α-硫辛酸對2型糖尿病腎病高同型半胱氨酸血癥及血管內(nèi)皮功能的影響

孫 麗 陳亙卓 劉 麗 朱志良 陳 卓

（吉林省四平市中心醫(yī)院內(nèi)分泌科，吉林 四平 136000）

糖尿病腎病 （diabetic nephropathy，DN）是糖尿病重要的微血管并發(fā)癥，是終末期腎臟疾?。‥RSD）的首要重要原因。近年來同型半胱氨酸（homocystetine，Hcy）是血管內(nèi)皮功能的一個(gè)新指標(biāo)，被認(rèn)為是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[1]，血漿Hcy水平與糖尿病血管病變，血管內(nèi)皮損傷之間呈正相關(guān)。α-硫辛酸（ALA）是一種強(qiáng)抗氧化劑，可減少DN患者蛋白尿。本研究觀察α-硫辛酸（ALA）對2型糖尿病腎病患者高同型半胱氨酸（Hcy）血癥及血管內(nèi)皮功能的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象

入選標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)。選擇2010年4月至2011年4月在吉林省四平市中心醫(yī)院內(nèi)分泌科住院治療的2型糖尿病腎患者，合并持續(xù)性微量蛋白尿或尿蛋白定性陽性，甚至出現(xiàn)大量蛋白尿，且除外其他原因?qū)е碌哪I損害，診斷為糖尿病腎病者67例。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并急性并發(fā)癥：如酮癥酸中毒；②合并急性感染、腫瘤；③合并肝病、心力衰竭、急性腦梗死等；④使用過其他治療DN藥物（入院前2周）。

1.2 分組：ALA治療組

在傳統(tǒng)常規(guī)治療基礎(chǔ)上，給予ALA（奧力寶，德國stada產(chǎn)品）300mg/d加入250mL生理鹽水（治療組，n =34）連續(xù)14 d；對照組給予常規(guī)治療。

1.3 觀察指標(biāo)及其測定

晨起空腹采靜脈血，行血Hcy、尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）、血糖、血脂（膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白）、血漿內(nèi)皮素（ET-1）、血清一氧化氮（NO）、，所有標(biāo)本-20℃保存，血漿Hcy采用ELISA法。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法

采用SPSS 12.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。組間差異采用t檢驗(yàn)，P＜0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 入院時(shí)情況

治療組和對照組患者年齡、BMI、病程、HbA1c及血脂水平差異均無顯著性（P＞0.05），也就是兩組基礎(chǔ)病情具有可比性。

2.2 各組治療前、后Hcy、ET-1和NO的變化，治療組治療后Hcy、ET-1水平與治療前比較降低，NO水平則升高（P＜0.05），而對照組治療后與治療前比較，血Hcy、ET-1和NO無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 各組治療前后Hcy、ET-1和NO的變化

治療組和對照組治療前、后， 血糖血脂的變化（FPG、TG、TC、HDL-C和LDL-C）無顯著改變，組間比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.4 不良反應(yīng)

ALA治療組無明顯發(fā)熱、皮疹、無抽搐、出血等；有1例患者輸液過程中出現(xiàn)胸悶，無心悸、胸痛等，考慮與輸液過快有關(guān)，調(diào)整輸液速度后好轉(zhuǎn)。33例對照組患者未見不良反應(yīng)。

