天然產(chǎn)物的金屬銅配合物研究進(jìn)展

蔡 放，江仁望，2

（1.暨南大學(xué) 中藥及天然藥物研究所，廣東 廣州 510632；2.暨南大學(xué) 中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及創(chuàng)新藥物研究廣東省高校重點實驗室，廣東 廣州 510632）

自1967年美國科學(xué)家Rosenberg發(fā)現(xiàn)順鉑的抗癌活性以來［1］，基于金屬配合物的藥物研究得到了迅速發(fā)展［2－5］。近年的研究發(fā)現(xiàn)，微量金屬元素在中藥的藥效方面也起著重要作用，因為在傳統(tǒng)的中藥制劑過程中，金屬離子常常經(jīng)煎煮進(jìn)入湯劑中，可與中藥中的成分如生物堿、黃酮、香豆素、蒽醌、有機(jī)酸等形成配合物［6］。一些金屬離子與天然產(chǎn)物形成配合物后往往改變或增強(qiáng)天然產(chǎn)物的活性，例如抗腫瘤、抗氧化等［7］。因此，將活性天然產(chǎn)物與金屬離子進(jìn)行配合，發(fā)揮兩者的協(xié)同作用，是提高天然產(chǎn)物活性的有效途徑［8－9］。

銅離子是中藥中的一種常見微量元素，在多種中藥中均可檢測到銅離子，例如黃芪［10］、丹參［11］、復(fù)方中藥天保寧片［12］等。銅也是一種人體必需的微量元素，主要以銅蛋白的形式［13］（如細(xì)胞色素C氧化酶、超氧化物歧化酶等）存在于人體器官內(nèi)。銅離子具有強(qiáng)氧化性，常與內(nèi)源性DNA的氧化損傷有關(guān)［14－16］。銅離子能與多種天然產(chǎn)物配體進(jìn)行配位，并顯示了多變的結(jié)構(gòu)特征及較強(qiáng)生物活性，如抗癌活性、抗菌、抗氧化等［17－21］。本文對各類天然產(chǎn)物的銅離子配合物的結(jié)構(gòu)及生物活性進(jìn)行綜述。

1 各類天然產(chǎn)物的銅配合物

1.1 內(nèi)酯類配合物

1.1.1 香豆素類衍生物

4－甲基－6，7－二羥基香豆素可與溴乙酸甲酯反應(yīng)生成二氧乙酸－4－甲基－香豆素－6，7－二氧乙酸（4－methylcoumarin－6，7－dioxyacetic acid）。后者再與dicopper（II）tetraacetate dihydrate反應(yīng)生成香豆素的銅配合物（1）［22］，其合成過程如圖1所示。銅離子分別與鄰菲羅啉配體中的4個氮原子和香豆素配體中的1個羧基氧原子相連，形成以銅離子為中心的三角錐型結(jié)構(gòu)，該配合物的結(jié)構(gòu)用單晶X－射線衍射法進(jìn)行了表征?；衔铮?）可抑制腎癌細(xì)胞A498及肝癌細(xì)胞HepG2的增殖，IC50分別達(dá)到（2.0±1.2）μM 及（1.3±0.8）μM［23］。

圖1 銅配合物（1）合成過過程

1.1.2 去甲斑蝥素

斑蝥是芫菁科鞘翅類昆蟲，是一種常用抗腫瘤中藥?，F(xiàn)代研究表明斑蝥素為斑蝥的抗癌有效成分，可用于治療原發(fā)性肝癌。去甲基斑蝥素為斑蝥素的衍生物，與斑蝥素相比，去甲基斑蝥素對泌尿道和消化道的刺激較低［24］。利用聯(lián)吡啶的DNA靶向作用以及去甲基斑蝥酸根所具有的抗癌作用，研究人員合成了2，2′－聯(lián)吡啶去甲基斑蝥酸根合銅（Ⅱ）的橋聯(lián)三元配合物（2），并研究了它的結(jié)構(gòu)特征。在此配合物中，兩個銅原子呈六配位的拉長畸變八面體構(gòu)型。通過紅外光譜分析可知［25］，配合物分子中存在兩種不同配位形式，一種是以單氧形式與銅原子配合，另一種是以雙氧形式與銅原子配合。

圖2 銅配合物（2）結(jié)構(gòu)

