培美曲塞聯(lián)合順鉑治療晚期乳腺癌的療效觀察

鄔曉敏 章燁 朱為民 徐敏 朱壽興

蘇州大學附屬第四人民醫(yī)院(無錫腫瘤醫(yī)院)中西醫(yī)腫瘤科， 江蘇無錫 214062

培美曲塞聯(lián)合順鉑治療晚期乳腺癌的療效觀察

鄔曉敏 章燁 朱為民 徐敏 朱壽興

蘇州大學附屬第四人民醫(yī)院(無錫腫瘤醫(yī)院)中西醫(yī)腫瘤科， 江蘇無錫 214062

晚期乳腺癌； 化療； 培美曲塞； 順鉑

在我國城市女性中，乳腺癌的發(fā)病率居第一、二位，是女性癌癥死亡的最常見原因之一［1］。隨著蒽環(huán)類和紫杉類等新藥上市，晚期乳腺癌的療效有較大提高，合理治療可使患者得到長期生存，但是長程的化療容易使患者出現(xiàn)多藥耐藥，其中有50%的患者易出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，而目前臨床上尚缺乏公認有效的解救方案［2］。因此，如何治療藥物化療失敗的晚期乳腺癌已成為臨床的一大難題。我院使用培美曲塞聯(lián)合順鉑治療經(jīng)多周期蒽環(huán)類和紫杉類等化療失敗后出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的晚期乳腺癌患者24例，取得了滿意的效果，現(xiàn)報告如下。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

選擇本院2008年3月—2009年10月住院乳腺癌患者24例，年齡41～68歲，中位年齡52歲，均經(jīng)病理證實為浸潤性導管癌，并經(jīng)蒽環(huán)類、紫杉類等化療失敗出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的Ⅳ期乳腺癌患者，有影像學可測量或可評估的病灶；患者均從未接受過培美曲塞治療。接受本治療前一般情況尚可，KPS評分≥60，預(yù)計生存期均＞3個月。本研究符合醫(yī)學倫理學原則和醫(yī)學道德規(guī)范，并符合《赫爾辛基宣言》(Helsinki Declaration)，得到醫(yī)院倫理委員會批準；所有患者均簽訂知情同意書。

1.2 治療方法

化療前、后均進行血常規(guī)、肝腎功能、血清乳腺腫瘤標志物、心電圖、螺旋CT、全身骨顯像等檢查。應(yīng)用培美曲塞500 mg/m2第1天，靜脈滴注10～15 min，治療前予葉酸、維生素B12及地塞米松預(yù)處理；同時予順鉑20 mg/m2第1～3天，靜脈滴注＞2 h，每28天為1個周期，化療前應(yīng)用5-羥色胺3(5-HT3)拮抗劑預(yù)防消化道反應(yīng)。

1.3 療效評價標準

所有患者化療滿2個周期后全面評價療效，同時觀察全程不良反應(yīng)、治療前后生活質(zhì)量及一般情況評分，并隨訪觀察進展時間及生存時間。療效評定采用腫瘤客觀療效判定標準(WHO，1979)分為完全緩解(complete response，CR)、部分緩解(partial response，PR)、穩(wěn)定(stable disease，SD)和進展(progressive disease，PD)。生活質(zhì)量評分(quality of life，QOL)采用歐洲癌癥治療研究組織(EORTC)針對腫瘤患者制定的生活質(zhì)量核心問卷(quality of life questionnarecore 30，QLQ-C30)進行調(diào)查統(tǒng)計［3］。一般情況采用KPS評分。不良反應(yīng)按照WHO抗癌藥物不良反應(yīng)分級標準評價，分為0～IV級。

1.4 隨訪情況

隨訪截止時間為2010年10月，隨訪率100%。

1.5 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 11.0進行分析，所有數(shù)據(jù)采用表示，治療前后比較采用t檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 近期療效

24例患者化療2～4個周期，平均3個周期，療效判定為PR 8例(33.33%)，SD 14例(58.30%)，PD 2例(8.30%)?？傆行?CR+PR) 33.33%，總疾病控制率(CR+PR+SD) 91.67%。6例患者乳腺腫瘤指標明顯下降，其中2例患者CEA、CA153治療1個周期后即恢復(fù)至正常水平；1例患者治療1個周期后肺部轉(zhuǎn)移病灶即較前明顯縮小(圖1)。

2.2 遠期療效

截至2010年10月，中位隨訪時間12個月(5～20個月)。24例患者1年內(nèi)共有66.67%(16/24)患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)進展，7例患者死亡，1年生存率70.83%(17/24)，與此前初步研究結(jié)果類似［4］。

2.3 臨床受益觀察

12例患者臨床癥狀顯示不同程度好轉(zhuǎn)，其中4例骨轉(zhuǎn)移患者癌癥疼痛明顯減輕；6例患者癌性胸腔積液明顯減少，其中2例患者胸腔積液完全消失，胸悶、咳嗽及頭面部腫脹癥狀明顯好轉(zhuǎn)。24例患者均完成QLQ-C30生活質(zhì)量調(diào)查問卷，根據(jù)統(tǒng)計學分析，患者一般情況有所改善，治療前KPS評分為67.1±9.6，治療后79.6±9.1，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.000)；治療后患者的功能量表、癥狀量表及整體生活質(zhì)量各量表的平均得分均較治療前有改善，差異有統(tǒng)計學意義(P＜ 0.05，表1)。

表 1 治療前、后QLQ-C30量表得分情況Tab. 1 The QLQ-C30 score between pre-treatment and posttreatment(±s)

