血管緊張素Ⅱ1型受體基因多態(tài)性與OSAHS及OSAHS合并高血壓的研究進(jìn)展

梁燕 平芬 韓書(shū)芝 牛占叢 蘇力 李萍

隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)的發(fā)展，睡眠醫(yī)學(xué)作為一門(mén)邊緣學(xué)科愈來(lái)愈受到人們重視。臨床上以睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(sleep apnea-hypo pnea syndrome，SAHS)最為常見(jiàn)。主要表現(xiàn):睡眠時(shí)打鼾并伴有呼吸暫停和呼吸表淺，夜間反復(fù)發(fā)生低氧血癥、高碳酸血癥和睡眠結(jié)構(gòu)紊亂，白天嗜睡、乏力，可導(dǎo)致心、腦、肺血管并發(fā)癥乃至多臟器損害。其中以高血壓、冠心病和腦血管疾病最為突出。血管緊張素Ⅱ(An giotensinⅡ)是體內(nèi)腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)中導(dǎo)致高血壓的重要介導(dǎo)物質(zhì)。主要作用:調(diào)節(jié)水鹽代謝、改變血管張力、參與心血管重塑等。而這些作用的發(fā)揮幾乎完全依靠它廣泛分布于幾乎所有的組織器官的血管緊張素Ⅱ1型受體(AngiotensinⅡtype 1 receptor，AT1R)介導(dǎo)。

1 阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)

1.1 關(guān)于OSAHS SAHS包括OSAHS、中樞性睡眠呼吸暫停綜合征(central sleep apnea syndrome，CSAS)、睡眠低通氣綜合征(sleep hypo ventilation syndrome，SHS)等。臨床上以O(shè)SAHS最為常見(jiàn)。Ip等［1］采用問(wèn)卷和整度多導(dǎo)睡眠圖(PSG)檢查方法對(duì)我國(guó)香港地區(qū)1542名中年男性(30～60歲)的睡眠呼吸障礙問(wèn)題進(jìn)行調(diào)查，以AHI≥5次/h血氧飽和度(SaO2)較基礎(chǔ)水平下降4%作為臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，其中習(xí)慣性打鼾者占23%。如以AHI≥5次/h加上白天過(guò)度嗜睡診斷OSAHS，其患病率為 4.1%。

1.2 OSAHS主要危險(xiǎn)因素 包括:(1)肥胖:體重超過(guò)標(biāo)準(zhǔn)體重的20%或以上，體重指數(shù)(BMI)≥25 kg/m2。(2)年齡:成年后隨年齡增長(zhǎng)患病率增加;女性絕經(jīng)期后患病者增多，70歲以后患病率趨于穩(wěn)定。(3)性別:男性患病者明顯多于女性。(4)上氣道解剖異常:包括鼻腔阻塞(鼻中隔偏曲、鼻甲肥大、鼻息肉、鼻部腫瘤等)、Ⅱ°以上扁桃體肥大、軟腭松弛、懸雍垂過(guò)長(zhǎng)過(guò)粗、咽腔狹窄、咽部腫瘤、咽腔黏膜肥厚、舌體肥大、舌根后墜、下頜后縮、顳頜關(guān)節(jié)功能障礙及小頜畸形等。(5)家族史。(6)長(zhǎng)期大量飲酒和(或)服用鎮(zhèn)靜催眠藥物。(7)長(zhǎng)期重度吸煙。(8)其他相關(guān)疾病:包括甲狀腺功能低下、肢端肥大癥、垂體功能減退、淀粉樣變性、聲帶麻痹、小兒麻痹后遺癥或其他神經(jīng)肌肉疾患(如帕金森病)、長(zhǎng)期胃食管反流等［2］。(9)遺傳因素:睡眠呼吸暫停與上氣道通氣控制異常肥胖、體脂分布異常、與顱面部形態(tài)相關(guān)的基因有關(guān)［3］。