1.2 醌類配合物

當(dāng)醌類化合物的結(jié)構(gòu)中有α－酚羥基或鄰二酚羥基結(jié)構(gòu)時，能與金屬離子發(fā)生配位作用，生成金屬配合物。研究發(fā)現(xiàn)這些配合物的抗菌及抗癌活性比原配體有所提高［8］。

白花丹素（plumbagin）（5－羥基－2－甲基－1，4－萘醌，簡稱PLN）是中藥白花丹中的主要成分，具有抗腫瘤活性［26－27］。白花丹素可與氯化銅形成穩(wěn)定的二齒配合物（3）［Cu（PLN）2］·2H2O，銅離子通過四鍵與PLN的氧原子反式連接［28］。此外，白花丹素亦可與硝酸銅及聯(lián)吡啶的混合物形成穩(wěn)定的配合物［Cu（PLN）（bipy）（H2O）］NO3·2H2O（4），銅離子通過兩鍵與聯(lián)吡啶連接，另四鍵與PLN的氧原子連接，化合物（3）、（4）的結(jié)構(gòu)均得到單晶衍射分析的證實［28］，如圖3、4所示。

圖3 化合物（3）結(jié)構(gòu)

圖4 化合物（4）結(jié)構(gòu)

天然產(chǎn)物散沫花素（1awsone，2－h(huán)ydroxy－1，4－naphthoquinone）通過2－2’位連接，形成具有鉸鏈?zhǔn)浇Y(jié)構(gòu)的萘醌二聚（H2bhnq，2，2′－bi（3－h(huán)ydroxy－1，4－naphthoquinone）。Yamada等用化合物H2bhnq與金屬離子的進(jìn)行配位反應(yīng)得到結(jié)構(gòu)新穎的多聚體結(jié)構(gòu)［29］。例如與銅離子配位時形成的鋸齒式（Zigzag）結(jié)構(gòu)（5）。

圖5 化合物（5）結(jié)構(gòu)

1.3 黃酮類配合物

黃酮類化合物（flavonoids）是許多中草藥的有效成分。黃酮類化合物的分子骨架由兩個苯環(huán)和一個吡喃環(huán)組成，具有超離域度，整個分子形成一個大π鍵共軛體系［30］。其分子結(jié)構(gòu)中往往具有3－羥基、4－羰基；或5－羥基、4－羰基；或鄰二羥基結(jié)構(gòu)，這種空間結(jié)構(gòu)有利于與金屬形成配合物［31］。

（1）當(dāng)黃酮結(jié)構(gòu)中存在3－羥基，5－羥基及鄰二酚羥基的結(jié)構(gòu)時，3－羥基、4－羰基會優(yōu)先與金屬發(fā)生配位，例如：槲皮素、桑色素。

槲皮素（quercetin）是一種常見黃酮類化合物，它分子結(jié)構(gòu)中具有3，5，7，3′，4′五個羥基和4位的羰基。但是在與金屬銅生成配位物（6）時，反應(yīng)主要發(fā)生在3位羥基和4位的羰基，5－OH 和3′，4′鄰羥基幾乎不發(fā)生反應(yīng)［32－33］。

圖6 配合物（6）結(jié)構(gòu)

桑色素（Morin）可與銅（Ⅱ）形成1∶1的配合物（7）。通過紫外光譜、核磁共振等方法對配合物的結(jié)構(gòu)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)與槲皮素類似，3位的羥基和4位的羰基與銅離子進(jìn)行配位，而5位羥基沒有參與反應(yīng)。推測可能原因為銅離子可與桑色素形成一個五元環(huán)平面，從而使得配合物的穩(wěn)定性得到增強(qiáng)［34－35］。

圖7 配合物（7）結(jié)構(gòu)

（2）當(dāng)分子結(jié)構(gòu)中不存在3－羥基時，則配位反應(yīng)可發(fā)生在5－羥基、4－羰基上。

橙皮素（Hesperetin）、柑桔素（Naringenin）和芹菜素（Apigenin）分別能與銅離子形成配合物（8－10）。通過紫外光譜、紅外光譜等方法對配合物的結(jié)構(gòu)分析表明，4位羰基和5位羥基與銅離子進(jìn)行了配位反應(yīng)［36］。

圖8 配合物（8）結(jié)構(gòu)

圖9 配合物（9）結(jié)構(gòu)

1.4 多酚類配合物

圖10 配合物（10）結(jié)構(gòu)

