伊曲康唑在中國臨床應(yīng)用16年回顧——廣譜篇

冉玉平

(四川大學(xué)華西醫(yī)院皮膚性病科，成都610041)

伊曲康唑進(jìn)入中國市場16年，對我們的醫(yī)學(xué)真菌學(xué)研究起到巨大的推動作用，促進(jìn)了我國真菌學(xué)家和皮膚科臨床醫(yī)生對真菌病的流行病學(xué)、菌種分布研究，提高了對各種真菌感染的臨床表現(xiàn)的認(rèn)識和診治水平，積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)，使廣大真菌病患者受益。

1 我國真菌病菌種流行病學(xué)概況

分析從1981～1997年10 982例皮膚真菌病病原菌資料，紅色毛癬菌占第1位 (70.3%)，其余依次為馬拉色菌 (9.9%)、須癬毛癬菌 (5.4%)、白念珠菌 (4.6%)等［1］。由吳紹熙教授牽頭的“30年真菌菌種動態(tài)調(diào)查”具有時(shí)間跨度大、收集標(biāo)本來源多、覆蓋地區(qū)廣等特點(diǎn):1986年共分離9 096株，1996年共收集18 085株，2006年共33 022株。在這每隔10年的資料分析顯示:在1986年、1996年紅色毛癬菌均為首位菌，2006則以念珠菌、尤以白念珠菌為首位?？偟内厔菔瞧つw癬菌隨著念珠菌和霉菌的逐漸增多而比例相對下降，1986年共分離出27個(gè)屬種，1996年共分出108個(gè)，2006年則分離到709個(gè)屬種病原真菌［2］。提示我國及各大區(qū)之間致病真菌均有所變動，這些變動取決于人口和地理分布差異、取材季節(jié)和方法、臨床醫(yī)生和真菌學(xué)家對真菌病的重視程度、培養(yǎng)方法的改進(jìn)以及菌種鑒定水平等綜合因素。以甲真菌病的病原菌為例:多中心、多點(diǎn)培養(yǎng)法從1 084例甲真菌病患者中分離出739株致病菌，皮膚癬菌占首位67.5%，酵母菌占 28.2%，霉菌占 4.3%［3］。多點(diǎn)培養(yǎng)法從1 418例甲真菌病中分離出皮膚癬菌963株

(67.9%)、酵母菌 (17.98%)、霉菌 (12.62%)，有1.48%為混合感染［4］。雖然不同地區(qū)報(bào)道的菌種構(gòu)成有較大差異［5］，但綜合17份文獻(xiàn)共9 228株菌種分析，皮膚癬菌占 61.40%，酵母菌占 30.20%，霉菌占8.40%(見表1)。

表1 我國17份甲真菌病菌種構(gòu)成匯總Tab.1 Summary of 17 reports of fungal species constitution of onycomycosis in China

