中西藥復(fù)方制劑不良反應(yīng)信息數(shù)據(jù)挖掘研究

吳嘉瑞 董玲 張冰 王璞 井子尹喜

（北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100102）

中西藥復(fù)方制劑不良反應(yīng)信息數(shù)據(jù)挖掘研究

吳嘉瑞 董玲 張冰 王璞 井子尹喜

（北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100102）

目的：探討中西藥復(fù)方制劑不良反應(yīng)的發(fā)生特點(diǎn)和防止措施。方法：通過(guò)檢索我國(guó)2007-2010年發(fā)表的文獻(xiàn)，收集中西藥復(fù)方制劑引起的不良反應(yīng)案例，構(gòu)建數(shù)據(jù)庫(kù)，采用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行分析。結(jié)果：共收集中西藥復(fù)方制劑不良反應(yīng)病案166例，涉及28種藥品。其中，不良反應(yīng)數(shù)量占前三位的是消渴丸、速效傷風(fēng)膠囊、維C銀翹片。男性95例，女性71例。不良反應(yīng)累及系統(tǒng)-器官中，皮膚及附件損害最常見(jiàn)，其次是過(guò)敏性休克。結(jié)論：提高藥品質(zhì)量，促進(jìn)合理用藥，是減少不良反應(yīng)發(fā)生的關(guān)鍵。

中西藥復(fù)方制劑；藥品不良反應(yīng)；數(shù)據(jù)挖掘

中西藥復(fù)方制劑是指由多種藥物組成，其中既有中藥，也有西藥的一類制劑。這一類制劑體現(xiàn)了中西藥結(jié)合的優(yōu)勢(shì)與特點(diǎn)，在臨床應(yīng)用廣泛，如常見(jiàn)的維C銀翹片、速效感冒膠囊、消渴丸等。然而，中西藥復(fù)方制劑在臨床發(fā)揮良好治療效果的同時(shí)，其藥品不良反應(yīng)（ADR）也引起人們的高度關(guān)注，如2010年，維C銀翹片因嚴(yán)重ADR被藥監(jiān)部門收入《國(guó)家藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)》。本文通過(guò)系統(tǒng)檢索文獻(xiàn)，收集、整理中西藥復(fù)方制劑ADR案例，進(jìn)而構(gòu)建數(shù)據(jù)庫(kù)，采用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法對(duì)中西藥復(fù)方制劑的ADR流行病學(xué)特點(diǎn)進(jìn)行分析，希冀為中西藥復(fù)方制劑的臨床合理安全使用提供參考。

1 資料來(lái)源與方法

1.1 資料來(lái)源

通過(guò)檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、中文生物醫(yī)學(xué)期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（CMCC）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）2007-2010年文獻(xiàn)，收集中藥注射劑ADR詳細(xì)病案。檢索詞：①藥品名＋中毒；③藥品名＋過(guò)敏；④藥品名＋不良反應(yīng)；⑤藥品名＋引起；⑥藥品名＋致。文獻(xiàn)遴選時(shí)，只選取ADR詳細(xì)個(gè)案報(bào)道，并制定病案排除標(biāo)準(zhǔn)如下：①排除患者性別、患者年齡、用藥劑量、原發(fā)疾病、ADR發(fā)生時(shí)間等關(guān)鍵信息中兩項(xiàng)以上（含兩項(xiàng)）記載不詳?shù)牟“福虎谂懦嫦右桓宥嗤痘虺u的病案。

1.2 方法

1.2.1 數(shù)據(jù)庫(kù)建立 應(yīng)用ACCESS建立病案數(shù)據(jù)庫(kù)。數(shù)據(jù)庫(kù)具體字段如下：序號(hào)、性別、年齡、原發(fā)疾病、過(guò)敏史、用藥劑量、配液種類、配液濃度、配液用量、給藥途徑、合并用藥、ADR發(fā)生時(shí)間、臨床表現(xiàn)、臨床診斷、預(yù)后、生產(chǎn)廠家、報(bào)告單位、文獻(xiàn)來(lái)源。

