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      丙戊酸鈉致高氨血癥腦病性意識障礙(附5例報告)

      2011-06-02 03:11:22崔榮周詹彥謝延風但煒陳敏若方升王佳石全紅
      中國神經(jīng)精神疾病雜志 2011年7期
      關(guān)鍵詞:血氨肉堿戊酸

      崔榮周 詹彥 謝延風 但煒 陳敏若 方升 王佳 石全紅

      丙戊酸鈉(sodium valproate,VPA;商品名:德巴金)具有廣泛的臨床應(yīng)用指征和良好的耐受性,近二十年來已被確定為臨床一線廣譜抗癲癇及預防用藥,其在癲癇外科、顱腦手術(shù)后、顱腦損傷后預防和控制癲癇發(fā)作中的作用不斷得到重視。近年我科偶然發(fā)現(xiàn)丙戊酸鈉可致高氨血癥腦?。?](hyperammonemic encephalopathy,VHE),患者表現(xiàn)為急性亞急性意識障礙甚至昏迷[2],現(xiàn)結(jié)合我科觀察發(fā)現(xiàn)對其臨床診斷治療及可能機制進行總結(jié)分析。

      1 資料與方法

      1.1 臨床資料 我科2009年5月~2010年10月收治的350例幕上病變患者,正規(guī)使用丙戊酸鈉預防癲癇治療340例,其中5例患者出現(xiàn)急性亞急性意識障礙,男3例,女2例,年齡37~78歲,平均(57.5±14.3)歲,均無癲癇發(fā)作史。

      1.2 丙戊酸鈉正規(guī)預防性使用方法幕上病變者易繼發(fā)癲癇,此類患者入院后排除禁忌證后(肝腎功能異常,急慢性肝炎病史及家族史),常規(guī)予以丙戊酸鈉單藥預防癇性發(fā)作。一般幕上占位病變患者從術(shù)前7 d開始口服德巴金500 mg/次,2次/d,急診患者術(shù)前靜脈推注丙戊酸鈉注射液15 mg/kg;術(shù)中麻醉停止前30 min,靜脈推注德巴金注射液400 mg;術(shù)后靜脈德巴金注射液微量泵持續(xù)1 mg/kg靜脈泵入,進食后改為丙戊酸鈉口服。如無癲癇發(fā)作一般于2周內(nèi)停藥。

      2 結(jié)果

      本組患者,預防性用藥期間,均無癲癇發(fā)作,但在用藥的不同時期均出現(xiàn)急性亞急性意識障礙,無突然加量或停藥,無聯(lián)合其他抗癲癇藥物治療。均予以行頭顱CT、心電圖、電解質(zhì)、血糖及血氣分析等檢查,排除常見致意識障礙原因。急查丙戊酸藥物濃度、血氨濃度、肝腎功能等,結(jié)果發(fā)現(xiàn),患者均表現(xiàn)為血氨濃度不同程度升高,然而肝功能均正常(表1),丙戊酸藥物濃度在正常治療范圍之內(nèi),且藥物使用劑量均正常。腦電圖檢查提示:廣泛慢波增多、δ波θ波活躍,見表2。立即予以停藥,并給予精氨酸治療,血氨逐漸下降,意識均可逆性好轉(zhuǎn),腦電節(jié)律恢復(表3,圖1)。

      3 討論

      表1 5例患者丙戊酸藥物濃度、血氨濃度與肝功能測定

      表2 5例患者治療前后EEGs改變

      圖1 患者治療前后典型腦電變化。a:表現(xiàn)為慢波型意識障礙腦電圖,各導聯(lián)為1~3 Hz δ活動,略不對稱,其間混有低幅快活動及θ活動;b:昏迷狀態(tài),各導聯(lián)腦電活動明顯抑制,以低幅快活動為主,可見散在1~2 Hz δ活動或波;c:停藥后第3 d慢活動仍多,并見棘慢波暴發(fā)出現(xiàn).基本背景節(jié)律為10~11 Hz α節(jié)律,20~30 μV。單極見較多同步暴發(fā)棘慢波綜合。d:停藥后10 d腦電圖背景有改善,慢活動及棘慢綜合有減少,單極見各導聯(lián)仍散在或同步較多2~3 Hz δ活動及4~7 Hz θ活動,50~100 μV,并見略多負相尖波/棘慢波/尖波樣節(jié)律

      表3 5例患者VHE臨床表現(xiàn)、轉(zhuǎn)歸及治療后血氨濃度

      丙戊酸致VHE,是丙戊酸少見副作用[3],我科根據(jù)神經(jīng)外科圍手術(shù)期和外傷后癲癇的預防及治療指南(草案)[4],指導幕上病變患者丙戊酸鈉的使用,本組出現(xiàn)意識障礙的5例患者,均為成年患者,主要表現(xiàn)為急性、亞急性意識障礙,未觀察到其他明顯癥狀體征,EEGs特征性慢波增多、δ波θ波活躍改變,經(jīng)停藥、降血氨等處理,患者血氨水平下降同時意識障礙逐漸恢復好轉(zhuǎn)。丙戊酸鈉致非肝功異常性高氨血癥腦病性意識障礙,與藥物濃度無關(guān),呈丙戊酸劑量非依賴性,而與血氨濃度相關(guān)。丙戊酸可致血氨升高,但并不是所有血氨升高者都會發(fā)生VHE,輕度一過性血氨升高無癥狀者,無需停藥。升高程度較高,出現(xiàn)昏睡、昏迷等意識障礙者立即予以停藥[5]、L-肉堿[6]或血液透析等治療。國外報道[7-10],VHE多發(fā)生于服藥數(shù)天或數(shù)周后,以兒童、青少年多見,肉堿缺乏、鳥氨酸氨甲酰基轉(zhuǎn)移酶的基因缺失者更易發(fā)生VHE。

