫時(shí)轉(zhuǎn)陰，停藥后短期內(nèi)（4～6周）原有致病菌又死灰復(fù)燃，癥狀再現(xiàn)。

3.4 再感染

是指一次感染經(jīng)治療已愈，停藥后≥4～ 6周，由另外一種致病菌侵入尿路引起。

3.5 復(fù)發(fā)性UTI

指一年內(nèi)UTI發(fā)作次數(shù)≥3次。

3.6 無(wú)癥狀性菌尿

臨床無(wú)任何尿路感染的癥狀，僅在檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)尿培養(yǎng)陽(yáng)性，多數(shù)是大腸埃希菌，部分患者尿常規(guī)中有少量白細(xì)胞，可見(jiàn)于妊娠婦女、老年婦女及任何年齡組的兒童。

4 輔助檢查

4.1 尿常規(guī)

如清潔中段尿離心沉渣中白細(xì)胞＞5個(gè)/HP，即為膿尿，血尿也很常見(jiàn)。腎盂腎炎病人有中等蛋白尿、白細(xì)胞管型尿及晨尿的比重和滲透壓減低。

4.2 尿培養(yǎng)

尿細(xì)菌培養(yǎng)及菌落計(jì)數(shù)是診斷尿路感染的主要依據(jù)。通常認(rèn)為中段尿培養(yǎng)菌落數(shù)≥105/m L可確診，104～105/m L為可疑，＜104/m L系污染，但應(yīng)結(jié)合病者性別、有無(wú)癥狀、細(xì)菌種類(lèi)及繁殖力綜合評(píng)價(jià)。通過(guò)恥骨上膀胱穿刺獲取的尿培養(yǎng)，只要發(fā)現(xiàn)細(xì)菌生長(zhǎng)，即有診斷意義。對(duì)伴有嚴(yán)重尿路刺激癥狀的女性，若尿中有較多白細(xì)胞，中段尿細(xì)菌定量培養(yǎng)≥102/mL，且致病菌為大腸埃希菌或腐生葡萄球菌等，可診斷為UTI，臨床高度懷疑UTI而尿普通細(xì)菌培養(yǎng)陰性者，應(yīng)作L-型細(xì)菌和厭氧菌培養(yǎng)。

4.3 血培養(yǎng)

如果泌尿道感染患者體溫升高，應(yīng)進(jìn)行血培養(yǎng)。

4.4 影像學(xué)檢查

檢查泌尿系有無(wú)先天性或獲得性畸形；了解以前由于漏診或治療不當(dāng)所引起的慢性腎損害或疤痕進(jìn)展情況；輔助上尿路感染的診斷。常用超聲檢查、靜脈腎盂造影加斷層攝片（檢查腎疤痕形成）、排泄性膀胱尿路造影（檢查VUR）、腎核素造影、CT掃描等。

5 診斷與鑒別診斷[1，3]

細(xì)菌性尿路感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①患者有尿路刺激征、發(fā)熱、菌血癥等。②清潔中段尿培養(yǎng)桿菌定量≥105/mL或球菌≥104/m L。③有膿尿（尿沉渣鏡檢＞5個(gè)WBC/HP）。具備一項(xiàng)即可診斷。對(duì)于有明確尿路感染表現(xiàn)而又伴有明顯膿尿者，清潔中段尿培養(yǎng)桿菌定量≥104/m L也診斷為細(xì)菌性尿路感染。但對(duì)于嬰幼兒，特別是新生兒，由于排尿刺激癥狀不明顯或缺如，而常以全身表現(xiàn)較為突出，易致漏診。故對(duì)病因不明的發(fā)熱患者都應(yīng)反復(fù)作尿液檢查，爭(zhēng)取在用抗菌藥物前進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)、菌落計(jì)數(shù)和藥敏試驗(yàn)。

6 治療方案[1，3-4]

