雷帕霉素誘發(fā)低磷酸鹽血癥和胰島素抵抗與mTORC2激活和Klotho基因表達相關

楊揚 韓飛摘譯自Tatarannia T，Biondia G，Carielloa M，et al．Rapamycin-induced hypophosphatemia and insulin resistance are associated with mTORC2 activation and Klotho expression．Am JTransplant，2011，11(8):1656-1664．

雷帕霉素能夠影響腎移植受者體內磷酸鹽平衡，誘發(fā)胰島素抵抗，延長動物模型存活時間。Klotho基因是主要的抗衰老基因之一，也能夠調控磷酸鹽代謝和胰島素敏感性。因此意大利學者從分子水平分析了雷帕霉素對Klotho基因表達的影響。

該研究共納入100例腎移植受者，分為長期使用雷帕霉素組(50例，試驗組1)和長期使用鈣調磷酸酶抑制劑組(環(huán)孢素48例、他克莫司2例，試驗組2);對照組為20名健康人。比較各組間磷酸化和胰島素抵抗水平以及Klotho基因表達的差異。

結果:(1)試驗組1血清磷酸鹽濃度低于試驗組2(P=0．007)，其中腎臟磷酸鹽排泄率高于試驗組2(P=0．004)，腎小管磷酸鹽重吸收比值低于試驗組2(P=0．03)。試驗組1胰島素抵抗指數高于試驗組2(P=0．04)。(2)5，10 ng/mL雷帕霉素刺激體外培養(yǎng)腎小管上皮細胞(HK-2細胞系)48 h后，Klotho基因表達明顯增加(P＜0．05);mTORC2的主要成分RICTOR蛋白表達也明顯增加(P＜0．05)，說明雷帕霉素能夠明顯增加mTORC2下游靶基因AKTSer473的活性和磷酸化作用。但該作用在使用AKTⅣ抑制劑后明顯減弱，抑制AKT明顯減少了雷帕霉素引起的Klotho基因的表達。(3)試驗組1受者外周血淋巴細胞AKT、RICTOR蛋白表達及AKTSer473磷酸化程度均高于試驗組2和對照組。(4)腎移植后12個月曲線下面積顯示，雷帕霉素谷濃度與AKT磷酸化程度相關(r=0．4，P=0．05);AKTSer473蛋白表達量與腎臟磷酸鹽排泄率相關(r=0．35，P=0．02)，與胰島素抵抗指數也相關(r=0．38，P=0．008)。

上述結果提示，雷帕霉素可以通過mTORC2的活化作用增加Klotho基因表達，從而影響人體內磷酸鹽平衡和胰島素抵抗。