2 伊曲康唑在國人體內(nèi)的藥代動力研究和體外抑菌試驗(yàn)資料［6-11］

北京大學(xué)真菌和真菌病研究中心對伊曲康唑在中國應(yīng)用后在國人體內(nèi)的藥代動力學(xué)和體外抑菌試驗(yàn)資料做了系列研究。利用高效液相色譜(HPLC)測定伊曲康唑間歇沖擊療法治療的22例趾甲真菌病患者甲板中伊曲康唑的濃度。結(jié)果表明:400 mg/d，300 mg/d，200 mg/d 三個(gè)不同劑量組服藥1周即可在指、趾甲遠(yuǎn)端測出藥物，停藥后6個(gè)月仍可在甲板中測到高于MIC的濃度。證明藥物通過甲床迅速彌散和與甲母細(xì)胞結(jié)合這兩條途徑進(jìn)入甲板，藥物進(jìn)入指甲的速度較進(jìn)入趾甲為快。甲板中藥物的濃度與口服藥物劑量呈正相關(guān)，400 mg組明顯高于200 mg組。對15例趾甲真菌病患者血清和遠(yuǎn)端甲標(biāo)本的伊曲康唑水平研究，發(fā)現(xiàn)400 mg/d，每次沖擊后4周血清中均未測得伊曲康唑，甲組織中伊曲康唑水平較高，在2～3個(gè)月時(shí)達(dá)到高峰，停藥后6個(gè)月伊曲康唑的濃度在指甲 (231.9 ±263.1)ng/d，趾甲(383.8 ±418.5)ng/d，同一時(shí)間指甲和趾甲中的藥物水平無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。伊曲康唑口服吸收后從血液迅速向甲組織分布，停藥后仍以較高水平在甲組織中持續(xù)存在6個(gè)月以上。該資料為伊曲康唑間歇沖擊治療甲真菌病、“后效應(yīng)”理論提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。體外抑菌試驗(yàn):用M27-A方案研究測得伊曲康唑?qū)熐?14株)、黃曲霉(8株)、黑曲霉 (4株)、構(gòu)巢曲霉 (3株)、土曲霉 (2株)的最低抑菌濃度 (MIC)范圍為0.03～2μg/mL，幾何均數(shù) (GM)為0.30μg/mL。用 M38-P方案研究測得伊曲康唑?qū)熐?(27株)、黃曲霉 (18株)、黑曲霉 (16株)、土曲霉 (9株)的MIC值為0.062 5 ～0.5 μg/mL，GM 值為 0.091 1 ～0.338 μg/mL。伊曲康唑?qū)?5株暗色真菌抑菌活性，包括卡氏枝孢(14株)、裴氏著色霉(8株)、緊密著色霉 (3株)、疣狀瓶霉 (16株)、離蠕孢 (2株)、德氏霉 (1株)及彎孢 (1株)，其MIC值為0.125～2 μg/mL，MIC50和 MIC90分別為 0.5 μg/mL 和1.6μg/mL。其中對卡氏枝孢、裴氏著色霉、緊密著色霉、疣狀瓶霉的MIC值分別為 (0.446±0.08)μg/mL、(0.656 ± 0.133)μg/mL、(0.333 ±0.083)μg/mL、(0.891 ± 0.161)μg/mL。伊曲康唑?qū)︸R爾尼菲青霉 (4株)酵母相的MIC值為0.03 ～0.06 μg/mL，GM 值為 0.035 7 μg/mL，菌絲相MIC 值為0.03～0.5 μg/mL，GM 值為0.147 1μg/mL。這些資料證實(shí)了伊曲康唑的廣譜抗真菌活性。

3 伊曲康唑在中國治療真菌感染的臨床應(yīng)用

3.1 常見真菌病

甲真菌病［12-32］病原真菌包括皮膚癬菌、酵母菌和非皮膚癬菌的霉菌。主要菌種為紅色毛癬菌、須癬毛癬菌和白念珠菌等，可單獨(dú)或混合感染。新的菌種不斷被報(bào)道。推薦伊曲康唑治療用間歇沖擊療法 (指甲2個(gè)沖擊，趾甲3個(gè)沖擊)，治愈率在57.14% ～100%。在診斷正確的前提下，影響甲真菌病治療療效的因素包括患者年齡(甲的生長速度)、全身狀態(tài) (藥物耐受性)、病甲的嚴(yán)重程度等。強(qiáng)調(diào)個(gè)體化治療，針對患者情況必要時(shí)增加沖擊次數(shù)、同時(shí)外用抗真菌藥物 (甲涂劑)、外科或非外科 (尿素封包)拔除病甲可提高療效。

體股癬［33-37］常見致病真菌為紅色毛癬菌、須癬毛癬菌、犬小孢子菌、石膏樣小孢子菌等。面積小者局部外用抗真菌制劑即可治愈，面積大、合并糖尿病或有要求者可在外用抗真菌藥同時(shí)或單獨(dú)內(nèi)服伊曲康唑。成人200～400 mg/d，療程1～2周;或100 mg/d，連服15 d，療效達(dá)95% ～100%。同心性毛癬菌所致疊瓦癬，經(jīng)內(nèi)服伊曲康唑200 mg/d，1個(gè)月后皮損全部消失。自行停藥2周后部分皮疹復(fù)發(fā)，繼續(xù)服伊曲康唑2周后基本痊愈［38］。伊曲康唑治愈紅色毛癬菌肉芽腫［39］。