表 1 治療前、后QLQ-C30量表得分情況Tab. 1 The QLQ-C30 score between pre-treatment and posttreatment(±s)

Quality of lif e scorePre-treatment Post-treatment tP Functional Scales 61.2±25.8 68.9±27.1 3.50 0.010 Symptom Scales 44.9±24.8 31.3±24.1 5.90 0.001 Global Health 50.0±12.0 64.6±13.3 5.38 0.000

2.4 不良反應(yīng)

培美曲塞的不良反應(yīng)主要包括乏力、血液學毒性、消化道反應(yīng)、口腔炎、皮疹、脫發(fā)等。本研究24例患者發(fā)生血液學毒性的有8例，主要表現(xiàn)為中性粒細胞減少；12例出現(xiàn)消化道反應(yīng)，主要表現(xiàn)為中度便秘及惡心嘔吐；發(fā)生皮疹6例、脫發(fā)2例。不良反應(yīng)經(jīng)對癥處理后大多能明顯改善，未發(fā)生與藥物不良反應(yīng)相關(guān)的死亡事件或因不良反應(yīng)而終止化療(表2)。

表 2 乳腺癌患者接受培美曲塞聯(lián)合順鉑化療的不良反應(yīng)Tab. 2 Toxicity of pemetrexed combined with cisplatin in the treatment of advanced breast cancer[n(%)]

3 討 論

培美曲塞是一種新型的多靶點抗葉酸藥物，這種抗代謝藥物可以阻斷DNA復(fù)制以及細胞分裂所需要的酶——甘氨酸核糖核苷胸苷酸合成酶(TS)、甲?；D(zhuǎn)移酶(GARFT)及二氫葉酸還原酶(DHFR)，使細胞分裂停止于S期，從而抑制腫瘤細胞的生長［5］。2004年，培美曲塞獲得美國FDA批準上市，被推薦與順鉑聯(lián)合作為不宜手術(shù)切除的惡性胸膜間皮瘤和局部或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌的二線治療藥物。另外，培美曲塞對其他實體瘤也有較好的療效，尤其在乳腺癌和消化道腫瘤的臨床應(yīng)用方面近年有較多研究。Martin等［6］在一項Ⅱ期臨床試驗中，用培美曲塞聯(lián)合多柔比星治療進展期乳腺癌取得了較好的療效，有效率55.7%，中位PFS 8個月，2年生存率61.7%。Llombart-Cussac等［7］發(fā)現(xiàn)，每21天1次培美曲塞以劑量600 mg/m2和900 mg/m2治療晚期乳腺癌的療效和安全性相似。而最近一項Ⅱ期臨床試驗中，Dent 等［8］用培美曲塞和吉西他濱雙周方案治療15例轉(zhuǎn)移性乳腺癌卻未得到理想的結(jié)果，除了7例療效為SD外，6例PD，1例失訪。因而對于培美曲塞和吉西他濱聯(lián)合應(yīng)用還有待大規(guī)模的臨床實驗考證。

雖然本研究結(jié)果顯示，培美曲塞聯(lián)合順鉑方案治療晚期乳腺癌有較好的療效及較低的不良反應(yīng)。但由于樣本量較小，隨訪時間也較短，今后將擴大病例數(shù)繼續(xù)隨訪研究此方案的遠期療效。另外，需要我們進一步思考的是，使用多周期的培美曲塞化療是否同樣會引起腫瘤耐藥？在培美曲塞的劑量選擇及化療周期數(shù)方面還有待統(tǒng)計學處理得出晚期乳腺癌的最佳治療劑量?？傊?，培美曲塞聯(lián)合順鉑方案是治療晚期乳腺癌的重大突破。

［1］徐兵河. 改變?nèi)橄侔┡R床實踐的重要臨床試驗的回顧與評述［J］. 中國癌癥雜志, 2005, 15(5): 408-412.

［2］王中吉. 乳腺癌預(yù)后指標的臨床意義［J］. 腫瘤學雜志,2002, 8(4): 233-235.

［3］Olschewski M, Schulgen G, Schumaeher M, et al. Quality of life assessment in clinical cancer research［J］. Br J Cancer,l994, 70(1): 1-5.

［4］張璽煒, 高洪元, 儲東英, 等. 培美曲塞聯(lián)合順鉑方案治療蒽環(huán)類及紫杉類治療失敗的晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌的初步研究［J］. 中國癌癥雜志, 2009, 19(9): 697-700.

［5］Rollins KD, Lindley C. Pemetrexed: a multitargeted antifolate［J］. Clin Ther, 2005, 27(9): 1343-1382.

［6］Martin M, Blasinska-Morawiec M, Salas JF, et a1. A multicenter, single-arm phase Ⅱ study of pemetrexed plus doxorubicin administered every 21 days in patients with advanced breast cancer［J］. Clin Breast Cancer, 2009, 9(3):155-160.

［7］Llombart-Cussac A, Martin M, Harbeck N, et a1. A randomized, double-blind, phase Ⅱ study of two doses of pemetrexed as first-line chemotherapy for advanced breast cancer［J］. Clin Cancer Res, 2007, 13(12): 3652-3659.

［8］Dent SF, Gertler S, Verma S, et a1. A phase Ⅱ study of biweekly pemetrexed and gemcitabine in patients with metastatic breast cancer［J］. Cancer Chemother Pharmacol,2010, 65(3): 557-561.

10.3969/j.issn.1007-3969.2011.02.017

R737.9；R730.53

A

1007-3639(2011)02-0159-02

章燁 E-mail:snowwolf9988@hotmail.com

2010-09-28

2010-11-13）