孟魯司特對(duì)哮喘患兒外周血Th1/Th2細(xì)胞功能平衡的調(diào)節(jié)作用機(jī)制的研究

王秀華,李 晶，郭 紅，曹衛(wèi)芳

黑龍江省大慶油田總醫(yī)院兒科，黑龍江 大慶 163001

CD4+T輔助細(xì)胞按細(xì)胞因子產(chǎn)生的模式和生物學(xué)功能劃分為兩種極不相同的亞群，分別稱(chēng)為T(mén)輔助細(xì)胞1（Th1）和T輔助細(xì)胞2（Th2）。研究發(fā)現(xiàn)，CD4+T淋巴細(xì)胞的兩個(gè)功能性細(xì)胞亞群及其產(chǎn)生的細(xì)胞因子在支氣管哮喘的氣道炎癥反應(yīng)中起著關(guān)鍵性的調(diào)控作用。隨著對(duì)支氣管哮喘患兒免疫學(xué)機(jī)制的深入研究發(fā)現(xiàn)，支氣管哮喘的發(fā)病機(jī)制與Th1/Th2比例失調(diào)關(guān)系密切[1]。孟魯司特是一種強(qiáng)效的選擇性Cys LT受體拮抗劑，臨床上已經(jīng)廣泛應(yīng)用于治療小兒支氣管哮喘。本研究旨在探討孟魯司特對(duì)支氣管哮喘患兒的臨床療效，及其對(duì)外周血Th1/Th2細(xì)胞功能平衡的調(diào)節(jié)作用機(jī)制?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2008年12月～2010年12月我院兒科收治的支氣管哮喘患兒78例，均符合2004年中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)會(huì)呼吸學(xué)組制訂的《兒童支氣管哮喘防治常規(guī)》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]；排除有嚴(yán)重臟器疾病合并心、肺、腎功能不全的患兒及2周內(nèi)服用過(guò)白三烯受體調(diào)節(jié)劑的患兒；其中，男41例，女37例，年齡 2～12歲，平均 7.3歲，病程 1～13年，平均（7.5±2.4）年。將78例支氣管哮喘患兒隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，每組各39例，兩組患者的年齡、性別、病程、病史、臨床表現(xiàn)等基礎(chǔ)資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

兩組均給予吸氧、平喘、抗炎、抗感染等基礎(chǔ)治療，治療組在上述常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用孟魯司特鈉片(默沙東公司提供)4 mg/d，1次/d，睡前口服，連用3個(gè)月。全部入選對(duì)象于治療前及治療后3個(gè)月清晨空腹抽取肘靜脈血4 ml，離心分離血清，置低溫冰箱待測(cè)。采用雙抗體夾心ELISA法檢測(cè)血清IL-4、IFN-γ的含量及IFN-γ/IL-4值的變化，嚴(yán)格按試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作，ELISA試劑購(gòu)自深圳晶美生物有限公司。

1.3 療效判定

參照《兒童哮喘防治常規(guī)》[2]擬定療效判定標(biāo)準(zhǔn)，①臨床控制：哮喘癥狀完全緩解，即使偶有輕度發(fā)作也不需用藥即可緩解，F(xiàn)EV1（肺功能監(jiān)測(cè)）或最大呼氣流率（PEF）增加量>35%，或治療后FEV1或PEF≥80%預(yù)計(jì)值，PEF晝夜波動(dòng)率<20%；②顯效：哮喘發(fā)作較治療前明顯減輕，F(xiàn)EV1或PEF增加量達(dá)25%～35%，或治療后的FEV1或PEF達(dá)到預(yù)計(jì)值的60%～79%，PEF晝夜波動(dòng)率>20%，仍需用糖皮質(zhì)激素或支氣管舒張劑；③好轉(zhuǎn)：哮喘癥狀有所減輕，F(xiàn)EV1或PEF增加量達(dá)15%～24%，仍需用糖皮質(zhì)激素和（或）支氣管舒張劑；④無(wú)效：臨床癥狀和FEV1或PEF測(cè)定值無(wú)改善或加重?？傆行?臨床控制+顯效+好轉(zhuǎn)；有效=顯效+好轉(zhuǎn)。

1.4 觀察指標(biāo)

①觀察比較兩組治療前后IFN-γ、IL-4及IFN-γ/IL-4值變化；②兩組的總有效率；③兩組咳嗽消失時(shí)間、喘息消失時(shí)間及哮鳴音消失時(shí)間。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 12.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后IFN-γ、IL-4及IFN-γ/IL-4變化情況

兩組治療3個(gè)月后，IFN-γ水平均較治療前明顯升高（t=2.34、2.57，均 P＜0.05），而 IL-4 水平均較治療前明顯降低（t=2.41、2.53，均 P＜0.05），IFN-γ/IL-4 值也較治療前明顯升高（t=2.04、2.15，均 P＜0.05）；治療后 3 個(gè)月，治療組 IFN-γ 水平較對(duì)照組明顯升高（t=2.42，P＜0.05），IL-4 水平較對(duì)照組明顯降低（t=2.68，P＜0.05），IFN-γ/IL-4 值較對(duì)照組明顯上升（t=2.13，P＜0.05）。 見(jiàn)表 1。

表1 兩組治療前后IFN-γ、IL-4及IFN-γ/IL-4變化情況比較（）

表1 兩組治療前后IFN-γ、IL-4及IFN-γ/IL-4變化情況比較（）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組比較，#P＜0.05