手足癬［40-41］常見致病真菌為紅色毛癬菌、須癬毛癬菌、犬小孢子菌、石膏樣小孢子菌等，單獨(dú)內(nèi)服伊曲康唑，成人400 mg/d，療程1周，角化型2周或更長。同時(shí)局部外用抗真菌制劑可提高療效。

頭癬［42-50］分為白癬、黑癬、黃癬、膿癬，病原菌包括犬小孢子菌、須癬毛癬菌、紅色毛癬菌、斷發(fā)毛癬菌、紫色毛癬菌、疣狀毛癬菌、石膏樣小孢子菌、粉小孢子菌、許蘭黃癬菌等。治療內(nèi)服伊曲康唑3～5 mg/kg，療程4～8周。同時(shí)外用酮康唑洗劑洗頭、剪除病發(fā)、外用抗真菌霜劑、消毒環(huán)境接觸物等，可提高療效，防止交叉感染。對膿癬應(yīng)避免外科切開引流及植皮以免造成瘢痕［51］。

念珠菌感染 因感染部位不同臨床表現(xiàn)多樣表現(xiàn)為口腔念珠菌病、皮膚念珠菌病、念珠菌包皮龜頭炎、念珠菌陰道炎、念珠菌尿道炎、念珠菌性肉芽腫、慢性皮膚黏膜念珠菌病、念珠菌食道炎等。菌種包括白念珠菌、熱帶念珠菌、近平滑念珠菌、光滑念珠菌、季也蒙念珠菌、土生念珠菌、皺褶念珠菌等。既可內(nèi)源性(宿主自身的菌群在機(jī)體免疫功能下降時(shí)引起機(jī)會感染)，也可外源性(通過直接接觸等方式傳染)。如在87例天皰瘡患者中口腔念珠菌感染者28例 (32%)，133例類天皰瘡患者中口腔念珠菌感染者19例(14%)，共計(jì)47例 (21.4%)。其中白念珠菌83%，近平滑念珠菌4.25%，克柔念珠菌4.25%，熱帶念珠菌 2.1%，未確定念珠菌 6.4%［52］。治療方案:口腔念珠菌病:19例兒童服用伊曲康唑，劑量分別為100 mg/d(體重20～40 kg)、200 mg/d(體重 ＞40 kg)、5 mg·kg-1·d-1(體重 ＜20 kg)，療程1周，治療有效率 (89.47%)明顯高于制霉菌素組 (57.69% ，P ＜0.01)［53］。伊曲康唑200 mg/d治愈1例口腔季也蒙念珠菌?。?4］。念珠菌食道炎200～300 mg/d，療程2周～1個(gè)月，總有效率達(dá) 97.6% ～100%［55，56］。對胃部真菌感染內(nèi)服伊曲康唑400 mg/d，3周后治愈［57］。伊曲康唑治療皮膚念珠菌病的有效劑量為200 mg/d，共3 d，念珠菌性包皮龜頭炎的劑量為200 mg/d，連續(xù)應(yīng)用5 d，初發(fā)性念珠菌性陰道炎400 mg/d，連續(xù)應(yīng)用2 d，復(fù)發(fā)性念珠菌性陰道炎400 mg/d，連續(xù)應(yīng)用2 d，以后在每月月經(jīng)期加用伊曲康唑200 mg/d，應(yīng)用3 ～5 d，連續(xù) 3 ～6 個(gè)月［58］，念珠菌包皮龜頭炎同時(shí)外用硝酸益康唑——曲安奈德霜 (派瑞松)外搽可提高療效［59］，念珠菌尿道炎內(nèi)服伊曲康唑200 mg/d，共7 d［60］。嬰兒丘疹型皮膚念珠菌病，首劑100 mg，以后50 mg/d，連服8 d治愈［61］。慢性皮膚黏膜念珠菌病，內(nèi)服伊曲康唑100 mg/d，35 d治愈［62］。伊曲康唑治愈1例9個(gè)月大的患泛發(fā)性皮膚黏膜念珠菌病嬰兒，劑量為 5 mg·kg-1·d-1，采取 100 mg 溶于 100 mL 牛奶中，隔日內(nèi)服1次，總療程14 d［63］。對耳源性皺褶念珠菌顱內(nèi)感染內(nèi)服伊曲康唑200 mg/d，2 d后體溫下降，頭痛明顯好轉(zhuǎn)，頸項(xiàng)變軟，9 d后體溫完全恢復(fù)正常，其他臨床癥狀基本消失［64］。對白念珠菌所致的頭皮念珠菌病，內(nèi)服伊曲康唑100 mg/d，6周后治愈［65］。伊曲康唑成功治愈念珠菌性肉芽腫［66］。