1.3 睡眠呼吸及暫停的發(fā)病機(jī)制 絕大部分患者的呼吸暫停都是混合性的，可因混合的比例不同而分為阻塞性占優(yōu)勢(shì)和中樞性占優(yōu)勢(shì)的呼吸暫停。中樞性呼吸暫停與呼吸中樞及上氣道在睡眠時(shí)的興奮與調(diào)節(jié)狀態(tài)有密切關(guān)系。呼吸中樞位于延髓和腦干，可產(chǎn)生和調(diào)節(jié)正常呼吸節(jié)律。人由覺(jué)醒轉(zhuǎn)入睡眠時(shí)，高級(jí)中樞對(duì)呼吸的影響減弱，呼吸中樞對(duì)各種刺激(如:高碳酸血癥、低氧血癥、上氣道和肺的反射性調(diào)節(jié)信號(hào))的反應(yīng)性減低。例如:Ondine’s curse綜合征，是由于呼吸神經(jīng)元對(duì)正常的呼吸刺激反應(yīng)衰竭，覺(jué)醒時(shí)靠皮層活動(dòng)維持呼吸，但進(jìn)入深睡眠時(shí)卻出現(xiàn)呼吸暫停，必須靠機(jī)械通氣來(lái)維持生存［4］。阻塞性呼吸暫停的阻塞部位主要在咽腔，作為上氣道的咽腔，從后鼻孔至?xí)?，缺乏完整的骨性結(jié)構(gòu)支撐，主要靠咽腔周?chē)〉氖湛s來(lái)調(diào)節(jié)咽腔大小。與骨骼肌相比，咽腔周?chē)〉募±w維少，血供豐富，收縮迅速但容易疲勞。由覺(jué)醒轉(zhuǎn)入睡眠時(shí)，咽腔周?chē)【o張性降低，加之平臥睡眠時(shí)重力因素引起舌根、軟腭后移，咽腔相對(duì)狹小，當(dāng)有咽壁增厚、扁桃體肥大、巨舌、下頜后縮，頸部受壓等病理因素存在時(shí)，即可引起咽腔完全閉塞，引起睡眠呼吸暫停。鼻腔疾病可引起鼻阻力增大或完全閉塞而導(dǎo)致張口呼吸，使舌根后移導(dǎo)致咽腔狹窄及咽部氣流減少。而呼吸努力增強(qiáng)使氣道內(nèi)負(fù)壓增加，這些因素均使咽腔趨于閉合。因此呼吸暫?？蓪?dǎo)致低氧血癥、高碳酸血癥、引起兒茶酚胺、腎素-血管緊張素和內(nèi)皮素分泌增加，微血管收縮，內(nèi)分泌、神經(jīng)調(diào)節(jié)功能失調(diào)，血流動(dòng)力學(xué)和血液流變學(xué)改變，微循環(huán)異常使組織器官缺血、缺氧加重而導(dǎo)致多系統(tǒng)器官損害。

1.4 OSAHS的診斷 OSAHS的診斷需綜合分析各方面的資料，如易患因素、臨床表現(xiàn)、各項(xiàng)檢查等。目前認(rèn)為整夜多導(dǎo)睡眠圖(PSG)監(jiān)測(cè)是診斷OSAHS的“金標(biāo)準(zhǔn)”。PSG監(jiān)測(cè)包括二導(dǎo)腦電圖、二導(dǎo)眼電圖、下頜頦肌肌電圖、心電圖、口鼻呼吸氣流、胸腹呼吸運(yùn)動(dòng)、血氧飽和度、體位、鼾聲等。OSAHS診斷標(biāo)準(zhǔn)為臨床上有典型的夜間睡眠時(shí)打鼾及呼吸不規(guī)律、白天過(guò)度嗜睡，經(jīng)PSG監(jiān)測(cè)提示每夜7 h睡眠中呼吸暫停及低通氣反復(fù)發(fā)作在30次以上，或睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea-hypopnea Index，AHI)，≥5次/h等。OSAHS病情分度:根據(jù) AHI和夜間血氧飽和度將OSAHS分為輕、中、重度，見(jiàn)表1。其中以AHI作為主要判斷標(biāo)準(zhǔn)(AHI=呼吸暫停次數(shù)+低通氣次數(shù)/睡眠時(shí)間min×60)，夜間最低SaO2作為參考［2］。