天然產(chǎn)物中的多酚類化合物是常見的天然抗氧化劑，能抑制人體內(nèi)的低密度脂蛋白（LDL）的氧化，如茶葉中的茶多酚等［37］。這些多酚類天然產(chǎn)物能夠很好地與金屬離子形成配位。

姜黃素（Curcumin）可以與銅（Ⅱ）離子分別以1∶1和1∶2的比例配合形成的姜黃素－銅的配合物。藥理活性研究表明，配合物具有清除自由基活性及超氧化物歧化酶（SOD）樣作用。并且1∶1的配合物（11）的SOD樣作用是1∶2的配合物（12）的十倍。結(jié)構(gòu)分析顯示，兩個羰基參與配位反應(yīng)，并且1∶1的配合物的穩(wěn)定性大于1：2配合物。配合物的穩(wěn)定性可能是影響姜黃素－銅配合物的抗氧化及SOD樣活性的一個關(guān)鍵因素［38］。

圖11 配合物（11）結(jié)構(gòu)

圖12 配合物（12）結(jié)構(gòu)

丹皮酚（Paeonol）是具有抗炎活性的化合物。將丹皮酚與硝酸銅溶液在二乙基三胺存在的條件下進(jìn)行配位反應(yīng)，Cu2＋能與丹皮酚的羥基及二乙基三胺的三個氮原子進(jìn)行配位得到配合物（13）。研究表明，丹皮酚在與金屬銅離子配合后，其抗炎效果得到增強(qiáng)［39－40］。

圖13 配合物（13）結(jié)構(gòu)

1.5 生物堿類配合物

川芎嗪（ligustrazine）是中草藥川芎的有效成分［41］，將川芎嗪的無水乙醇溶液與CuCl2反應(yīng)（1∶1），生成藍(lán)黑色針狀結(jié)晶。通過擴(kuò)展X射線吸收精細(xì)結(jié)構(gòu)譜（EXAFS）來測定此配合物的配位微環(huán)境，可以推測吡嗪環(huán)上的兩個氮原子分別與鄰近的Cu（Ⅱ）配位［42］，使Cu（Ⅱ）聯(lián)結(jié)成鏈。配合物的中心離子Cu（Ⅱ）位于六配位的混配畸變八面體環(huán)境中，配合物成為一個無限延伸的聚合大分子（14）［43］。如圖16所示。

圖14 配合物（14）結(jié)構(gòu)

鷹爪豆堿（sparteine）及其異構(gòu)體具有很強(qiáng)的金屬配位能力。用等摩爾的金屬銅、四溴化碳、鷹爪豆堿在DMSO溶液中進(jìn)行反應(yīng)，可得到兩種鷹爪豆堿的銅配合物晶體，一種屬三斜晶系（空間群P1，15a），另一種屬正交晶系（空間群P212121，a＝11.0563，b＝11.9877，c＝12.8002?，15b）。有趣的是，用鷹爪豆堿與溴化銅在甲醇溶液中反應(yīng)，亦可生成正交晶系的鷹爪豆堿的銅配合物，但晶胞參數(shù)不同（空間群 P212121，a＝18.1609，b＝13.3746，c＝15.2231?，15c）。三種配合物的分子結(jié)構(gòu)相同，如圖15所示。異鷹爪豆堿為鷹爪豆堿的C11位異構(gòu)體，它也可與溴化銅在甲醇溶液中反應(yīng)生成配合物（16）。

圖15 配合物（15）結(jié)構(gòu)

圖16 配合物（16）結(jié)構(gòu)

1.6 環(huán)肽類配合物

從Lissoclinum屬的海鞘中提取的吡咯環(huán)肽類的化合物Ascidiacyclamide具有環(huán)狀多胺結(jié)構(gòu)。它能夠跟銅離子發(fā)生螯合作用，生成［Cu2（ascidH2）（1，2－μ－CO3）（H2O）2］·2H2O的配合物（17）。每一分子的環(huán)肽配合物中，兩個銅離子分別和三個供電子的氮原子和一個碳酸鹽中的氧原子相連［45］。海鞘中的吡咯環(huán)肽類化合物的生物活性可能與金屬離子的配合有關(guān)［46］。

圖17 配合物（17）結(jié)構(gòu)

