大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的臨床應(yīng)用進展

孫淑娟

（山東省千佛山醫(yī)院藥學(xué)部，山東濟南250014）

大環(huán)內(nèi)酯類（macrolides）抗生素是一類分子中共同具有大環(huán)內(nèi)酯結(jié)構(gòu)（14～16元環(huán)）的抗菌藥物。通過與細(xì)菌50S亞基結(jié)合，抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成而發(fā)揮抑菌作用。此類藥物首先應(yīng)用于臨床的品種主要為14元環(huán)的紅霉素與16元環(huán)的交沙霉素、乙酰麥迪霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素等。由于紅霉素存在對酸不穩(wěn)定，胃腸道不良反應(yīng)明顯，抗菌譜窄及有交叉耐藥等缺點，因此對其結(jié)構(gòu)改造，開發(fā)出一系列新的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，如羅紅霉素、甲紅霉素（克拉霉素）、地紅霉素、氟紅霉素等。此外，已用于臨床的還有15元環(huán)的氮紅霉素（阿奇霉素）。這些新的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素增加了對酸的穩(wěn)定性，提高了生物利用度，延長了體內(nèi)代謝的半衰期，增寬了抗菌譜，且保持了良好的抗菌活性。

大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的抗菌譜主要為革蘭陽性菌、厭氧菌、部分革蘭陰性菌及非典型病原體，包括葡萄球菌、糞鏈球菌、腦膜炎球菌、炭疽桿菌、淋球菌、白喉桿菌、百日咳桿菌、產(chǎn)氣梭狀芽胞桿菌、布氏桿菌、彎曲桿菌、軍團菌、鉤端螺旋體、肺炎支原體、立克次體和衣原體等。此類藥物體內(nèi)分布廣泛，在肺、痰、皮下組織、膽汁、前列腺等組織內(nèi)的濃度明顯超過血藥濃度，但不易透過血腦屏障。由于此類藥物對革蘭陽性球菌的滲透作用比對革蘭陰性桿菌強100倍，且能進入細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮抗菌作用，因此臨床上主要用于抗革蘭陽性球菌與非典型病原體感染的治療。另外，近來研究表明，此類藥物具有新的生理活性，在非感染領(lǐng)域也有所作用。本文將綜述近年來大環(huán)內(nèi)酯類抗生素在感染性疾病與非感染性疾病的臨床應(yīng)用進展。

1 在感染性疾病中的應(yīng)用

1.1 紅霉素

作為青霉素過敏患者的替代藥物，紅霉素可用于：①β溶血性鏈球菌、肺炎鏈球菌中的敏感菌株所致的上、下呼吸道感染；敏感β溶血性鏈球菌引起的猩紅熱及蜂窩織炎；白喉及白喉帶菌者。②軍團菌病、衣原體屬、支原體屬等所致的呼吸道及泌尿生殖系統(tǒng)感染。③口腔感染、空腸彎曲菌腸炎、百日咳等其他感染。常用劑量的紅霉素對銅綠假單胞菌無效，但近年對銅綠假單胞菌彌漫性細(xì)支氣管炎長期應(yīng)用小劑量紅霉素取得顯著療效[1]。

1.2 麥迪霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素及交沙霉素

16元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類目前沒有新的品種用于臨床，上述老的品種主要用于革蘭陽性菌所致呼吸道、皮膚軟組織、眼、耳鼻喉及口腔等感染的輕癥患者。

1.3 新的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素

除上述適應(yīng)證外，新的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素抗菌譜廣，抗菌活性強，且不同的品種作用特征不同。阿奇霉素對流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、淋球菌、肺炎支原體及彎曲菌作用強，而對G+菌的作用弱于紅霉素；克拉霉素對G+菌、嗜肺軍團菌、肺炎衣原體、幽門螺桿菌作用強；羅紅霉素對支原體、衣原體作用強，對G+菌及厭氧菌作用似紅霉素，對流感嗜血桿菌作用弱。新的大環(huán)內(nèi)酯類，對一般細(xì)菌引起的肺部感染作用強，對非典型病原體有效，對彎曲桿菌、幽門螺桿菌及鳥結(jié)核桿菌有較強的抗菌活性，臨床應(yīng)用非常廣泛。