表1 SAHS的病情分度

2 AT1及AT1R的基因多態(tài)性與高血壓的關(guān)系

RAS在機(jī)體水鹽平衡、血管張力的調(diào)節(jié)和心血管重塑的病理過(guò)程中起著十分重要的作用。其與高血壓及其相關(guān)疾病的發(fā)生、發(fā)展也有著極為密切的關(guān)系。血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)是RAS重要的活性介質(zhì)，在維持心血管的自身穩(wěn)定性方面起重要作用［5］。目前已知的 AngⅡ受體分 AT1、AT2、AT3、AT44 種亞型［6］。其中AT1亞型又進(jìn)一步分為AT1a和AT1b。AT1主要分布于肺、血管平滑肌、肝、腎、腎上腺等組織中，人血管平滑肌細(xì)胞只表達(dá)AT1R。AT1有3個(gè)潛在的N-糖基化位點(diǎn):一個(gè)位于N-末端的細(xì)胞膜外區(qū)的Asn4上，另兩個(gè)位于細(xì)胞膜外環(huán)的Asn176-Asn188之間;AT1的每一個(gè)細(xì)胞含有一個(gè)絲氨酸殘基，可形成對(duì)配對(duì)結(jié)合十分重要的兩個(gè)二硫鍵;AT1細(xì)胞外區(qū)氨基末端，第三個(gè)細(xì)胞外環(huán)和羧基末端的胞漿段具有高度親水序列，提示它們的功能可能位于細(xì)胞外。AT1受體主要分布在血管、腎上腺、心、肝、腦、腎等組織和器官。主要功能:刺激心肌組織的細(xì)胞生長(zhǎng)及正性變時(shí)變力效應(yīng)，刺激平滑肌細(xì)胞分裂增殖，收縮血管平滑肌，刺激交感神經(jīng)增加兒茶酚胺的釋放，刺激抗利尿激素及醛固酮分泌釋放，控制攝水及尿鈉的排泄，這些都跟引起血壓升高有關(guān)。為此，AT1R基因成為重要的高血壓的候補(bǔ)基因。人類(lèi)AT1R基因位于染色體3q22，編碼區(qū)，為1kb長(zhǎng)的單一外顯子。1994年Bonnardeaux等［7］用SSCP技術(shù)在人AT1R基因的編碼區(qū)及3'非翻譯區(qū)檢測(cè)到5種基因多態(tài)性，其中以T573C、A1166C及A1062G替換的頻率最高。進(jìn)一步在206例高血壓患者及298例健康人(均為法國(guó)白人)中，對(duì)AT1R基因多態(tài)性與高血壓關(guān)系進(jìn)行相關(guān)性研究，發(fā)現(xiàn)C1166等位基因頻率在高血壓組中顯著增高。Benetos等［8，9］認(rèn)為AT1R基因A1166C多態(tài)性與高血壓患者的動(dòng)脈硬化形成密切相關(guān)。這些研究結(jié)果表明，AT1R基因的C等位基因與原發(fā)性高血壓(EH)及并發(fā)癥之間有著密切的關(guān)系。

3 OSAHS與高血壓的關(guān)聯(lián)

3.1 OSAS患者發(fā)生高血壓的機(jī)制 正常人夜間血壓較白晝降低10%～15%，稱(chēng)為杓型，這些變化對(duì)適應(yīng)機(jī)體的活動(dòng)和保護(hù)心血管正常功能起著重要的作用。一些SAS患者夜間睡眠血壓的降低減弱或消失，呈現(xiàn)非杓型改變，這些患者心腦血管等重要靶器官功能損害明顯增多［10］。其機(jī)制復(fù)雜多樣。

3.1.1 神經(jīng)機(jī)制:交感神經(jīng)功能亢進(jìn)是原發(fā)性高血壓重要發(fā)病機(jī)制之一。間歇性低氧通過(guò)刺激化學(xué)感受器導(dǎo)致其反應(yīng)性增強(qiáng)，從而使交感神經(jīng)興奮性異常增高，是OSAS患者高血壓發(fā)病的重要病理生理學(xué)過(guò)程。交感神經(jīng)興奮性增高包括化學(xué)感受器和壓力感受器功能異常、舒血管作用減弱和縮血管作用增強(qiáng)等。研究發(fā)現(xiàn)，OSAS患者血漿和尿液中兒茶酚胺升高，通過(guò)持續(xù)氣道正壓通氣(CPAP)治療后可下降近50%［9］。還有研究使用微電極直接檢測(cè)OSAHS患者肌肉交感神經(jīng)活性(MSNA)，結(jié)果發(fā)現(xiàn):呼吸暫停時(shí)MSNA明顯增高，并且MSNA的增高與呼吸暫停引起的低氧和高碳酸血癥密切相關(guān);CPAP治療可消除OSAHS患者夜間MSNA的增高［11］。更為重要的是，OSAHS患者在日間清醒時(shí)MSNA較正常對(duì)照者也明顯增高，并且其MSNA與動(dòng)脈血漿中去甲腎上腺素水平密切相關(guān)［12］，長(zhǎng)期CPAP治療可使OSAHS患者日間MSNA明顯下降，而未經(jīng)治療的OSAHS患者M(jìn)SNA沒(méi)有變化［13］。這顯示OSAHS患者因呼吸暫停引起的反復(fù)發(fā)作的低氧和高碳酸血癥可通過(guò)刺激化學(xué)感受器而導(dǎo)致夜間交感神經(jīng)活性反復(fù)增強(qiáng)，長(zhǎng)期作用的結(jié)果會(huì)引起交感神經(jīng)活性持續(xù)增強(qiáng)，引起高血壓。

