再生障礙性貧血治療中超適應證用藥調(diào)查分析及管理建議Δ

劉利軍，章 萍，張鳳奎#(1.北京協(xié)和醫(yī)學院·中國醫(yī)學科學院醫(yī)學信息研究所，北京 10000;.北京協(xié)和醫(yī)學院·中國醫(yī)學科學院血液學研究所血液病醫(yī)院，天津 30000)

超適應證用藥(Off-label use)是指臨床實際使用藥品的適應證不在藥品說明書之內(nèi)的用法[1]。很多在臨床廣泛使用、療效確切的藥品使用方法由于各種原因仍然沒有添加進藥品說明書，也有少數(shù)說明書本身不規(guī)范等問題，所以很多藥品說明書并不代表當前最優(yōu)的治療信息。超適應證用藥有其合理性，由于我國目前相關法律法規(guī)還不完善，超適應證用藥也常常面臨法律風險[2，3]。再生障礙性貧血(aplastic anemia，AA)是由多種病因、不同發(fā)病機制引起骨髓造血干細胞和微環(huán)境嚴重損傷，導致的骨髓造血功能衰竭疾病[4，5]，除少數(shù)重型AA患者能夠干細胞移植治療外，大多數(shù)患者均需采用免疫抑制及輔助性藥物治療，而具有AA適應證的藥品遠遠不能滿足臨床需要。現(xiàn)對AA臨床藥物治療中超適應證狀況進行分析，以期為相關管理部門開展超適應證用藥的規(guī)范化管理提出建議，并指導臨床實踐。

1 資料與方法

1.1 資料來源

本研究資料來源于某院2011年1月1日—5月31日全部診斷為AA的住院患者的病例資料，收集患者的基本情況和針對本病治療所用的化學藥的使用情況。

1.2 方法

整理AA患者藥物治療中所用化學藥的情況，并利用SPSS 16.0軟件進行統(tǒng)計分析。

2 結(jié)果

2.1 患者的基本情況

本次調(diào)查中，診斷為 AA的患者共590例，其中男性335例，占56.78%;女性255例，占43.22%。患者年齡最大74歲，最小3歲，平均年齡為(25.33±16.13)歲;14歲以下178例，占30.17%;65歲以上16例，占2.71%。

2.2 AA臨床治療中常見用藥情況

AA通常采取多藥的聯(lián)合治療，治療方案中常常有1種或多種藥品存在超說明書使用的情況。本次調(diào)查所涉及針對AA本病治療的藥品有12種，其中超適應證使用的有8種，占所有AA本病治療藥品的66.67%。所調(diào)查590例AA患者，超適應證使用的藥品中，使用環(huán)孢素的患者占所調(diào)查患者總數(shù)的81.19%;使用司坦唑醇和左咪唑的患者各占31.69%;使用環(huán)磷酰胺、他克莫司、雷帕霉素和嗎替麥考酚酯的患者分別占所有患者的1.36%、1.02%、0.85%和0.51%;使用說明書中有AA適應證的藥品僅有4種，使用利可君片、十一酸睪酮、兔抗人胸腺細胞免疫球蛋白和豬抗人淋巴細胞免疫球蛋白的患者分別占調(diào)查總病例數(shù)的9.66%、7.97%、4.92%和1.18%，見表1。

表1 AA治療中所用藥物情況Tab 1 Drug use in the treatment of patients with aplastic anemia

2.3 超適應證用藥的不同情況

本研究納入的590例患者，所用藥品至少有1種屬于超適應證者有537例，占患者總數(shù)的91.02%，其中使用的藥品中有1種超適應證的有180例，占所有超適應證用藥患者的33.52%;同時使用2種、3種、4種和5種超適應證藥品分別為209、138、8和 2例，分別占所有患者的 38.92%、25.70%、1.49%和0.37%，見表2。

表2 AA治療中超適應證用藥情況Tab 2 Off-label use in the treatment of patients with aplastic anemia

2.4 不同年齡組AA患者超適應證用藥情況

本研究納入的590例患者中包括14歲以下兒童178例和65歲以上的老年人16例，其中兒童有超說明書用藥者163例，占兒童總病例數(shù)的91.57%;老年人有超適應證用藥者6例，占老年人總數(shù)的37.50%，見表3。