治療目的是去除癥狀，清除病原菌，消除感染灶，預(yù)防腎損害，減少尿源性血流感染及向其他部位擴(kuò)散，去除誘發(fā)因素，預(yù)防再發(fā)。

6.1 一般處理

急性期需臥床休息，鼓勵(lì)患者多飲水以增加尿量，女性患者還應(yīng)注意外陰部的清潔衛(wèi)生；鼓勵(lì)患者進(jìn)食足夠熱卡、蛋白質(zhì)和維生素的食物，以增強(qiáng)機(jī)體的抵抗力；對(duì)高熱、頭痛、腰痛的患者酌情給予解熱鎮(zhèn)痛藥緩解癥狀，對(duì)尿路刺激癥狀明顯者，可用阿托品、山莨菪堿等抗膽堿藥物治療或口服碳酸氫鈉（增強(qiáng)磺胺類(lèi)、青霉素類(lèi)、氨基糖苷類(lèi)抗菌活性，降低四環(huán)素類(lèi)、呋喃妥英抗菌活性）堿化尿液，減輕尿路刺激癥狀。

6.2 抗菌藥物治療

6.2.1 初始經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療 力爭(zhēng)在給予抗菌藥物前進(jìn)行中段尿菌落計(jì)數(shù)和尿培養(yǎng)，發(fā)熱者酌情進(jìn)行血培養(yǎng)。在培養(yǎng)及藥敏結(jié)果回報(bào)前，應(yīng)及時(shí)給予經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療。選擇藥物應(yīng)能覆蓋泌尿道感染常見(jiàn)病原菌，盡可能給予高效低毒、血、尿濃度比較高的抗菌藥物，病情輕者給予口服用藥，病情重者給予靜脈滴注給藥，一旦病情緩解可序貫為口服治療。

6.2.1.1 社區(qū)獲得性泌尿道感染 常用于經(jīng)驗(yàn)性治療的藥物包括復(fù)方磺胺甲唑（SMZ）/甲氧芐啶（TMP）、氟喹諾酮類(lèi)、氨芐西林、阿莫西林、頭孢菌素類(lèi)及氨基糖苷類(lèi)等。6.2.1.2 醫(yī)院獲得性泌尿道感染 常用于經(jīng)驗(yàn)性治療的藥物包括氨芐西林/舒巴坦、阿莫西林/克拉維酸、哌拉西林/他唑巴坦及氨基糖苷類(lèi)等。重癥且并發(fā)血液感染尤其感染性休克者，酌情給予碳青霉烯類(lèi)等，如果導(dǎo)管相關(guān)感染，還需注意凝固酶陰性葡萄球菌感染及有無(wú)真菌性泌尿道感染。

6.2.1.3 急性單純性下尿路感染 幾乎都由大腸埃希菌引起，宜選用毒性小、口服方便、價(jià)格低廉的抗菌藥物治療，如SMZ/TMP 3～5 d，或左氧氟沙星3～5 d，或環(huán)丙沙星3～5 d，或阿莫西林/克拉維酸t(yī)id，3～5 d，或呋喃妥英7 d，或磷霉素氨丁三醇3 g單劑頓服。癥狀持續(xù)超過(guò)7 d、近期有尿路感染史、年齡≥65歲者或孕婦宜采用7日療法。

6.2.1.4 輕中度急性腎盂腎炎 抗菌治療類(lèi)似急性單純性下尿路感染，但療程應(yīng)延長(zhǎng)為10～ 14 d，伴全身感染中毒癥狀明顯的中重度急性腎盂腎炎及口服治療無(wú)效者，應(yīng)積極給予靜脈滴注抗菌藥物治療，療程2～4周，熱退及病情緩解后，可序貫為口服抗菌藥物治療。

6.2.1.5 再發(fā)性泌尿道感染 療程需要更長(zhǎng)，常為4～6周，可酌情聯(lián)合用藥。例如哌拉西林/他唑巴坦，酌情給予口服氟喹諾酮類(lèi)藥物聯(lián)合治療。