3.1.2 血管機(jī)制:血管內(nèi)皮功能不全與OSAS患者高血壓的發(fā)生也相關(guān)，內(nèi)皮依賴(lài)性血管舒張功能下降與OSAS患者夜間低氧時(shí)間和程度明顯相關(guān)，長(zhǎng)期間歇低氧和血管切應(yīng)力變化影響一氧化氮合酶的表達(dá)和活性。Kato等［14］發(fā)現(xiàn)OSAS患者有阻力血管內(nèi)皮依賴(lài)性舒血管功能損傷，對(duì)乙酰膽堿和異丙去甲腎上腺素舒血管反應(yīng)降低。OSAHS患者夜間反復(fù)低氧可引起血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌內(nèi)皮素-1(ET-1)增加，使血管平滑肌增殖，久之引起血管重構(gòu)，血管腔狹窄。另外，血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(VEGF)可調(diào)控血管內(nèi)皮細(xì)胞的多種功能，包括分裂增殖、血管通透性和血管張力等。Lavie等［15］報(bào)道OSAHS患者VEGF水平明顯升高，并且與睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)(AHI)明顯相關(guān)，經(jīng)CPAP治療1年后，VEGF水平明顯下降，而未經(jīng)治療的患者則無(wú)變化。因此認(rèn)為睡眠呼吸暫停引起的慢性間歇低氧可能會(huì)通過(guò)刺激VEGF過(guò)度表達(dá)而參與血管重塑。另外，OSAS實(shí)際上是一種氧化應(yīng)激性疾病，高濃度活性氧(ROS)或氧自由基會(huì)導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附因子親和力增加，內(nèi)皮細(xì)胞損害和功能減退加速，從而導(dǎo)致高血壓等心、腦血管疾病的發(fā)生和加重［16］。

3.1.3 血管活性物質(zhì)對(duì)血壓的影響 內(nèi)源性一氧化氮(NO)與內(nèi)皮性血管舒張功能有關(guān)，OSAS患者血漿NO降低，血漿NO與睡眠呼吸暫停嚴(yán)重程度、夜間低氧時(shí)間和血壓均呈負(fù)相關(guān)，提示OSAS可引起內(nèi)源性NO合成和分泌異常，參與高血壓的形成［17］。內(nèi)皮素(ET)是作用最強(qiáng)和最持久的內(nèi)源性縮血管物質(zhì)，OSAS患者血漿ET較健康人群明顯升高。OSAS患者睡眠4 h后，其平均動(dòng)脈壓和血漿ET較睡眠前均明顯升高，且平均動(dòng)脈壓變化和ET變化明顯相關(guān)。Moller等［18］研究顯示，OSAS患者腎素-血管緊張素Ⅱ和醛固酮明顯高于對(duì)照組，血管緊張素Ⅱ與白天血壓呈正相關(guān)。CPAP治療引起的血壓降低與血漿腎素(r=0.76 ～0.92，P ＜0.01)和血管緊張素Ⅱ(r=0.58～0.81，P＜0.05)減少相關(guān)。患者發(fā)生高血壓與血管緊張素Ⅱ刺激有關(guān)，腎上腺髓質(zhì)切除術(shù)及血管緊張素Ⅱ受體封閉能阻斷血壓升高，顯示腎素-血管緊張素系統(tǒng)活性對(duì)間歇低氧性血壓升高起作用。Duchna等［19］觀察了血壓正常的OSAHS患者前臂血管對(duì)緩激肽(內(nèi)皮依賴(lài)性舒血管物質(zhì))的舒血管反應(yīng)性，結(jié)果較正常對(duì)照者明顯下降;這些患者經(jīng)CPAP治療2個(gè)月后其舒血管反應(yīng)性明顯恢復(fù)。另一項(xiàng)研究觀察了不合并高血壓的OSAHS患者前臂血管對(duì)去甲腎上腺素的縮血管反應(yīng)性，同時(shí)還觀察了對(duì)酚妥拉明和異丙腎上腺素的舒血管反應(yīng)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)OSAHS患者對(duì)去甲腎上腺素和異丙腎上腺素的血管反應(yīng)性較健康對(duì)照者明顯減弱［20］。提示OSAHS患者血管腎上腺素能α和β受體功能均下調(diào)。總之，臨床研究和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)均提示OSAHS可能會(huì)通過(guò)引起血管張力和反應(yīng)性改變而導(dǎo)致高血壓。