      丙戊酸鈉致VHE的機制目前尚不完全清楚,綜述國外研究可能與以下途徑有關(guān):①氨基甲酰磷酸合成酶-1(CPS-1)途徑[7]:CPS-1是體內(nèi)尿素合成反應(yīng)中氨與CO2合成氨基甲酰磷酸反應(yīng)的關(guān)鍵酶。N-乙酰谷氨酸(AGA)是CPS-1的激活酶。有研究表明,丙戊酸可抑制AGA的體內(nèi)合成,從致使CPS-1活性降低,影響尿素合成,血氨升高;②谷氨酰胺途徑[8]:谷氨酰胺在腦組織固定和轉(zhuǎn)運氨的過程中起著重要作用。谷氨酰胺酶是谷氨酰胺分解代謝的關(guān)鍵酶。丙戊酸及其代謝產(chǎn)物經(jīng)腎臟代謝時可促進谷氨酰胺重吸收增加,同時可刺激谷氨酰胺酶活性增加,谷氨酰胺分解代謝增加,體內(nèi)游離氨濃度升高;③肉堿途徑[9]:丙戊酸是一種短支鏈飽和脂肪酸,分解代謝過程肉堿促進脂酰輔酶-A向線粒體內(nèi)轉(zhuǎn)移氧化供能,丙戊酸可促進肉堿經(jīng)尿液排出,致使體內(nèi)肉堿含量下降,丙戊酸代謝時間延長;④基因缺陷[10]:VHE患者可能存在鳥氨酸氨甲?;D(zhuǎn)移酶的基因缺失,國外報道,人群發(fā)病率大約1∶30000。尿素合成缺陷,患者尿中乳清酸排除增加,血液中銨鹽、谷氨酰胺、丙氨酸升高,瓜氨酸濃度降低。

      VHE出現(xiàn)意識障礙的原因考慮主要與血氨升高有關(guān)[11-13]。①體內(nèi)谷氨酰胺重吸收增加,分解酶活性增加,使氨的解毒作用受損,細胞外谷氨酸聚積增多,從而導致神經(jīng)元興奮毒性損傷;②腦內(nèi)氨濃度升高與α-酮戊二酸結(jié)合生成谷氨酸增加,導致參加三羧酸循環(huán)的α-酮戊二酸減少,腦內(nèi)ATP合成減少,導致腦功能障礙昏迷等;③體內(nèi)谷氨酰胺重吸收增多而細胞毒性釋放減少,使細胞內(nèi)滲透壓增高,水分內(nèi)向流動引起細胞水腫能量代謝障礙。

      VHE意識障礙需與丙戊酸對肝、腦毒性反應(yīng)[14]致意識障礙相鑒別。肝毒性以功能異常為主要特點,大多數(shù)年齡<30歲,常見于服藥后6個月內(nèi),與劑量無關(guān),通常表現(xiàn)為胃腸道不適、進行性嗜睡、肝功能試驗異常,盡管停藥,肝中毒及不可逆性致死性肝昏迷征象仍可發(fā)生。腦毒性致神經(jīng)功能紊亂,出現(xiàn)嗜睡或木僵、昏迷、高熱,查體可見嚴重腦損害、肌張力降低、深淺反射消失、眼外肌麻痹、瞳孔改變等,早期血液透析有效,常發(fā)生于聯(lián)合用藥特別是苯巴比妥聯(lián)合使用或突然增加丙戊酸劑量時。VHE意識障礙為可逆性的,肝腎功能正常,病理征陰性。

      VHE的治療停用VPA是治療VHE的基本方法,一般停藥后1 d至數(shù)天,患者意識會出現(xiàn)明顯好轉(zhuǎn),補充L-肉堿可明顯改善VAP相關(guān)的毒性反應(yīng),可加速脂酰輔酶-A向線粒體內(nèi)轉(zhuǎn)移氧化,體內(nèi)ATP合成供能增加,加速肝臟尿素循環(huán)[14]。國外報道L-肉堿使用劑量為50~100 mg/(kg.d)。本組患者予以停用德巴金同時,給予精氨酸15 g靜滴,促進尿素合成,加速氨的代謝和排出,治療有效。

      綜上所述,VHE是臨床上非常少見的不良反應(yīng),患者血氨升高也并不都出現(xiàn)癥狀,如果患者服用丙戊酸鈉藥期間,出現(xiàn)急性亞急性意識障礙甚至昏迷時,請廣大醫(yī)務(wù)工作者及時想到VHE的可能,注意復查血氨、藥物濃度、腦電圖等及時診斷治療,以免耽誤病情,造成不必要的損害。

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