1.2.2 文獻(xiàn)整理與數(shù)據(jù)分析 應(yīng)用文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)方法對(duì)病案資料中患者性別、年齡、ADR累及系統(tǒng)器官等流行病學(xué)信息進(jìn)行整理。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)信息和數(shù)據(jù)庫(kù)構(gòu)建情況本研究共計(jì)收集符合要求的不良反應(yīng)病案166例，來(lái)自82種國(guó)內(nèi)期刊雜志，病例報(bào)告來(lái)自145個(gè)單位，數(shù)據(jù)庫(kù)界面見(jiàn)圖1。

2.2 患者年齡、性別情況

圖1 中西藥復(fù)方制劑不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫(kù)

166例ADR報(bào)告中，男性95例（占57.23%），女性71例（占42.77%），年齡最小者為20天，最大者為83歲。其中60歲以上的老年人數(shù)量最多，有31例（占29.52%）；21～30歲之間和31～40歲之間的患者數(shù)量也較多，均為24例（各占14.46%）。具體見(jiàn)表1。經(jīng)χ2檢驗(yàn)，各年齡組間，性別構(gòu)成比無(wú)顯著性差異（P＞0.05）。

表1 患者性別、年齡情況

2.3 ADR涉及的中西藥復(fù)方制劑種類

不良反應(yīng)涉及的藥品共28種，其中以感冒類藥品，抗高血壓和糖尿病類藥品不良反應(yīng)數(shù)量較多。其中消渴丸的不良反應(yīng)報(bào)告最多，45例（27.11%）。具體見(jiàn)表2。

2.4 ADR累及系統(tǒng)器官情況

ADR累及人體多個(gè)系統(tǒng)器官，其中皮膚及附件損害構(gòu)成比最高，共60例（22.10%），其次是過(guò)敏性休克，共46例（16.67%），再次為呼吸系統(tǒng)，42例（15.22%），具體見(jiàn)表3。

表2 中西藥復(fù)方制劑發(fā)生ADR的例數(shù)及構(gòu)成比

表3 ADR累及系統(tǒng)-器官分布及主要臨床表現(xiàn)

2.5 過(guò)敏史情況

本研究案例中，127例患者ADR過(guò)敏史情況記載不詳，32例無(wú)過(guò)敏史，7例有明確過(guò)敏史，其中對(duì)青霉素過(guò)敏4例、四環(huán)素1例、大青葉片1例、去痛片1例。見(jiàn)表4。

表4 患者過(guò)敏史情況

2.6 ADR的預(yù)后情況

166例不良反應(yīng)報(bào)告中，大多數(shù)預(yù)后良好，其中治愈78例，占46.99%，緩解56例，占33.37%。5例患者死亡，具體見(jiàn)表5。

表5 ADR預(yù)后情況

3 討論

本研究顯示，中西藥復(fù)方制劑不良反應(yīng)涉及人體多個(gè)系統(tǒng)，其中皮膚及附件損害構(gòu)成比最高，共60例（22.10%），其次是過(guò)敏性休克46例（16.67%），再次為呼吸系統(tǒng)42例（15.22%）等，個(gè)別品種不良反應(yīng)案例較多，如消渴丸45例，速效傷風(fēng)膠囊30例，維C銀翹片19例，其中維C銀翹片被國(guó)家藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)收載，需引起足夠重視。我國(guó)現(xiàn)有的中成藥品種中至少有160余種含有西藥成分，主要集中在抗感冒藥、止咳平喘藥等藥物中，涉及的劑型包括丸劑、顆粒劑、糖漿劑、片劑、膠囊、氣霧劑、針劑以及外用劑型等，所含西藥主要有撲爾敏、對(duì)乙酰氨基酚、麻黃堿、苯海拉明、維生素C等[1]。某些中西藥復(fù)方制劑的藥品說(shuō)明書(shū)中并未注明所含的西藥成分和含量，或?qū)λ魉幊煞峙c其他藥物相互作用的提示較少。這顯然不利于合理用藥，增加了藥物濫用和不良反應(yīng)發(fā)生的可能性。筆者認(rèn)為，減少中西藥復(fù)方制劑的不良反應(yīng)可從以下幾個(gè)方面著手。