1.3.1 上呼吸道感染 急性上呼吸道感染大多由鼻病毒、冠狀病毒、流感病毒、副流感病毒、腺病毒等病毒所致，病程有自限性，不需使用抗菌藥物，予以對癥治療即可痊愈。但少數(shù)患者可為細(xì)菌性感染或在病毒感染基礎(chǔ)上繼發(fā)細(xì)菌性感染，此時可予以抗菌治療。急性細(xì)菌性咽炎及扁桃體炎的病原菌主要為A組β溶血性鏈球菌，葡萄球菌、肺炎鏈球菌也可引起。急性細(xì)菌性中耳炎的病原菌以肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌和卡他莫拉菌最為常見，少數(shù)為A組溶血性鏈球菌、金葡菌等。新的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素對上述病原菌有效，組織分布廣泛，是治療咽炎、扁桃體炎等呼吸道感染有效的藥物[2]。

1.3.2 社區(qū)獲得性肺炎（CAP） 中華醫(yī)學(xué)會2007年CAP診斷和治療指南建議，對門診青壯年、無基礎(chǔ)疾病者可單用大環(huán)內(nèi)酯類藥物；對門診老年人或有基礎(chǔ)疾病的患者建議大環(huán)內(nèi)酯類藥物與β-內(nèi)酰胺類抗生素，或與β-內(nèi)酰胺類/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，或喹諾酮類聯(lián)合應(yīng)用。美國感

染病學(xué)會，美國、加拿大、英國胸病學(xué)會在CAP的診斷治療指南中，都建議聯(lián)用大環(huán)內(nèi)酯類與β-內(nèi)酰胺類對CAP進行經(jīng)驗性治療。國內(nèi)外臨床應(yīng)用表明[3-4]，大環(huán)內(nèi)酯類與β-內(nèi)酰胺類聯(lián)用治療CAP取得了較好的臨床療效。

1.3.3 小兒支原體、衣原體肺炎 肺炎支原體、衣原體是引起小兒呼吸道感染的主要致病原，大環(huán)內(nèi)酯類藥物是治療肺炎支原體、衣原體、軍團菌最有效的藥物，輕癥可以口服，重癥可以靜脈給予阿奇霉素10mg/(kg·d)，療程7～10 d，待臨床癥狀、體征改善后，改用阿奇霉素口服，連用3天即可[5]。

1.3.4 泌尿生殖系統(tǒng)感染 單純性、復(fù)雜性尿路感染、細(xì)菌性前列腺炎、宮頸炎等常見的泌尿生殖系統(tǒng)感染，支原體是主要病原菌之一。研究表明，阿奇霉素聯(lián)用多西環(huán)素治療解脲支原體生殖道感染，效果比多西環(huán)素單用好[6]。另有研究報道以阿奇霉素治療女性生殖道支原體感染，14天可獲得理想的效果[7]。

1.3.5 皮膚軟組織感染 皮膚軟組織感染（如痤瘡、酒糟鼻、黃水瘡等）是常見的皮膚軟組織感染，其常見病原菌為金葡菌、鏈球菌等。新大環(huán)內(nèi)酯類抗生素對上述病原體有效，能迅速滲透進入炎性組織中，并且組織半衰期長，可用于常見的皮膚軟組織感染。國內(nèi)外研究均表明[8-9]，阿奇霉素用于酒糟鼻的治療，安全、有效。