6.2.1.6 復(fù)雜性尿路感染 最常見(jiàn)的病原菌為較耐藥的大腸埃希菌、變形桿菌屬、克雷伯菌屬、假單胞菌屬及凝固酶陰性葡萄球菌。門(mén)診治療適用于輕、中度感染，可選用口服頭孢氨芐、頭孢拉定、頭孢呋辛酯、阿莫西林、阿莫西林／克拉維酸以及氟喹諾酮類(lèi)，療程10～14 d。懷疑菌血癥者需住院治療，首先根據(jù)尿液涂片革蘭染色結(jié)果給予經(jīng)驗(yàn)治療，選用哌拉西林/他唑巴坦、氨芐西林／舒巴坦、阿莫西林／克拉維酸、頭孢呋辛、頭孢噻肟、左氧氟沙星、環(huán)丙沙星等，必要時(shí)聯(lián)合阿米卡星，然后根據(jù)藥敏結(jié)果調(diào)整抗菌藥物。熱退后改用口服抗菌藥，總療程14～21 d，至少10～14 d。存在復(fù)雜因素者應(yīng)盡可能去除。對(duì)不能矯正尿路異常及不宜進(jìn)行手術(shù)者的復(fù)雜性尿路感染，在感染控制后可予長(zhǎng)期小劑量抗菌藥物預(yù)防性應(yīng)用，如每晚口服復(fù)方SMZ/TMP 2片、呋喃妥因100 mg或頭孢拉定0.5 g，每2周輪換，一般療程6個(gè)月。

6.2.1.7 反復(fù)發(fā)作性尿路感染 常見(jiàn)腸桿菌科、假單胞菌屬、葡萄球菌屬、腸球菌屬等。治療包括急性發(fā)作時(shí)治療、長(zhǎng)期預(yù)防及性生活后預(yù)防。急性發(fā)作的治療選用藥物同3日療法。感染控制后予以復(fù)方SMZ/TMP等抗菌藥物長(zhǎng)期預(yù)防，首次療程6個(gè)月，如停藥后感染復(fù)發(fā)則再度治療，療程需延長(zhǎng)至2年。預(yù)防給藥適用于未孕育齡婦女尿路感染半年中再發(fā)≥2次或全年再發(fā)≥3次，及5歲以下兒童存在膀胱、輸尿管3～4度反流者。與性生活有關(guān)的尿路感染，可于性生活后服用復(fù)方SMZ/TMP等抗菌藥物。

6.2.1.8 尿管相關(guān)泌尿道感染 最常見(jiàn)的病原菌為變形桿菌屬、銅綠假單胞菌、克雷伯菌屬、沙雷菌屬及大腸埃希菌等，部分尚可見(jiàn)念珠菌屬等。若發(fā)生無(wú)癥狀菌尿，需密切觀察病情變化，一般不用抗菌藥物。一旦有感染的臨床癥狀或懷疑和肯定合并菌血癥者，應(yīng)首先拔除或更換留置時(shí)間超過(guò)2周的導(dǎo)尿管，并行抗感染治療，療程2周，治療方案同復(fù)雜性尿路感染。念珠菌感染給予氟康唑治療。6.2.1.9 特殊生理狀況泌尿道感染 妊娠期UTI宜選用安全性好的藥物，按照世界衛(wèi)生組織抗菌藥物對(duì)妊娠期安全級(jí)別分類(lèi)，常規(guī)選擇B類(lèi)藥物，例如青霉素類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)、青霉素類(lèi)/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑、氨曲南、美羅培南、厄他培南、磷霉素、呋喃妥因。不宜選擇四環(huán)素類(lèi)、氟喹諾酮類(lèi)、氨基糖苷類(lèi)?？咕委煏r(shí)間：下尿路感染7 d，上尿路感染＞2周。骨骼系統(tǒng)尚未發(fā)育完全的18歲以下患者不宜用氟喹諾酮類(lèi)，7歲以下小兒應(yīng)避免應(yīng)用氨基糖苷類(lèi)及四環(huán)素類(lèi)。男性尿路感染患者不宜采用短程療法，抗菌治療可選用復(fù)方SMZ/TMP、多西環(huán)素、左氧氟沙星或環(huán)丙沙星等，療程10～14 d。

