瑞舒伐他汀聯(lián)合普羅布考對急性腦梗死患者hs－CRP及NO水平的影響

鞠曉華 張金彪 張海霞

山東威海市立醫(yī)院神經(jīng)內科 威海 264200

腦梗死后發(fā)生缺血損傷級聯(lián)反應繼發(fā)明顯的炎癥反應及其損傷作用影響腦梗死的進展和轉歸，在排除感染等情況下，腦梗死患者C反應蛋白（C－reactive protein，CRP）在血漿和腦脊液中的濃度均升高，并且其水平與梗死的體積、部位及預后有關［1］。一氧化氮（nitric oxide，NO）是體內重要的效應分子，與血管內皮損傷和腦梗死時的神經(jīng)毒性反應等密切相關［2］。瑞舒伐他汀是近年來上市的降脂藥，除降脂效應外，還有抑制單核細胞與內皮細胞的黏附、抑制炎癥反應［3］、降低血管壁氧自由基含量［4］等作用。普羅布考具有調脂、抗氧化，穩(wěn)定斑塊作用。他汀類與普羅布考合用的調脂作用國內外已有一些報道，認為兩者合用優(yōu)于單用一種藥物［5］。本試驗采用隨機、前瞻性、對照研究的方法，對比聯(lián)合應用瑞舒伐他汀與普羅布考和單獨應用對急性期腦梗死（acute cerebral infarction，ACI）的抗氧化、抗炎作用，為臨床上ACI的治療提供新的客觀依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 對象 選取2009－02～2011－02在威海市立醫(yī)院神經(jīng)內科住院的急性腦梗死患者163例，男91例，女72例；年齡48～82歲，平均（64±12）歲；大動脈粥樣硬化血栓形成性78例，心源性卒中16例，穿支動脈疾病69例。選擇和排除標準：入組標準：符合全國第四屆腦血管病學術會議修訂的診斷標準［6］，并經(jīng)頭部CT或 MRI證實。還要求滿足以下條件：（1）急性發(fā)病48h內入院；（2）有神經(jīng)系統(tǒng)定位體征；（3）頭部CT或磁共振成像（MRI）證實有與定位體征一致的腦梗死灶，并排除腦出血；（4）近1個月內未服用降脂藥物。排除標準：（1）半年內患心肌梗死、其他血管閉塞性疾病、嚴重創(chuàng)傷或重大手術者；（2）患各種急慢性炎癥、腫瘤、結締組織疾病者；（3）嚴重胃腸疾病或有胃腸手術史，可能影響藥物吸收者；（4）對他汀類藥物及普羅布考過敏者；（5）應用炎癥抑制藥物及（或）免疫抑制劑者；（6）既往有腦部器質性疾病導致神經(jīng)功能障礙者；（7）明顯的肝腎或心功能衰竭者。163例腦梗死急性期患者隨機分為4組，A組36例，全觀察期僅給予普通治療；B組40例，每晚加服瑞舒伐他汀10mg；C組42例，每天早晚2次（8∶00，16∶00）服普羅布考250mg；D組45例，聯(lián)合服用瑞舒伐他汀和普羅布考。所有患者均簽屬知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 治療方法：4組均每天20∶00給予阿司匹林100mg（德國拜耳公司生產）抗血小板聚集、腦保護劑、活血化瘀、調控血壓等普通治療；B組：每天20∶00加服瑞舒伐他汀10 mg（英國阿斯利康公司）；C組：每天早晚2次（8∶00，16∶00）加服服普羅布考250mg（齊魯制藥有限公司）；D組：聯(lián)合服用瑞舒伐他汀和普羅布考（服用時間同B組和C組），連續(xù)給藥14d。

1.2.2 實驗室檢查：所有血液標本均采集禁食12h后的晨起空腹肘靜脈血，各組于服藥前及服藥后14d檢測肝功、肌酶、腎功、血常規(guī)、血脂、空腹血糖（FBG）；收集服藥前及服藥后7d、14d血標本，檢測超敏 CRP （high－sensitivity C－reactive protein，hs－CRP）、NO；記錄服藥不良反應；血清hs－CRP采用免疫比濁法，試劑購自北京九強公司，正常參考值（0～6）mg／L；血清NO采用硝酸還原酶比色法，試劑購自晶美生物工程有限公司，正常參考值范圍（76.4±16.7）μmol／L。嚴格按照試劑盒說明書進行操作。

1.2.3 腦梗死體積計算方法：梗死體積（cm3）＝0.5×長×寬×高，長、寬由最大梗死面積的最大相互垂直的直徑確定，高由腦梗死的厚度確定。

1.2.4 統(tǒng)計學分析：應用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件包進行統(tǒng)計分析，主要統(tǒng)計指標均進行正態(tài)性檢驗，正態(tài)分布的各統(tǒng)計指標均以（）表示，計量資料組間比較采用t檢驗，2組以上比較采用單因素方差分析。分類資料組間比較采用卡方檢驗。非正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用Mann－Whitey U檢驗。等級資料比較采用秩和檢驗。變量間關系采用相關與回歸分析。