3.1 規(guī)范藥品說(shuō)明書(shū)

藥品說(shuō)明書(shū)是藥品情況說(shuō)明的重要文件，是醫(yī)師、藥師和病人用藥時(shí)的科學(xué)依據(jù)，還是藥品生產(chǎn)、供應(yīng)部門向醫(yī)藥衛(wèi)生人員和人民群眾宣傳介紹藥品特性、指導(dǎo)合理、安全用藥和普及醫(yī)藥知識(shí)的主要媒介。我國(guó)對(duì)藥品說(shuō)明書(shū)的規(guī)定包括：藥品名稱、結(jié)構(gòu)式及分子式（制劑應(yīng)當(dāng)附主要成分）、作用與用途、用法與用量（毒劇藥品應(yīng)有極量）、不良反應(yīng)、禁忌、注意事項(xiàng)、包裝（規(guī)格、含量）、有效期、貯藏方式、生產(chǎn)企業(yè)、批準(zhǔn)文號(hào)、注冊(cè)商標(biāo)等多項(xiàng)內(nèi)容。中西藥復(fù)方制劑說(shuō)明書(shū)應(yīng)當(dāng)明確標(biāo)示含有的化學(xué)藥成分種類、結(jié)構(gòu)式與含量，并列出注意事項(xiàng)及配伍禁忌、人群禁忌等，以方便醫(yī)師、藥師和患者合理用藥，避免不良反應(yīng)的發(fā)生。筆者建議，中西藥復(fù)方制劑可借鑒“非處方藥”標(biāo)示方法，在藥盒顯著位置標(biāo)注特殊標(biāo)識(shí)，以增強(qiáng)藥師和患者的安全用藥意識(shí)。

3.2 促進(jìn)臨床合理用藥

本文研究結(jié)果顯示，ADR累及人體多個(gè)系統(tǒng)器官，其中皮膚及附件損害最常見(jiàn)，其次是過(guò)敏性休克，再次為呼吸系統(tǒng)損害。從發(fā)生機(jī)理而言，多數(shù)屬過(guò)敏反應(yīng)。促進(jìn)臨床合理用藥是減少過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生和保障用藥安全的關(guān)鍵。同時(shí)，本研究也發(fā)現(xiàn)有病案存在超出藥品說(shuō)明書(shū)用藥的情況，如維C銀翹片說(shuō)明書(shū)提示：用于成人時(shí)，每次2片，每日3次；而有的患者使用維C銀翹片每次3～4片，每日3次。因此，建議醫(yī)師、藥師、患者在使用中西藥復(fù)方制劑時(shí)，仔細(xì)閱讀藥品說(shuō)明書(shū)，明確所含化學(xué)成分，要注意不能再使用同種成分的化學(xué)藥或隨意加大中成藥的劑量，以免重復(fù)用藥或用藥過(guò)量，同時(shí)也要注意和其他中藥、化學(xué)藥聯(lián)用的藥物作用和配伍禁忌，以免降低藥物療效和出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)。再者，要嚴(yán)格按說(shuō)明書(shū)要求用藥，避免大劑量、長(zhǎng)時(shí)間連續(xù)用藥。用藥過(guò)程中和用藥后都應(yīng)密切觀察，如出現(xiàn)皮膚瘙癢、皮疹、呼吸困難等過(guò)敏癥狀或出現(xiàn)食欲不振、尿黃、皮膚黃染等肝損害癥狀，應(yīng)立即停藥并及時(shí)處理，并監(jiān)測(cè)肝腎功能[2-3]。

3.3 加強(qiáng)監(jiān)測(cè)與通報(bào)