組別 時(shí)間 例數(shù)治療前治療后治療前治療后治療組對(duì)照組39393939 IFN-γ（ng/L）70.25±8.3176.16±7.42*#71.24±8.7874.53±7.56*IL-4（ng/L）54.23±7.5041.45±6.61*#53.22±6.3646.57±7.42*IFN-γ/IL-41.43±0.361.83±0.42*#1.45±0.291.56±0.37*

2.2 兩組治療效果

治療3個(gè)月后，治療組的臨床控制率、顯效率、好轉(zhuǎn)率均高于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療組總有效率為92.31%，與對(duì)照組總有效率（74.36%）比較，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=12.537，P＜0.01）。 見(jiàn)表 2。

表 2 兩組治療效果比較[n（%）]

2.3 兩組臨床癥狀及體征緩解情況

治療組的咳嗽消失時(shí)間、喘息消失時(shí)間、哮鳴音消失時(shí)間均明顯短于對(duì)照組，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.35、2.14、2.41，均 P＜0.01）。 見(jiàn)表 3。

表3 兩組臨床癥狀及體征緩解情況比較（，d）

表3 兩組臨床癥狀及體征緩解情況比較（，d）

注：與對(duì)照組比較，*P＜0.01

組別 例數(shù)3939治療組對(duì)照組咳嗽消失時(shí)間2.68±1.15*4.43±1.27喘息消失時(shí)間5.19±1.25*6.70±1.63哮鳴音消失時(shí)間4.17±1.75*6.25±1.64

2.4 不良反應(yīng)

所有入選患兒均未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)發(fā)生，其中，對(duì)照組出現(xiàn)惡心、納差3例，治療組出現(xiàn)腹瀉、頭痛1例，癥狀輕微未予特殊處理自行緩解，兩組患兒肝、腎功能檢查未見(jiàn)明顯異常。

3 討論

正常情況下,Th細(xì)胞按一定比例向Th1和Th2型細(xì)胞分化，Th1和Th2型細(xì)胞因子互相抑制彼此表型的分化和功能，兩者處于相對(duì)平衡狀態(tài)，維持機(jī)體正常的細(xì)胞免疫和體液免疫功能。白三烯類(lèi)抑制劑可以抑制肥大細(xì)胞增殖、脫顆粒，調(diào)節(jié)肥大細(xì)胞釋放多種介質(zhì)，形成負(fù)反饋環(huán)，從而限制自身激活增殖，對(duì)Th1/Th2的平衡具有調(diào)節(jié)作用[3]。

有研究表明，哮喘的免疫發(fā)病機(jī)制可能是由于Th1/Th2比例失衡所致，即Th2細(xì)胞數(shù)目增多，導(dǎo)致白介素-5（IL-5）、白介素-10（IL-10）及巨噬細(xì)胞集落刺激因子等炎性細(xì)胞因子分泌增多，微血管擴(kuò)張，通透性增加，炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，并且伴有氣道黏膜腺體的高度分泌及氣道上皮的嚴(yán)重?fù)p害，黏膜水腫，腔內(nèi)滲出物增多，黏液栓形成且排出受阻，致氣道通氣功能明顯障礙，從而引起哮喘[4-5]。有研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)增加IFN-γ濃度，降低IL-4水平，來(lái)調(diào)節(jié)Th1/Th2間的平衡，糾正Thl細(xì)胞向Th2細(xì)胞“克隆漂移”狀況，使免疫反應(yīng)由Th2型向Th1型逆轉(zhuǎn)，是目前治療哮喘的最有效途徑[6]。

孟魯司特是新一代的白三烯受體拮抗劑，能特異性抑制半胱氨酰白三烯受體，誘導(dǎo)Th1細(xì)胞分化、成熟，促進(jìn)其細(xì)胞因子IFN-γ的表達(dá)，且能抑制Th2細(xì)胞分化、成熟及其細(xì)胞因子IL-4的產(chǎn)生，促進(jìn)Th1/Th2細(xì)胞趨向平衡，抑制嗜酸粒細(xì)胞活化、增殖、分化，減少I(mǎi)gE的合成從而阻止變態(tài)反應(yīng)性炎癥的發(fā)生[7-8]。本研究結(jié)果顯示，治療組的IFN-γ水平較對(duì)照組明顯升高（P＜0.05），IL-4水平較對(duì)照組明顯降低（P＜0.05）且 IFN-γ/IL-4 值較對(duì)照組明顯上升（P＜0.05），說(shuō)明孟魯司特治療哮喘的作用機(jī)制與糾正Th2的過(guò)度極化，上調(diào)Th1方向的分化，恢復(fù)Th1/Th2的平衡有關(guān)[9]。

本組資料研究結(jié)果顯示，治療組總有效率為92.31%，與對(duì)照組總有效率（74.36%）比較，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），且治療組的咳嗽消失時(shí)間、喘息消失時(shí)間、哮鳴音消失時(shí)間均明顯短于對(duì)照組（P＜0.01），說(shuō)明孟魯司特治療小兒支氣管哮喘療效好，可以明顯改善患兒的臨床癥狀與體征，且安全性好，可能與其對(duì)支氣管哮喘患兒Th1/Th2細(xì)胞功能平衡紊亂具有一定的調(diào)節(jié)作用有關(guān)。

[1]吳希如,李萬(wàn)鎮(zhèn).臨床兒科學(xué)[M].北京:科學(xué)出版社,2005:129-130.

[2]中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)會(huì)呼吸學(xué)組.兒童支氣管哮喘防治常規(guī)[J].中華兒科雜志,2004,42(2):100.

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