2 結果

2.1 一般資料 4組年齡、性別、體質量指數(shù)、收縮壓、舒張壓、是否患糖尿病、心臟病、吸煙史、飲酒史、是否有腦卒中家族史等情況等方面比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療前部分白細胞計數(shù)及肝功、腎功、肌酶等生化指標比較差異也無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

2.2 4組治療前、后hs－CRP變化比較 見表1。

表1 各組治療前后hs－CRP比較 （，mg／L）

表1 各組治療前后hs－CRP比較 （，mg／L）

注：與同組治療前比較，aP＜0.05，b P＜0.01；與同組治療7d比較，c P＜0.05；治療后7d和14d與A組比較，d P＜0.05；治療后7d和14dD組與其他組比較，e P＜0.05

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2.34 組治療前后NO變化比較 見表2。

表2 各組治療前后NO的比較 （μmol／L，）

表2 各組治療前后NO的比較 （μmol／L，）

注：與同組治療前比較，aP＜0.05；與同組治療7d比較，b P＜0.05；治療后7d和14d與 A組比較，c P＜0.05；治療后14dD組與其他組比較，d P＜0.05

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2.4 治療前hs－CRP、NO與梗死體積及治療前神經(jīng)功能缺損評分相關分析 hs－CRP與梗死體積呈正相關（r＝0.724，P＜0.01）；hs－CRP 與 神 經(jīng) 功 能 缺 損 評 分 呈 正 相 關 （r＝0.437，P＝0.001）。NO與梗死體積呈顯著負相關（r＝－0.797，P＜0.01）；NO與神經(jīng)功能缺損評分呈負相關（r＝－0.342，P＝0.007）。hs－CRP越高、NO越低，梗死體積越大，神經(jīng)功能缺損越嚴重。

2.5 不良反應 未出現(xiàn)肌痛及嚴重腹瀉。

3 討論

在缺血性腦卒中發(fā)生時，自由基和其他有害化學基因增多，導致線粒體的功能障礙，加重興奮毒性，促進脂質、蛋白質和DNA過氧化損傷和炎癥反應等［6］。C－反應蛋白是機體在炎癥或組織損傷時由肝臟合成的一種急性蛋白。不僅是血管炎癥的標記物，而且也是動脈粥樣硬化發(fā)生、演變、進展的促進因子，與缺血性卒中的發(fā)生和轉歸密切相關。檢測超敏C－反應蛋白是一種評價極低水平炎癥信息的方法［7］。研究表明，血清hs－CRP水平增高是缺血性腦卒中的獨立危險因素，而高hs－CRP水平合并其他危險因素會顯著增高缺血性卒中的發(fā)病風險［8］。本研究結果顯示，ACI患者治療前血清hs－CRP水平顯著高于正常參考值（P＜0.01），治療7d、14d后血清hs－CRP水平明顯下降（P＜0.05；P＜0.01）；治療前hs－CRP水平與梗死體積以及治療前神經(jīng)功能缺損評分做相關分析表明：hs－CRP與梗死體積呈正相關（r＝0.724，P＜0.01）；hs－CRP與神經(jīng)功能缺損評分呈正相關（r＝0.437，P＝0.001），進一步證實hs－CRP可能參與了 ACI的發(fā)病過程，并且與病情的嚴重程度均顯著相關。

NO是由左旋精氨酸和分子氧在NO合成酶（NOS）催化下生成的，是一種正常生理狀態(tài)下即存在的信息分子，其可抑制血小板聚集、改善血流灌注和減少缺血性損傷，增加血液纖溶性、降低纖維蛋白原的含量、抑制黏附分子對炎性細胞的黏附作用等。有研究［9］表明，CRP可誘導單核細胞趨化蛋白－1的產生和減少NOS的表達，導致血管內皮功能紊亂，同時可增加血管內皮細胞纖溶酶原激活物抑制劑－1的表達及生物活性，導致NO降低，促進循環(huán)纖溶系統(tǒng)失衡，導致血栓形成。而低水平的NO可使炎性因子大量生成與分泌，誘導產生大量CRP，進一步促進動脈硬化斑塊的不穩(wěn)定，加速血栓形成。本研究亦顯示，ACI患者治療前血清NO含量較正常參考值明顯降低（P＜0.01）；NO與梗死體積呈顯著負相關（r＝－0.797，P＜0.01）；NO與神經(jīng)功能缺損評分呈負相關（r＝－0.342，P＝0.007）；治療7d和14d后血清NO含量較治療前明顯升高（P＜0.05），提示ACI患者存在著血管內皮細胞功能失常和動脈血管的炎癥反應。另外，有研究表明［10］，血液中升高的NO能夠改變紅細胞膜的流動性，改善缺血腦組織的氧供。