馬拉色菌相關(guān)疾?。?7-68］花斑糠疹治療推薦方案為伊曲康唑200～400 mg/d，連服7～14 d，以后每月1次伊曲康唑 (200～400 mg)?？陕?lián)合用藥2%酮康唑洗劑或霜劑。對馬拉色菌毛囊炎內(nèi)服伊曲康唑200～400 mg/d，療程2～6周，以后改為每月口服1次伊曲康唑200～400 mg。可聯(lián)合外用2%酮康唑洗劑和咪唑類或丙稀胺類抗真菌劑［69-70］。對脂溢性皮炎內(nèi)服伊曲康唑200～400 mg/d，療程1～3周［71］。對皮膚垢著病樣馬拉色菌感染內(nèi)服伊曲康唑治療有效［72］。對1例伴有馬拉色菌毛囊炎的難治性特應(yīng)性皮炎，200 mg/d，10 d，隨著毛囊炎消退，特應(yīng)性皮炎明顯好轉(zhuǎn).雖有反復(fù)，但再次治療有效并緩解期延長，嚴(yán)重分?jǐn)?shù)從最重的7分變?yōu)?＜3分［73］。伊曲康唑200 mg/d，連續(xù)15 d，治療15例特應(yīng)性皮炎，隨著皮損臨床癥狀積分顯著好轉(zhuǎn)，患者外周血細(xì)胞內(nèi)和血清IL-4，IL-5和IL-13，血清總IgE，外周血嗜酸性細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)均較治療前降低［74］。

孢子絲菌?。?5-78］臨床表現(xiàn)為皮膚淋巴管型或皮膚固定型，也可播散致全身及內(nèi)臟器官。治療內(nèi)服伊曲康唑200～400 mg/d，療程2～6個(gè)月。結(jié)合局部加熱治療能提高療效。

曲霉感染［79-88］包括原發(fā)性和繼發(fā)性皮膚曲霉病、聲帶曲霉病、肺曲霉病、肺霉瘤、鼻-眼-耳-腦侵襲性曲霉病等，致病菌主要為煙曲霉和黃曲霉等。內(nèi)服伊曲康唑200～400 mg/d，2周或更長，依感染部位和嚴(yán)重程度而定。

著色芽生菌?。?9-95］可發(fā)生在面部或四肢，病程慢性，致病菌為裴氏著色真菌、著色真菌monophora、卡氏枝孢霉等，診斷靠痂皮和組織病理中查到硬殼細(xì)胞，培養(yǎng)長出黑色菌落，進(jìn)一步可做形態(tài)學(xué)及分子生物學(xué)鑒定到種?？诜燎颠?00 mg/d或400 mg/d，療程半年或更長?？赏瑫r(shí)局部加熱和外用抗真菌藥。

3.2 其他真菌感染

暗色絲孢霉?。?6-97］已報(bào)道的枝狀枝孢所致的皮膚暗色絲孢霉病發(fā)生在臀部和手部，表現(xiàn)為腫塊和斑塊。伊曲康唑治療400 mg/d，2周后癥狀明顯減輕，改為100 mg/d連服12個(gè)月，或400 mg/d連服8周。