6.3 目標(biāo)抗菌治療

如果經(jīng)驗(yàn)治療無(wú)效，應(yīng)根據(jù)培養(yǎng)陽(yáng)性及藥敏結(jié)果選藥。6.3.1 培養(yǎng)陽(yáng)性 UTI 頭孢唑林、頭孢呋辛、頭孢他啶、頭孢噻肟等可用于不產(chǎn)ESBL腸桿菌科細(xì)菌所致院內(nèi)尿路感染，聯(lián)合阿米卡星可協(xié)同抗菌。哌拉西林/他唑巴坦、阿莫西林/克拉維酸、氨芐西林／舒巴坦、亞胺培南、美羅培南可用于產(chǎn)ESBL腸桿菌科細(xì)菌及腸球菌感染，重癥者可聯(lián)合阿米卡星，如果為泛耐藥株或前面藥物治療無(wú)效，可考慮使用多黏菌素，但因尿藥濃度低不用替加環(huán)素。苯唑西林、頭孢唑林、頭孢呋辛可用于甲氧西林敏感葡萄球菌感染，必要時(shí)可聯(lián)合阿米卡星。去甲萬(wàn)古霉素、萬(wàn)古霉素、替考拉寧可用于治療甲氧西林耐藥葡萄球菌感染，必要時(shí)可聯(lián)合阿米卡星；如果藥敏試驗(yàn)敏感者亦可選用左氧氟沙星或環(huán)丙沙星注射劑。熱退(通常需48～72小時(shí))后可根據(jù)體外藥敏試驗(yàn)結(jié)果改用口服給藥，總療程根據(jù)感染部位、感染發(fā)生頻度、感染復(fù)雜與否決定。

6.3.2 無(wú)癥狀菌尿癥 如果患者平素?zé)o尿路梗阻因素、既往健康、無(wú)特殊基礎(chǔ)疾病，囑多飲水，可不給予抗菌治療，監(jiān)測(cè)尿液培養(yǎng)；如果為學(xué)齡前兒童、存在膀胱輸尿管反流的5歲以下兒童、孕婦、老年婦女、糖尿病、免疫缺陷者、有尿路梗阻或畸形因素、泌尿道診療操作前后、出現(xiàn)明顯膿尿、血尿者或伴尿頻、尿急、尿痛者，應(yīng)該給予積極抗菌治療，抗菌藥物的選用根據(jù)細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏結(jié)果，可選藥物同急性單純性下尿路感染，療程3 d。

泌尿道感染常用抗菌藥物與給藥方法見(jiàn)表1。

7 泌尿道感染預(yù)防[1-4]

盡量攝取大量水分，除每日三餐攝入外，另外應(yīng)該每日攝入2 000 m L水，旨在稀釋尿液，減少感染；每日注意個(gè)人衛(wèi)生，不穿緊身褲及緊身內(nèi)褲，以棉質(zhì)內(nèi)褲為宜，每日更換一次，勤洗外陰以防止細(xì)菌入侵；一旦有尿意，應(yīng)盡快小便，避免憋尿；出現(xiàn)尿路感染時(shí)，千萬(wàn)別進(jìn)行性交活動(dòng)；一旦出現(xiàn)感染，應(yīng)遵照醫(yī)生醫(yī)囑用藥，勿自行停藥以免細(xì)菌未完全清除而遺留慢性感染而反復(fù)發(fā)作；大便后，用衛(wèi)生紙揩拭應(yīng)由前向后進(jìn)行；懷孕期及月經(jīng)期應(yīng)注意外陰清潔，避免性生活；洗澡時(shí)盡量使用淋??；及時(shí)發(fā)現(xiàn)和處理男孩包莖、女孩處女膜傘、蟯蟲(chóng)感染等；絕經(jīng)期婦女應(yīng)注意尿路感染與陰道酸性環(huán)境改變有關(guān)，可服用尼爾雌醇1～2 mg，每月1～2次，可增強(qiáng)局部尿路黏膜的抵抗力，或陰道局部應(yīng)用雌激素軟膏可降低尿路感染的發(fā)生率；及時(shí)矯治尿路畸形，防止尿路梗阻和腎瘢痕形成；積極評(píng)估安置導(dǎo)尿管的必要性，及早拔管或改為間斷導(dǎo)尿或外套型導(dǎo)尿；性生活后，立即排尿1次，若反復(fù)發(fā)作UTI，可睡前口服小蘇打3片堿化尿液；認(rèn)真作好嬰兒外陰護(hù)理，每次大便后應(yīng)清洗外陰及臀部，常清洗尿布，嬰兒所用毛巾及盆應(yīng)與成人分開(kāi)，盡早不穿開(kāi)襠褲等；加強(qiáng)兒童期教育，注意會(huì)陰衛(wèi)生，如每天洗外陰及臀部，勤換內(nèi)褲，不用洗腳盆洗外陰及臀部等。

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