瑞舒伐他汀是近年來上市的降脂藥，是他汀類藥物的一種，目前臨床上也主要用于高血脂癥和高膽固醇血癥方面的治療［11］。有研究表明，瑞舒伐他汀可抑制炎癥反應，降低血管壁氧自由基含量，抑制單核細胞與內皮細胞的黏附作用等［3-12］。本研究發(fā)現(xiàn)，應用瑞舒伐他 汀治療 7d、14d后 hs－CRP明顯下降，而NO明顯升高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；治療7d、14d后，瑞舒伐他汀組與普通治療組比較，瑞舒伐他汀組hs－CRP明顯下降明顯，而NO明顯升高明顯，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。普羅布考除了具有較強的降脂作用外，其還具有較強的抗炎、抗氧化作用。本研究發(fā)現(xiàn)，應用普羅布考治療7d、14d后hs－CRP明顯下降，而NO明顯升高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；治療7d、14d后，普羅布考組與普通治療組比較，普羅布考組hs－CRP明顯下降明顯，而NO明顯升高明顯，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。普羅布考的抗炎作用也可能與其增加NO水平有關，但是二者之間的關系仍有待于研究。瑞舒伐他汀和普羅布考在調脂的同時都具有抗氧化、抗炎作用作用，在ACI患者中兩者聯(lián)合使用能否產生協(xié)同的抗氧化、抗炎作用，目前國內外相關研究報道甚少。本研究顯示，在ACI患者中瑞舒伐他汀和普羅布考聯(lián)合治療組，在降低hs－CRP及升高NO方面明顯優(yōu)于單獨應用瑞舒伐他汀和普羅布組，差異有統(tǒng)計學意（P＜0.05）。本研究僅觀察了急性期腦梗死的情況，仍需進一步觀察瑞舒伐他汀和普羅布考聯(lián)合治療是否能改善患者的預后及是否能減少腦梗死的發(fā)生率。

［1］Vila N，Castillo J，Davalos A，et al.Proinflammatory cytokines and early neurological worsening in ischemic stroke［J］.Stroke，2000，31：2325－2329.

［2］Stoyanova II，Lazarov NE.Localization of nitric oxide synthase in rat trigeminal primary afferent neurons using NADPH－diaphorase histochemistry［J］.J Mol Histol，2005，36（3）：187－193.

［3］Jantzen F，Knemann S，Wolff B，et al.Isoprinoid depletion by statins antagonizes cytokine－induced down－regulation of endothelial nitric oxide expression and increases NO synthase activity in human umbilical vein endothelial cells［J］.J Physiol Pharmacol，2007，58（3）：503－514.

［4］Li W，Asagami T，Matsushita H，et al.Rosuvastatin attenuates monocyte－endothelial cell interaction and vascular free radical production in hypercholesterolemic mice［J］.J Pharmacol Exp Ther，2005，313（2）：557－562.

［5］Anderson TJ，Meredith IT，Yeung AC.The effect of cholesterol－lowering and antioxidant therapy on endothelium－dependent coronary vasomotion［J］.N Engl J M ed，1995，332（8）：488－493.

［6］Allen CL，Bayraktutan U.Oxidative stress and its role in the pathogenesis of ischaemic stroke［J］.Int J Stroke，2009，4（6）：461－470.

［7］Huang PH，Lu TM，Wu TC，et al.Usefulness of combined high－sensitive C－reactive protein and N－terminal－probrain natriuretic peptide for predicting cardiovascular events in patients with suspected coronary artery disease［J］.Coron Artery Dis，2008，19（3）：187－93.

［8］Song IU，Kim JS，Kim YI，et al.Relationship between high－sensitivity C－reactive protein and clinical functional outcome after acute ischemic stroke in a Korean population［J］.Cerebrovasc Dis，2009，28（6）：545－550.

［9］Venugopal SK，Devaraj S，Yuhanna I，et al.De－monstration that C－reactive protein decreases eNOS expression and bioactivity in human aortic endothelial cells［J］.Circulation，2002，106：1439－1441.

［10］Tsuda K.Oxidative stress and membrane fluidity of red blood cells in hypertensive and normotensive men：an electron spin resonance investigation［J］.Int Heart J，2010，51（2）：121－124.

［11］Ballantynecm，Raichlen JS，Cain VA.Statin therapy alters the relationship between apolipoprotein B and lowdensity lipoprotein cholesterol and non－h(huán)igh－density lipoprotein cholesterol targets in high－risk patients：the MERCURY Ⅱ（Measuring Effective Reductions in Cholesterol Using Rosuvastatin）trial［J］.J Am Coll Cardiol，2008，52（8）：626－632.

［12］Li W，Asagami T，Matsushita H，et al.Rosuvastatin attenuates monocyte－endothelial cell interaction and vascular free radical production in hypercholesterolemic mice［J］.J Pharmacol Exp Ther，2005，313（2）：557－562.