表3 不同年齡組患者超適應證用藥情況Tab 3 Off-label use in different age groups

3 討論

3.1 環(huán)孢素、司坦唑醇、左咪唑和環(huán)磷酰胺用于治療AA

2007年衛(wèi)生部頒布的《處方管理辦法》規(guī)定醫(yī)師應當遵循安全、有效、經(jīng)濟的原則，按照診療規(guī)范、藥品說明書等開具處方。該規(guī)定可以理解為認可醫(yī)務人員在臨床實踐中將診療規(guī)范與藥品說明書并列作為臨床實踐的標準，而并非只有藥品說明書才是唯一正確的用藥標準。特別是在藥品說明書沒有明確規(guī)定的情況下，醫(yī)師有權力根據(jù)相關的技術規(guī)范開具臨床用藥。衛(wèi)生部組織中華醫(yī)學會編寫的《臨床診療指南:血液學分冊》推薦AA常規(guī)治療的藥品包括司坦唑醇和環(huán)孢素[4];人民衛(wèi)生出版社組織編寫的《診療常規(guī)》中AA的治療藥品包括左咪唑和環(huán)磷酰胺[6]。本調(diào)查顯示AA患者使用超適應證用藥情況:環(huán)孢素使用比例達81.19%，司坦唑醇和左咪唑達31.69%，環(huán)磷酰胺為1.36%。除環(huán)磷酰胺外，使用過其他3種藥品的患者比例均高于30%，遠高于說明書中有AA適應證的利可君片(9.66%)十一酸睪酮(7.97%)、兔抗人胸腺細胞免疫球蛋白(4.92%)和豬抗人淋巴細胞免疫球蛋白(1.18%)4種藥品的使用比例。雖然環(huán)孢素、司坦唑醇、左咪唑和環(huán)磷酰胺4種藥品的說明書適應證中未標明AA，根據(jù)相關法規(guī)，這些藥品用于治療AA符合國家要求的技術規(guī)范和標準，并且被業(yè)內(nèi)專家認可，并廣泛用于臨床。藥品的此類用法屬于臨床上的合理用藥范圍，符合相關法律規(guī)定。

3.2 達那唑用于治療AA

《臨床診療指南:血液學分冊》將雄激素作為AA治療的主要選擇，診療指南編寫中說明:“凡未經(jīng)我國藥物行政部門審批的治療適應證，盡量不列入該病的治療方案，但并不說明臨床醫(yī)生不能適當擴大其應用范圍”、“由于血液學與相關學科的發(fā)展迅速，加之患者的病情千差萬別又瞬息多變，臨床醫(yī)師可根據(jù)自己的經(jīng)驗與患者的病情作具體調(diào)整”[4]。達那唑是雄激素的一種，其作為治療AA的藥品已被國內(nèi)外專家普遍接受，并且作為治療藥物被寫入人民衛(wèi)生出版社出版的《實用內(nèi)科學》中。本調(diào)查顯示，AA患者中有31.02%使用了達那唑。雖然達那唑說明書中還沒有AA這一適應證，該藥用于治療AA目前還沒有納入到衛(wèi)生行政主管部門認可的技術規(guī)范，但該藥用于治療AA已經(jīng)獲得了國內(nèi)外專家的廣泛認同，并用于臨床實踐。

3.3 他克莫司、嗎替麥考酚酯、雷帕霉素用于治療AA

目前AA的發(fā)病機制尚未完全闡明，臨床上采取的任何治療方案都不能達到100%有效。一線免疫抑制制療4～6個月患者的血象及骨髓增生程度無改善甚至進一步減低，可以認為是治療無效?！逗諣栃粱浴?“在治療患者的過程中，當不存在經(jīng)過證明的干預措施或這些干預措施無效時，如果根據(jù)醫(yī)生的判斷，一項未經(jīng)證明的干預措施有挽救生命、恢復健康或減輕痛苦的希望，醫(yī)生在取得專家的建議后，獲得患者或其合法授權代表的知情同意，可以使用這種未經(jīng)證明的干預?！彼四?、嗎替麥考酚酯和雷帕霉素是二線免疫抑制劑，有可能對于一線治療無效的患者會產(chǎn)生一定的療效，也已試用于AA的治療[7]。本調(diào)查顯示，1.02%的患者使用過他克莫司，0.85%使用過嗎替麥考酚酯，0.51%使用過雷帕霉素。但是由于上述藥物用于治療AA目前還沒有積累到足夠的臨床資料，仍然處于探索階段，屬于實驗性治療?！吨腥A人民共和國執(zhí)業(yè)醫(yī)師法》規(guī)定醫(yī)師進行實驗性臨床醫(yī)療，應當經(jīng)醫(yī)院批準并征得患者本人或者其家屬同意。實驗性治療時，須患者或其家屬同意，并簽署知情同意書。