1.3.6 慢性阻塞性肺疾?。–OPD）引起的混合感染 目前認(rèn)為COPD是以氣道、肺實質(zhì)、肺血管的慢性炎癥為特征，而發(fā)病機制不明的一種老年性常見疾病。感染是誘發(fā)COPD急性發(fā)作的主要原因之一，其病原菌主要為肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、病毒、銅綠假單胞菌、軍團菌、肺炎支原體與肺炎衣原體等。COPD診治指南（2007修訂版）對COPD住院患者治療推薦的抗生素有β-內(nèi)酰胺類抗生素、大環(huán)內(nèi)酯類、氟喹諾酮類及氨基糖苷類等。國外研究表明[10]，大環(huán)內(nèi)酯類可以減少COPD急性發(fā)作的頻度，縮短急性發(fā)作期的病程。國內(nèi)研究表明[11]，聯(lián)合頭孢哌酮/舒巴坦與克拉霉素治療COPD獲得了較好的療效。

1.3.7 銅綠假單胞菌生物膜（BF）相關(guān)感染 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素可抑制BF的主要成分多糖蛋白復(fù)合物的合成酶，阻止多糖蛋白復(fù)合物形成，破壞BF結(jié)構(gòu)，促進其他抗菌藥物的滲透，起到協(xié)同抗菌作用。多項研究表明[12-13]，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素與亞胺培南、頭孢噻肟等β-內(nèi)酰胺類抗生素聯(lián)用時，大環(huán)內(nèi)酯類可以抑制BF的形成，有利于β-內(nèi)酰胺類抗生素透過BF，發(fā)揮殺菌作用。

1.3.8 分枝桿菌感染 新的大環(huán)內(nèi)酯類對分枝桿菌如麻

風(fēng)桿菌、結(jié)核桿菌及龜分枝桿菌有效。世界衛(wèi)生組織（WHO）推薦[14]對因變態(tài)反應(yīng)或肝損害不能服用利福平以及對利福平耐藥者，聯(lián)用克拉霉素與其他抗結(jié)核桿菌的藥物，療效可靠。克拉霉素、阿奇霉素聯(lián)用其他抗分枝桿菌藥物對結(jié)核與傷口龜分枝桿菌感染均有效。

1.3.9 其他 研究表明新大環(huán)內(nèi)酯類的抗生素阿奇霉素、克拉霉素、羅紅霉素對瘧疾、斑疹傷寒、貓抓病、弓形蟲有效[5]，可用于其治療。

2 在非感染性疾病中的應(yīng)用

2.1 呼吸系統(tǒng)疾病

2.1.1 彌漫性泛細(xì)支氣管炎[15]（diffuse panbronchiolitis，DPB）是一種以兩肺彌漫性呼吸性細(xì)支氣管及其周圍的慢性炎癥為特征的獨立性疾病，臨床表現(xiàn)為慢性咳嗽、咳痰、活動后呼吸困難，常合并銅綠假單胞菌感染和慢性鼻竇炎。大環(huán)內(nèi)酯類藥物是治療本病的最有效的藥物，通過其抗炎活性抑制氣道上皮損害因子的過剩分泌，改善氣道炎癥，切斷氣道感染和炎癥的惡性循環(huán)。紅霉素為DPB一線治療藥物，日本厚生省確定的DPB治療方案主要內(nèi)容：首選紅霉素，400～600 mg/d，分兩次口服，1個月后評價療效，如有效繼服6個月。亦可選克拉霉素200～400 mg/d或羅紅霉素150～300 mg/d，每日分2次口服。停藥時間視病人情況而定，初期病人病情恢復(fù)正常者可6個月后停藥。進展期病人當(dāng)病情穩(wěn)定后可2年后停藥。伴有嚴(yán)重肺功能障礙者，需長期應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療。

2.1.2 特發(fā)性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）

是一種原因不明、以彌漫性肺泡炎和肺泡結(jié)構(gòu)紊亂最終導(dǎo)致肺間質(zhì)纖維化為特征的疾病。紅霉素具有抗炎與免疫調(diào)節(jié)作用，對IPF的治療是通過抑制多形核白細(xì)胞的功能而起效。我國2002年特發(fā)性肺纖維化治療指南建議，可以嘗試使用小劑量的紅霉素（0.25 g/d，長期口服）進行治療。