2 銅配合物的生物活性

2.1 銅配合物的抗癌作用

甲基斑蝥酸鈉－2，2′－聯(lián)吡啶合銅（2）具有較強(qiáng)的抗癌活性。分別在0.1、1、10μmol／L的配合物濃度下，對人白血病細(xì)胞 HL－60、人胃癌細(xì)胞BGC－823及人肝癌細(xì)胞Bel－7402具有抑制作用。在10μmol／L的配合物濃度下，對三種癌細(xì)胞的抑制率分別達(dá)到15.36%、23.44%及24.43%，在同樣濃度下，去甲基斑蝥酸鈉的抑制率分別為5.44%，12.93%，13.62%，可見配位后，化合物的抗癌作用得到增強(qiáng)。配位增強(qiáng)抗癌作用機(jī)制可能是加入聯(lián)吡啶合Cu（Ⅱ）結(jié)構(gòu)后增加了配合物的親脂性，使其更易跨膜進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮藥效，并且聯(lián)吡啶合銅平面能插入DNA結(jié)構(gòu)中，破壞DNA堿基對之間的氫鍵作用，從而使癌細(xì)胞DNA的復(fù)制受到抑制［25］。

通過 MTT法，研究兩種白花丹素－銅的配合物［Cu（PLN）2］·2H2O（3）、［Cu（PLN）（bipy）（H2O）］NO3·2H2O（4）對腎癌細(xì)胞786－O、乳腺癌細(xì)胞 MCF－7、肝癌細(xì)胞HepG2、鼻咽癌細(xì)胞CNE2、結(jié)腸癌細(xì)胞HCT116等的抑制情況，白花丹素－銅配合物對多種腫瘤細(xì)胞的增值有明顯的抑制作用，IC50在2.0～12.9μmol／L的范圍內(nèi)，并且明顯強(qiáng)于白花丹素本身的活性（IC5012.9～67.6μmol／L）［28］，提示白花丹素與銅離子之間可能具有協(xié)同抗癌作用。

同樣，用MTT法研究橙皮素、柑桔素和芹菜素的銅配合物（8）、（9）、（10）的抗癌活性。分別在不同的濃度下進(jìn)行實驗，發(fā)現(xiàn)化合物（8）及（10）對 HepG2、SGC－7901腫瘤細(xì)胞的抑制率在36%～43.8%之間，而化合物（9）只對HepG2細(xì)胞（36%）表現(xiàn)出比較明顯的抑制作用，說明黃酮－銅配合物的抗癌活性具有一定的選擇性［36］。

桑色素本身具有抗癌活性，分別用銅和鋅與桑色素進(jìn)行配合，并采用MTT法測定兩種配合物對不同的腫瘤細(xì)胞的抑制作用。結(jié)果顯示，桑色素－鋅的配合物對HepG2和BHK－21細(xì)胞有較強(qiáng)的抑制作用，而桑色素－銅的配合物（7）對HL－60細(xì)胞的抑制作用顯著，在0.1μM 的濃度下，對HL－60細(xì)胞的抑制率為33.14%（計算IC50＝6.7×10－5μM［34］。

通過量效實驗和時效實驗，在0～100μM的濃度下、0～72h的不同時間內(nèi)，用 MTT法對槲皮素－銅配合物（6）的抗癌活性進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)（6）對A549癌細(xì)胞具有較強(qiáng)的抑制作用。作用機(jī)制研究表明，槲皮素－銅的配合物是以鑲嵌的方式結(jié)合到DNA分子中，從而達(dá)到氧化性損傷DNA來抑制癌細(xì)胞DNA的復(fù)制，最終產(chǎn)生抑制癌細(xì)胞增殖的作用［33］。

2.2 銅配合物的抗氧化作用

通過采用DPPH法和NBT法分別測定了槲皮素－銅配合物（6）對DPPH·和超氧陰離子（O2－·）的清除作用。結(jié)果顯示，槲皮素－銅配合物能有效清除DPPH·和O2－·，且清除能力均強(qiáng)于槲皮素本身。

用同樣的方法，對柑橘素及其銅配合物進(jìn)行抗氧化活性測定。發(fā)現(xiàn)柑橘素－銅配合物（9）在10μM的濃度下，對DPPH的清除率達(dá)到了35.5%，較單純的柑橘素本身的DPPH清除率（2%），有很大的提高，即配合物的抗氧化活性較未配合時有顯著的提高。