4 AT1R基因多態(tài)性與OSAHS的關(guān)系

研究表明阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA)與高血壓(HT)、心肌梗死(MI)、腦卒中等心腦血管疾病有密切關(guān)系;同時(shí)還發(fā)現(xiàn)OSA患者RAS的活性顯著降低［21］。OSA家族聚集傾向表明:遺傳因素在OSA的發(fā)病中也可能有重要作用［22］。RAS作為體內(nèi)調(diào)節(jié)水電解質(zhì)平衡和血壓的重要系統(tǒng)，其作用的發(fā)揮主要通過(guò)AngⅡ與其1型受體(AT1R)結(jié)合發(fā)揮。AT1受體是AngⅡ的主要功能性受體，由359個(gè)氨基酸組成，擁有7個(gè)跨膜節(jié)段，是一種G蛋白藕聯(lián)受體。介導(dǎo)效應(yīng)主要包括血管收縮、釋放激素、調(diào)節(jié)液體量和促進(jìn)細(xì)胞增殖。AT1受體在胞外區(qū)有多個(gè)N-糖基化位點(diǎn)，人的AT1受體的C末段有很好的保守性，有潛在的磷脂肌醇信號(hào)系統(tǒng)(PKC)磷酸化位點(diǎn)，其第二和第三胞內(nèi)環(huán)與G蛋白藕聯(lián)，通過(guò)Gq激活磷脂酶C(PLC)促進(jìn)1，4，5-三磷酸肌醇(IP3)和二酰甘油(DG)產(chǎn)生及鈣離子代謝和蛋白激酶C(PKC)的激活，完成AngⅡ收縮血管，促進(jìn)生長(zhǎng)的功能。

另外，根據(jù)對(duì)ACE基因的相關(guān)研究結(jié)果，認(rèn)為OSA合并高血壓患者的RAS抑制不能簡(jiǎn)單的歸咎于生理適應(yīng)性反應(yīng)，其內(nèi)在的遺傳背景可能起著更為重要的作用。人類(lèi)AT1R基因定位于染色體3q21-q25，并發(fā)現(xiàn)其3＇端非編碼區(qū)1166bp處存在A→C堿基置換。AT1受體在血管平滑肌細(xì)胞中大量表達(dá)并調(diào)節(jié)血管收縮［23］，而組織RAS中AngⅡ具有刺激血管平滑肌細(xì)胞增生的作用。如果與C等位基因連鎖的功能變異影響到AT1R基因的功能調(diào)節(jié)，進(jìn)而影響AT1R受體對(duì)AngⅡ的生理反應(yīng)，則C等位基因就可能誘發(fā)組織RAS，加重血管狹窄。

肥胖和體脂分布異常通常是引起睡眠呼吸暫停的另一個(gè)重要危險(xiǎn)因素，而存在于脂肪組織的RAS系統(tǒng)可調(diào)節(jié)脂肪組織的血流、生長(zhǎng)代謝和參與肥胖的形成。高膽固醇血癥和高濃度LDL能增加血管平滑肌AT1R的表達(dá)。因此認(rèn)為AT1R的基因多態(tài)性與體內(nèi)脂肪分布有一定關(guān)系?？傊?，OSAHS作為一種復(fù)雜的多基因疾病，其發(fā)病易感基因可能與高危并發(fā)癥的易感基因相重疊。

1 Ip MS，Lam B，Lauder IJ，et al.A community study of sleep-disordered Breathing in middle-aged Chinese men in Hong Kong.Chest，2001，119:62-69.