2.1.3 治療支氣管哮喘（Bronchial Asthma） 是由多種細(xì)胞特別是肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞參與的慢性氣道炎癥，在易感者中此種炎癥可引起反復(fù)發(fā)作的喘息、氣促、胸悶或咳嗽等癥狀，多在夜間或凌晨發(fā)生。引起持續(xù)性和潛在性氣道感染的病原體，包括病毒及肺炎支原體（MP）、肺炎衣原體（CP）等非典型病原體，在哮喘的發(fā)生發(fā)展或急性加重中均可能發(fā)揮了作用。作為治療MP和CP等非典型病原體的首選藥物，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素可通過清除病原菌，從而改善氣道炎癥和緩解哮喘癥狀。研究報道，阿奇霉素可抑制炎癥介質(zhì)釋放，減少黏液分泌，降低氣道高反應(yīng)性，減輕哮喘癥狀，發(fā)揮激素樣類抗感染的作用，治療兒童哮喘有效[16]。另外，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素為CYP3A4抑制劑，可通過CYP3A4途徑減少糖皮質(zhì)激素（GC）在肝臟的代謝和排泄，從而增強了抗炎效應(yīng)，這對于激素依賴的哮喘患者可能具有重要的意義。同時，大環(huán)內(nèi)酯類還可影響長效β2激動劑（如沙美特羅等）及茶堿在體內(nèi)的代謝和清除，提高了這些藥物的抗喘作用。

2.2 消化系統(tǒng)疾病

大環(huán)內(nèi)酯類抗生素由于有促胃腸動力作用及抗幽門螺桿菌的作用，可用于消化系統(tǒng)疾病的治療。

2.2.1 治療胃腸動力障礙性疾病 紅霉素是一種胃動素（motilin）受體激動劑，當(dāng)它與胃動素受體結(jié)合后，可加速胃腸的節(jié)律性收縮，促進胃排空和結(jié)腸轉(zhuǎn)運，增加排便總次數(shù)，且此作用不受飲食的影響[17]。紅霉素的這一作用可廣泛用于胃腸神經(jīng)原性運動病，臨床上可用于治療因腹部手術(shù)后胃腸道排空障礙、假性腸梗阻、胃輕癱、反流性食管炎、腸易激綜合征、功能性消化不良、假性腸梗阻等。

2.2.2 幽門螺桿菌（Hp）感染的治療 幽門螺桿菌是多種消化道疾病，如胃食管反流性疾病、慢性胃炎、消化性潰瘍、黏膜相關(guān)淋巴瘤、胃癌等的主要致病因素之一，在我國發(fā)病率較高。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素克拉霉素，對幽門螺桿菌有效，臨床上可用于胃鏡檢出幽門螺桿菌感染的消化性潰瘍等Hp感染相關(guān)疾病的治療，通常與甲硝唑、質(zhì)子泵抑制劑或者膠體鉍劑組成三聯(lián)療法，以根除Hp和預(yù)防十二指腸潰瘍出血等癥狀。

2.2.3 節(jié)段性腸炎 節(jié)段性腸炎為炎癥性腸病的一種常見類型，研究表明副結(jié)核分枝桿菌亞種感染與本病發(fā)生密切相關(guān)。聯(lián)用克拉霉素與利福平取得了較好的療效，特別是在其他治療無效者適用[18]。

2.3 心腦血管疾病及其他

研究表明，動脈粥樣硬化患者的粥樣斑塊中可以檢測到幽門螺桿菌和肺炎衣原體，這與冠心病的發(fā)病有一定的關(guān)系。國外研究報道[19]，對衣原體陽性的動脈粥樣硬化患者，大環(huán)內(nèi)酯類具有良好的治療效果。另外，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素還具有治療沙眼、自身免疫性血小板減少癥的作用。

總之，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素臨床應(yīng)用非常廣泛，不僅在感染性疾病的治療中有著重要的地位，而且，隨著對其抗炎、免疫調(diào)節(jié)、胃動力等作用的認(rèn)識，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素在非感染性疾病的治療中也將得以廣泛的應(yīng)用。

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