分別從超氧化物的清除率、抑制脂質(zhì)過氧化作用和自由基清除反應(yīng)能力三個方面來研究姜黃素－銅配合物的抗氧化活性。結(jié)果表明，姜黃素與銅配合后的超氧化物歧化酶樣作用強(qiáng)于配位前，并且在1∶1的條件下配合物（11）的抗氧化能力明顯強(qiáng)于1∶2的條件下的配合物（12）［38］。

丹皮酚是中藥牡丹皮的主要成分，具有抗炎癥和利尿的作用，在歐洲被用作抗高血壓和鎮(zhèn)定劑。分別用銅離子、鎳離子與丹皮酚進(jìn)行配位，通過超氧化物自由基的清除反應(yīng)來進(jìn)行抗氧化實驗。發(fā)現(xiàn)在（3～15）μM的濃度下，丹皮酚的銅配合物（13）對超氧化物的清除作用與配合物濃度成正比關(guān)系，清除率從48.53%增加到81.62%［39］。

2.3 銅配合物的抗菌作用

對香豆素衍生物4－甲基－香豆素－6，7－二氧乙酸（4－methylcoumarin－6，7－dioxyacetic acid，4－MecdoaH2）和其銅配合物［Cu（4－Mecdoa）（phen）2］·13H2O（1）分別進(jìn)行抑菌實驗。結(jié)果顯示，化合物（1）對SA、MRSA等八種細(xì)菌的MIC80在24.3～44.7μM 范圍內(nèi)，明顯強(qiáng)于原化合物的MIC80（范圍為92.6～293.6μM）。說明香豆素的衍生物在與金屬銅離子配位后，其抗菌能力有較大程度的提高［23］。

用抑菌圈實驗研究丹皮酚－銅配合物（13）四種致病菌（金黃色葡萄球菌、短小芽孢桿菌、大腸桿菌、沙門氏菌）的抑菌活性，在5mM的濃度下，化合物（24）對4種細(xì)菌的抑菌圈分別為13.0、15.5、13.1、14.0mm［40］。

通過瓊脂稀釋法，對柑橘素－銅配合物（9）的抗菌能力進(jìn)行定量測試。分別對金黃色葡萄球菌（Staphylococcus aureus），大腸桿菌（Escherichia coli），蠟狀芽孢桿菌（Bacillus cereus），白色念珠菌（Candida albicans）的 MIC進(jìn)行測定，發(fā)現(xiàn)配合后的柑橘素對這些細(xì)菌的抑制作用有所增強(qiáng)。

2.4 銅配合物與蛋白質(zhì)、核酸的作用

二氫楊梅素（DMY）是藤茶的活性成分，屬于雙氫黃酮類化合物，主要具有抗菌、降血脂和抗氧化的作用。運(yùn)用熒光光譜法研究二氫楊梅素－銅配合物與牛血清蛋白（BSA）之間的相互作用，結(jié)果表明，DMY－Cu配合物對BSA具有較強(qiáng)的熒光猝滅作用，并且，DMY－Cu與BSA之間的作用力主要是靜電作用。

大黃素（EM）具有抗癌、抗菌、利尿的作用，分子結(jié)構(gòu)中的鄰羰基和羥基結(jié)構(gòu)能與金屬離子進(jìn)行配位。通過比較EM－Cu（Ⅱ）、EM－Cu（Ⅱ）－yRNA、EM－Cu（Ⅱ）－ctDNA 的熒光光譜，發(fā)現(xiàn)在EM－Cu（Ⅱ）配合物中加入核酸后，EM－Cu（Ⅱ）的熒光強(qiáng)度可被ctDNA和yRNA猝滅，表明大黃素－銅的配合物能與核酸發(fā)生較強(qiáng)的相互作用。

3 結(jié)語

金屬銅離子具有較強(qiáng)的配位能力，可與內(nèi)酯類、黃酮類、醌類及生物堿類等天然產(chǎn)物進(jìn)行配位，并生成穩(wěn)定的金屬配合物，研究表明配合物比原天然產(chǎn)物具有更強(qiáng)的生物活性（如抗氧化、抗癌、抗菌等）。因此，與金屬銅離子配位是一種對天然產(chǎn)物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾并增強(qiáng)其藥理活性的有效途徑。但是目前這些配合物的生物活性研究多是體外實驗結(jié)果，尚未得到體內(nèi)實驗證實；銅離子增加天然產(chǎn)物配體生物活性的作用機(jī)制尚不明確；且在活性增強(qiáng)的同時，其毒性是否增加也不明確。因此上述三個方面仍需要作深入研究。

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