皮膚接合菌病 廖萬清等［98］應(yīng)用伊曲康唑治療有效的皮膚結(jié)合菌病為少根根霉引起的壞疽性膿皮病，劑量為400 mg/d，3周后有新肉芽生長，以后進(jìn)行植皮，并用伊曲康唑100 g/d，住院56 d痊愈。李春陽等［99］報(bào)道多變根毛霉致面部皮膚根毛霉病，最初用兩性霉素B總量達(dá)160 mg，皮損有好轉(zhuǎn)但不能耐受，改為伊曲康唑400 mg/d，7 d后改為200 mg/d，連用5周后皮損消失。符美華等［100］報(bào)道的5例皮膚接合菌病中1例用兩性霉素B控制病情后改為伊曲康唑膠囊治愈。

馬爾尼菲青霉病 周冼苡等［101］報(bào)道內(nèi)服伊曲康唑治愈馬爾尼菲青霉病，400 mg/d，總量70 g治愈。夏修蛟等［102］報(bào)道用伊曲康唑治療1例播散性皮膚馬爾尼菲青霉病，400 mg/d，療程4個(gè)月，皮損全部愈合。

隱球菌病［103-106］致病菌為新生隱球菌，可感染肺、腦膜、皮膚等。治療藥物主要是兩性霉素B、氟康唑等，口服伊曲康唑常在病情穩(wěn)定后做維持治療，或先靜滴伊曲康唑200 mg/d，1～2周后改為口服。皮膚隱球菌感染內(nèi)服伊曲康唑0.2 g，2次/d，1個(gè)月后潰瘍基本愈合。

阿薩希毛孢子菌病 鄭岳臣［107］報(bào)道1例播散性阿薩希毛孢子菌病，在兩性霉素B和氟康唑聯(lián)合治療后改為伊曲康唑治療取得理想療效。

侵襲性肺部真菌感染 對14例老年慢性阻塞性肺病患者侵襲性肺部真菌感染，采用伊曲康唑序貫療法治療，最初應(yīng)用伊曲康唑注射液7～14 d，第1～2天，200 mg，1 次/12 h，第 3 ～14 天，200 mg，1次/d，然后采用伊曲康唑膠囊或口服液序貫治療，400 mg/d劑量水平，療程2～4周。臨床有效率85.7%，真菌清除率 92.9%［108］。對惡性血液病化療后肺部真菌感染應(yīng)用伊曲康唑注射液和口服液各1周，5例全部治愈［109］。另有報(bào)道應(yīng)用伊曲康唑治療慢性阻塞性肺病合并肺部真菌感染的療效與成本，伊曲康唑明顯優(yōu)于氟康唑膠囊和氟康唑注射液［110］。