2 阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南(草案).中華內(nèi)科雜志，2003，42:594-597.

3 Casale M，Pappacena M，Rinald V，et al.Obstructive sleep apnea syndrome frome phenotype to genetic basis.Curr Genomics，2009，10:119-126.

4 Urushihara N，Nakaqawa Y，Tanaka N，et al.Ondine’s curse and Hirchs-prung’s disease:neurocristopathic syndrome.Eur J Pediatr Surg，1999，9:430-432.

5 劉英梅，伍衛(wèi).血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑在心血管疾病中的應(yīng)用與展望.國(guó)外醫(yī)學(xué)內(nèi)科學(xué)分冊(cè)，1998，25:231.

6 王靜，鄭剛，劉兆昶.血管緊張素拮抗劑在心血管疾病的臨床應(yīng)用.華廈醫(yī)學(xué)，2001，9:981.

7 Bonnardeaux A，Davies E，Jeunemaitrex X，et al.Angiotensin Ⅱtype 1 receptor gene polymorphisms in humanes sential hypertension.Hypertension，1994，24:63-69.

8 Benetos A，Topouchian J，Ricard S，et al.Influence of an giotensinⅡtypel receptor gene polymorphism on arotic stiff ness in nerver treated hypertensive patients.Hypertension，1995，30:4447.

9 Peter P，Yingal M，Adriaan A，et al.Angiotensin Ⅱ type1 receptor A1166C gene polymorphism is associated with an Increased Response to AngiotensinⅡin human Arteries.Hypertension，2000，35:717-729.

10 黃席珍.老年人阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征與高血壓.中華老年醫(yī)學(xué)雜志，中華老年醫(yī)學(xué)雜志，2005，24:256-257.

11 Elmasry A，Lindberg E，Hedner J，et al.Obstructive sleep apnoea and urine catecholamines in hypertensive males a population-based study.Eur Rsepir J，2002，19:511-517.

12 Donadio V，Liguori R.Parallel changes in resting muscle sympathetic nerve and blood pressurein a hypertensive OSAS patient demonstrate treatment efficacy.Clin Auton Res，2006，16:235-239.

13 Narkiewicz K，Kato M，Phillips BG，et al.Nocturnal continuous positive airway pressure decreases daytime sympathetic traffic in obstructive sleep apnea.Circulation，1999，100:2332-2335.

14 Kato M，Roberts-Thomson P，Phillips BG，et al.Impairmen t of endothelium-dependent vasodilation of resistance vess els in patients with obstructive sleep apnea.Circulation，2000，101:2607-2610.

15 Lavie L，Kraiczi H，Hefetz A，et al.Plasma vascular endothelial growth factor in sleep apnea syndrome:effects of nasal continuous positive air pressure treatment.Am J Respir Crit Care Med，2002，165:1624-1628.

16 Wilcox CS.Reactive oxygen species:roles in blood pressure andkidney function.Curr Hypertens Rep，2002，4:160-166.

17 袁志明，陳寶元，王佩顯，等.慢性間歇低氧誘發(fā)大鼠高血壓發(fā)病過(guò)程中一氧化氮和一氧化氮合酶的變化.臨床心血管病雜志，2005，21:472-475.

18 Moller DS，Lind P，Strunge B，et al.Abnormal vasoa ctive hormones and 24-hour blood pressure in obstructive sleep apnea.Am J Hypertens，2003，16:274-280.

19 Duchna HW，Guille minault C，Stoohs RA，et al.Vascular reactivity in obstructive sleep apnea syndrome.Am J Respir Crit Care Med，2000，161:187-191.

20 Grote L，Kraiczi H，Hedner J.Reduce dalpha-and beta(2)adrenergic vascular response in patients with obstructive sleep apnea.Am J Respir Crit Care Med，2000，162:1480-1487.

21 Working Group on OSA and Hypertension.Obstructive sleep apnea and blood pressure elevation:What is the relationship.blood pressure 1993，2:166-182.

22 Williamson J，Tosteson T，Redline S，et al.Familial aggregation Studies with matched proband sampling.Hum Hered，1996，46:76-84.

23 Stangl K，Cascorbi I，Stangl V，et al.A1166C polymorphism of the angiotensinⅡtype 1 receptor gene and risk of adverse events after coronary catheter intervertion.Am Heart J，2000，140:170-175.