本研究中涉及的維C銀翹片為2010年9月第32期《國(guó)家藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)》中收載的品種，該品種被通報(bào)后，引起社會(huì)的廣泛關(guān)注，起到了安全警示的作用。目前，我國(guó)的不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)主要以藥監(jiān)部門的監(jiān)測(cè)為主，筆者認(rèn)為，為保障中西藥復(fù)方制劑的使用安全，藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)加強(qiáng)藥品上市后安全性再評(píng)價(jià)和不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作，采取有效措施，最大程度避免嚴(yán)重ADR的重復(fù)發(fā)生，保障公眾的用藥安全。如監(jiān)測(cè)中發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重ADR信號(hào)，國(guó)家相關(guān)部門和藥品企業(yè)可以通過(guò)相關(guān)渠道，如《藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)》等，及時(shí)反饋有關(guān)中西藥復(fù)方制劑ADR的信息，包括典型ADR病案、防治措施和安全性再評(píng)價(jià)的建議等，告知患者可能存在的用藥風(fēng)險(xiǎn)，提醒廣大醫(yī)務(wù)人員及公眾在選擇這些藥物時(shí)進(jìn)行充分的效益、風(fēng)險(xiǎn)分析[4-6]。

[1] 徐燕俠，曾艷，孟莉.《新編國(guó)家中成藥》收載品種中含化學(xué)藥成分的統(tǒng)計(jì)與思考[J].中國(guó)藥房，2006，17（5）：392-393.

[2] 吳嘉瑞，梁秉中，張冰.中藥不良反應(yīng)再認(rèn)識(shí)[J].中國(guó)藥物警戒，2006，3（1）：40-42.

[3] 吳嘉瑞，張冰.中藥不良反應(yīng)評(píng)價(jià)方法的分析與思考[J].中國(guó)執(zhí)業(yè)藥師，2009，6（12）：3-5.

[4] 吳嘉瑞，張冰.中藥注射劑藥物警戒探析（三）[J].中國(guó)執(zhí)業(yè)藥師，2011，8（5）：47-49.

[5] 吳嘉瑞，張冰.刺五加注射劑不良反應(yīng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)研究[J].中國(guó)執(zhí)業(yè)藥師，2009，6（9）：7-10.

[6] 吳嘉瑞，張冰.脈絡(luò)寧注射劑不良反應(yīng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)研究[J].中國(guó)執(zhí)業(yè)藥師，2009，6（11）：3-6.

Research on Data Analysis of Adverse Drug Reactions Induced by Compound Preparation of Chinese-western Medicines

WuJiarui，DongLing，ZhangBing，WangPu，JingZiYixi（BeijingUniversityofChineseMedicine，Beijing100102，China）

Objective:To investigate the occurring characteristics and preventive measures of the adverse drug reactions caused by compound preparation of Chinese-western medicines.Methods:Based on the literature retrieval of domestic periodicals between 2007 and 2010,ADR cases of compound preparation of Chinese-western medicines were analyzed by statistic method.Results:The Study showed that there were 166 detailed ADR cases (95 male and 71 female patients)induced by 28 kinds of compound preparation of Chinese-western medicines.Xiaoke pill，Suxiao Shangfeng Capsule and VC Yinqiao Pill had the most reported numbers of ADRs.Skin and its appendage impairments and allergic shock had the highest percentage in clinical manifestations of adverse drug reactions. Conclusion:It is key important to improve the rational use of the compound preparation of Chinese-western medicines and the quality of the medicines so as to reduce the compound preparation of occurrence of ADRs.

Compound Preparation of Chinese-western Medicines；Adverse Drug Reaction；Datamining

2011-07-15）

國(guó)家科技支撐計(jì)劃課題（2007BAI21B11）；北京中醫(yī)藥大學(xué)科研基金項(xiàng)目（2008X-092）

吳嘉瑞，男，博士，副教授，碩士生導(dǎo)師。研究方向：臨床中藥學(xué)。E-mail：exogamy@163.com

張冰，女，教授，博士生導(dǎo)師。研究方向：臨床中藥學(xué)。通訊作者E-mail：zhangbing@263.net