3.4 特殊人群中超適應證用藥的風險

很多藥品在研發(fā)過程的臨床試驗中，兒童、老年人等特殊人群被排除在研究人群之外，致使大多數(shù)藥物缺乏在特殊人群中的有效性和安全性數(shù)據(jù)，臨床醫(yī)師只能根據(jù)經(jīng)驗或按體重折算后用于特殊人群。本次調(diào)查顯示，老年AA患者超適應證用藥的比例為37.50%，兒童AA患者超適應證用藥的比例為91.57%，雖然老年患者超說明書用藥比例低于普通患者超適應證用藥比例，但兒童患者超適應證用藥的比例(91.57%)跟普通患者(92.93%)比例相當。雖然臨床治療中超適應證用藥目的是為了在治療中取得滿意的治療效果，由于藥品在特殊人群中使用的有效性和安全性數(shù)據(jù)，特殊人群的超適應證用藥比普通患者有更大的風險，醫(yī)師在超說明書使用藥品時需要給予特別的關注。

4 建議措施

除AA的治療外，在其他疾病的治療中超適應證用藥也是普遍存在的現(xiàn)象:McManus等對英國利物浦婦產(chǎn)科醫(yī)院連續(xù)抽樣調(diào)查顯示，該院婦產(chǎn)科用藥中有75%的處方存在超適應證用藥的情況;《新英格蘭醫(yī)學雜志》前任主編瑪西婭·安吉爾[8]在《制藥業(yè)的真相》一書中披露，在美國大約50%的處方藥的使用都屬于超適應證用藥。在當前，超適應證用藥在臨床治療中發(fā)揮著重要的作用，這種現(xiàn)象在相當長的一段時間內(nèi)將不可避免地持續(xù)存在。

為規(guī)范超適應證用藥行為，有效防范與規(guī)避臨床治療中的執(zhí)業(yè)風險，建議醫(yī)院根據(jù)患者的人群特點和不同情況的超適應證用藥，分別采取不同的管理措施:第一類:臨床上廣泛認可，并已經(jīng)納入國家行政主管部門認可的診療規(guī)范的藥品超說明書用法，一般不存在法律風險，可以按照說明書適應證之內(nèi)用法進行管理，如在AA治療中環(huán)孢素的臨床應用。第二類:在臨床治療中被專家廣泛應用，有大量的文獻報道，但還沒有形成國家主管部門認可的診療規(guī)范，如在AA治療中應用達那唑，在使用時應該向患者說明情況，取得患者或其代理人的簽字同意后，再予以使用。第三類:醫(yī)學理論上認為可能有效，并沒有經(jīng)過大量的臨床實踐證明其有效的藥品，在臨床上實驗性地使用，如他克莫司、嗎替麥考酚酯和雷帕霉素應用AA的治療，屬于實驗性治療。在這種情況下使用的超藥品說明書用法，應嚴格按照《中華人民共和國執(zhí)業(yè)醫(yī)師法》的要求，同時取得醫(yī)院和患者的同意并簽署知情同意書后，才能在臨床上使用。

醫(yī)院對不同情況的超適應證用藥采取不同的管理措施，嚴格遵守衛(wèi)生主管部門認可的診療規(guī)范和《中華人民共和國執(zhí)業(yè)醫(yī)師法》等相關以律法規(guī)，并結(jié)合醫(yī)院的實際情況制定相關的管理規(guī)范，有利于提高臨床醫(yī)療服務的工作效率，并有效規(guī)避執(zhí)業(yè)風險。

[1]張 波，李大魁，楊 曉．藥品說明書之外的用法的若干問題及對策[J]．中華風濕病學雜志，2004，8(8):451.

[2]薛 原．醫(yī)生超過說明書用藥應受罰[J]．中國社區(qū)醫(yī)師，2007，9(9):113.

[3]宋儒亮．藥品說明書:用藥的法定依據(jù)與防范藥害的憑據(jù)[J]．中國處方藥，2009，1:59.

[4]中華醫(yī)學會．臨床診療指南:血液學分冊[M]．北京:人民衛(wèi)生出版社，2006:5-6.

[5]陳灝珠．實用內(nèi)科學[M]．12版．北京:人民衛(wèi)生出版社，2005:2292.

[6]謝立信．診療常規(guī)[M]．北京:人民衛(wèi)生出版社，1985:193-195.

[7]王吉耀．內(nèi)科學(普通高等教育“十五”國家級規(guī)劃教材)[M]．北京:人民衛(wèi)生出版社，2005:708-711.

[8]瑪西婭·安吉爾．制藥業(yè)的真相[M]．北京:北京師范大學出版社，2006:146-147.