3 討 論

Hcy是一種含硫氨基酸，為蛋氨酸和半胱氨酸代謝過程中的重要中間產(chǎn)物，其本身并不參與蛋白質(zhì)的合成。近年來，發(fā)現(xiàn)同型半胱氨酸含量升高與動脈粥樣硬化發(fā)生相關(guān)，遂成為基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)研究的新熱點(diǎn)。McCully[2]首先提出高血漿Hcy血癥能引起動脈粥樣硬化性血管病變，并與糖尿病和DN有明顯的相關(guān)性。糖尿病患腎病患者中，以下因素可能參與了高Hcy血癥與血管病變的發(fā)生：糖尿病血糖代謝的紊亂增加了糖基化終末產(chǎn)物的產(chǎn)生，而糖基化終末產(chǎn)物又增加內(nèi)皮細(xì)胞對Hcy損傷的敏感性， 糖基化終末產(chǎn)物和Hcy協(xié)同作用加重了糖尿病血管內(nèi)皮細(xì)胞繼發(fā)性的損傷[3]。另外糖尿病重要發(fā)病機(jī)制是氧化應(yīng)激，氧化應(yīng)激可以加重對血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，如糖尿病慢性并發(fā)癥的一個(gè)共同發(fā)病機(jī)制就是線粒體超氧化物產(chǎn)生過多[4]。且體外研究表明，Hcy對血管內(nèi)皮的損傷依賴于NO的形成，NO與Hcy結(jié)合后可生成S-亞硝基同型半胱氨酸，而后者具有擴(kuò)張血管和抑制血小板聚集的作用。Hcy還可以通過自氧化進(jìn)一步產(chǎn)生較多的活性氧物質(zhì)，可通過脂質(zhì)過氧化作用，破壞機(jī)體內(nèi)源性抗氧化機(jī)制如抑制細(xì)胞內(nèi)抗氧化酶如GPX活性，加速LDL的氧化，促進(jìn)血小板的聚集和形成微血栓，因此可以引起內(nèi)皮細(xì)胞功能異常，從而加重了動脈粥樣硬化的發(fā)展[5]。另一方面丙酮酸脫氫酶的輔助因子之一是ALA，因此ALA是三羧酸循環(huán)過程中不可缺少的物質(zhì)，是機(jī)體內(nèi)源性的抗氧化劑。ALA（氧化型）在生物體內(nèi)可以轉(zhuǎn)變?yōu)槎淞蛐了幔ㄟ€原型），而還原型ALA在體內(nèi)可以發(fā)揮正?？寡趸匦?，進(jìn)一步有效清除大部分氧自由基和活性氧，從而通過抗氧化應(yīng)激機(jī)制改善內(nèi)皮細(xì)胞功能、減輕動脈硬化程度。ALA可螯合金屬離子，與其他抗氧劑協(xié)同作用，維持機(jī)體的抗氧化水平，共同發(fā)揮生物抗氧化作用[6]。此外體外研究發(fā)現(xiàn)，ALA可降低體內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)，減輕腎小球硬化和腎小管間質(zhì)纖維化，減少蛋白尿，改善腎功能。我們臨床觀察中發(fā)現(xiàn)，ALA可以降低血漿Hcy水平，改善血管內(nèi)皮功能，達(dá)到降低蛋白尿的作用。但由于我們的病例數(shù)不多，ALA的進(jìn)一步作用機(jī)制及能否作為DN推薦用藥，還需前瞻性、大樣本、長時(shí)間的隨訪研究。

[1]嚴(yán)江濤,汪道文.同型半胱氨酸與血管內(nèi)皮功能失調(diào)的關(guān)系及其分子機(jī)制的研究進(jìn)展[J].臨床心血管雜志,2004,20(4):254-256.

[2]McCully KS.Vascular pathology of homocysteinemia:imp lications for thepathogenesis of arteriosclerosis[J].Am J Pathol,1969,56(1):111–128.

[3]Okada E,Oida K,Tada H,et al.Hyperhomocy steinemia is a risk factorfor comonary arteriosclerosis in Japanese patients with type 2 diabetes[J]..Diabetes Care,1999, 22(3):484- 490.

[4]龔小花,鄭景晨.氧化應(yīng)激與糖尿病神經(jīng)病變[J].國際內(nèi)分泌代謝雜志,2006,4(26):16-18.

[5]張向陽,加娜提,愛華,等.同型半胱氨酸血癥大鼠血漿一氧化氮水平和內(nèi)皮素1水平的變化:血管內(nèi)皮功能損傷驗(yàn)證[J].中國組織工程研究與臨床康復(fù),2007,11(41):8242-8246.

[6]黃濤,黃開勛.α-硫辛酸的生物醫(yī)學(xué)功能[J].生命的化學(xué),2004,24(1):58-60.