眼真菌感染 眼部真菌感染較難治療，預(yù)后較差，是致盲的主要原因之一。孫士營等［111］對776份角膜潰瘍患者培養(yǎng)標(biāo)本中分離出669株真菌，其中鐮刀菌屬490株 (73.2%)、曲霉菌77株 (11.5%)、青霉菌屬10株 (1.5%)、尖端賽多孢6株(0.9%)、鏈格孢屬 44 株 (6.6%)、假性阿利什霉1株 (0.1%)、枝頂孢 5 株 (0.7%)、叢梗孢 2 株(0.3%)、毛霉屬4 株 (0.6%)、念珠菌屬9 株 (1.3%)、未鑒定的菌株21株 (3.1%)。鐮刀菌是角膜潰瘍的主要致病菌，曲霉菌是真菌性內(nèi)眼炎的主要致病菌，而念珠菌是淚囊炎的主要致病菌。治療上鐮刀菌首選兩性霉素B，治療效果不佳的選用那他霉素，曲霉菌多選用伊曲康唑和氟康唑。余喬義等［112］報(bào)道3例角膜真菌病。1例內(nèi)服伊曲康唑200 mg，2 次/d，3 d 后有效，10 d 后改為100 mg，2次/d，共服21 d后停藥。李志華等［113］報(bào)道內(nèi)服伊曲康唑膠囊200 mg(1次/d)，0.2%兩性霉素B眼藥水點(diǎn)眼(1次/h)，治療36例真菌涂片及培養(yǎng)確診的真菌性角膜炎36例，療程15～30 d，平均38 d，顯效 29例 (80%)，有效 7例 (20%)。徐超英［114］報(bào)道用伊曲康唑膠囊200 mg(1次/d)，金褐霉素眼膏點(diǎn)患眼(2次/d)，治療40例真菌性角膜潰瘍。治愈31例 (77.5%)，好轉(zhuǎn)7例 (17.5%)。療程20 ～71 d，平均 42.6 d。凌曉芳等［115］報(bào)道 38例(38眼)真菌性角膜炎，隨機(jī)分為治療組23例，對照組15例。治療組:病情嚴(yán)重時(shí)2g/L的大扶康靜脈用制劑滴眼1次/30 min，病情減輕后改為1次/2 h。伊曲康唑0.1 g口服1次/d，7 d一療程。病情嚴(yán)重者隔7 d再服一療程。對照組除了不要伊曲康唑外，其余治療方法同治療組。結(jié)果治療組治愈20例 (86.96%)，好轉(zhuǎn)3例，總有效率100%，其中最短治愈時(shí)間10 d，最長28 d，平均20 d，對照組治愈11例，好轉(zhuǎn)2例，無效2例，其中最短治愈時(shí)間21 d，最長67 d，平均39 d。兩組對比療效無明顯差異，但使用氟康唑和伊曲康唑均明顯縮短療程，兩者有顯著差異。姚媛貞等［116］報(bào)道用10%碘酊燒灼聯(lián)合貝復(fù)舒加口服伊曲康唑治療真菌性角膜炎11例 (11眼)，治愈8例，3例有效。牟曉燕［117］報(bào)道臨床確認(rèn)的真菌性角膜潰瘍16例，輕度口服伊曲康唑200 mg，1次/d，局部滴用0.2%氟康唑眼藥水1次/h，中度口服伊曲康唑200 mg，3次/d，氟康唑100 mg，1 次/d，局部滴用0.2%氟康唑眼藥水半小時(shí)1次，重度口服伊曲康唑200 mg，3次/d，氟康唑100 mg，1 次/d，局部滴用0.2%氟康唑眼藥水1次/10 min，伊曲康唑粉劑加泰利必妥眼藥膏點(diǎn)敷，2%碘酊燒灼潰瘍面，必要時(shí)球結(jié)膜下注射氟康唑。結(jié)果:16例患者中13例治愈(81.25%)，2例好轉(zhuǎn) (12.5%)，1 例無效 (6.25%)。曹訓(xùn)宇等［118］用內(nèi)服伊曲康唑膠囊 200 mg/d，外用 0.5%氟康唑眼藥水，3周治愈外傷后粘束孢霉感染性角膜潰瘍1例。同樣療法加0.25%兩性霉素B眼藥水，3周治愈由暗色毛盤孢感染所致的角膜潰瘍1例［119］。馮廣忠等［120］報(bào)道對 14 例茄病鐮刀菌所致潰瘍用內(nèi)服伊曲康唑200 mg/d，較嚴(yán)重者再給予外用0.2%氟康唑100 mL，1次/d，靜滴3 ～5 d。局部0.2%兩性霉素B液滴眼，0.2%氟康唑點(diǎn)眼或球結(jié)膜下注射。14例患者平均住院天數(shù)(28±8)d。除3例行球內(nèi)容物去除術(shù)的患者外局部用藥都在6～8周，全身用藥4～6周。

4 小 結(jié)

作為三唑類藥物的代表，伊曲康唑?qū)ζつw癬菌、酵母菌和非皮膚癬菌的霉菌具有抗菌活性，在國內(nèi)應(yīng)用16年來，已積累了很多臨床經(jīng)驗(yàn)，證實(shí)了治療各種真菌感染的有效性?？蓡为?dú)實(shí)用，也可同時(shí)與局部抗真菌藥物合用，嚴(yán)重的系統(tǒng)感染，可在靜脈滴注兩性霉素B、伊曲康唑或氟康唑控制癥狀后作為序貫療法維持治療。由于菌種、病變部位和嚴(yán)重程度的差異，在臨床實(shí)踐中應(yīng)強(qiáng)調(diào)個(gè)體化。在分析和整理資料的過程中發(fā)現(xiàn)部分患者的追蹤不夠完整，某些真菌感染的療效還不能匯總分析，需要在以后的臨床研究中進(jìn)一步完善。

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