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    Wnt抑制因子SFRP基因甲基化與白血病的關(guān)系

    2011-04-13 09:42:06葉麗平
    山東醫(yī)藥 2011年33期
    關(guān)鍵詞:信號轉(zhuǎn)導(dǎo)甲基化白血病

    裴 磊,葉麗平

    (1中國醫(yī)科大學(xué),沈陽110001;2遼寧醫(yī)學(xué)院病理生理學(xué)教研室)

    近年來研究發(fā)現(xiàn),Wnt信號通路在胚胎發(fā)育、細(xì)胞行為、基因表達(dá)、腫瘤增生以及細(xì)胞凋亡等生命過程中發(fā)揮重要作用;其異常激活會促進(jìn)細(xì)胞過度生長、增殖和分化,與白血病及其相關(guān)疾病的發(fā)生和發(fā)展有著密切關(guān)系。Wnt通路抑制因子分泌型卷曲相關(guān)蛋白(SFRP)在結(jié)構(gòu)上與卷曲蛋白(Fz)受體極為相似,與Fz受體競爭結(jié)合Wnt從而抑制Wnt通路的活動。但當(dāng)SFRP異常甲基化導(dǎo)致表達(dá)沉默時,對Wnt通路的抑制作用減弱,從而促進(jìn)了白血病的發(fā)生與發(fā)展。本文就SFRP分子對白血病發(fā)生與發(fā)展的影響進(jìn)行綜述。

    1 Wnt基因家族及其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與白血病

    至今已有大量實(shí)驗(yàn)證實(shí),Wnt通路的異?;罨c許多腫瘤發(fā)生有著密切關(guān)系。Wnt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路因其啟動Wnt蛋白而得名,包括3條細(xì)胞內(nèi)信號通路:① Wnt經(jīng)典信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,即Wnt-β-catenin信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑;②Wnt-平面細(xì)胞極性(PCP)途徑;③Wnt-Ca2+途徑[1]。其中 Wnt-β-catenin 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑是Wnt中最重要也是研究最清楚的信號通路。

    Wnt蛋白是一類富含半胱氨酸殘基的分泌型糖蛋白,由Wnt基因編碼,通過自分泌或旁分泌發(fā)揮作用。Wnt蛋白有350~380個氨基酸組成,其中超過100個氨基酸是保守的,包括23~24個半胱氨酸殘基。Wnt蛋白分泌后與細(xì)胞表面基質(zhì)及其特異性受體Fz受體相互作用。Fz受體包括一個細(xì)胞外N端半胱氨酸富集區(qū)(CRD),7次跨膜區(qū)和胞質(zhì)區(qū)(CD)。Wnt與Fz受體結(jié)合后,信號經(jīng)由蓬亂蛋白(Dsh)轉(zhuǎn)導(dǎo),使由 APC、axin、糖原合成酶激酶(GSK3β)、CK1α 組成的“降解復(fù)合物”聚解[2],抑制 GSK3β 活性,防止 β-catenin磷酸化,使β-catenin降解受抑,從而使胞內(nèi)游離β-catenin增多。β-catenin可以轉(zhuǎn)位核內(nèi),與淋巴細(xì)胞增強(qiáng)因子/T細(xì)胞因子(LEF/TCF)族中的轉(zhuǎn)錄活化因子結(jié)合,形成復(fù)合體,解除LEF/TCF的抑制狀態(tài),增強(qiáng)下游靶基因的轉(zhuǎn)錄活性,從而促進(jìn)細(xì)胞增殖,抑制凋亡[3]。PCP途徑[4]在脊椎動物中又稱Wnt/JUN激酶途徑,涉及到小三磷酸鳥苷酸酶Rac和RhoA,以及它們下游的 Rho激酶和 JUN激酶,主要作用可能是調(diào)節(jié)細(xì)胞的遷移,在胚胎發(fā)育過程中調(diào)控細(xì)胞的匯聚延長運(yùn)動,參與原腸胚的形成[5]。Wnt/Ca2+途徑中,Wnt蛋白與Fz受體結(jié)合,通過三聚體G蛋白介導(dǎo),使胞內(nèi)Ca2+濃度升高,激活鈣調(diào)蛋白依賴的蛋白激酶Ⅱ(CaMKⅡ)、蛋白激酶C(PKC),調(diào)節(jié)細(xì)胞生命活動[6]。

    在Wnt-/β-catenin途徑中,Wnt信號通過一系列酶促瀑布反應(yīng),抑制β-catenin的降解,調(diào)控很多基因的轉(zhuǎn)錄與表達(dá)。一旦Wnt信號通路任一環(huán)節(jié)出現(xiàn)異常,都會使β-catenin降解受抑,導(dǎo)致在胞內(nèi)積累過多進(jìn)入核內(nèi),與核內(nèi)的轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合,刺激靶基因 c-myc、cyclinD1、MMP-7、ITF-2、fra-1、BMP-4、survivin 等的轉(zhuǎn)錄與表達(dá)[7,8],導(dǎo)致細(xì)胞異常增殖、分化,最終導(dǎo)致白血病等腫瘤的發(fā)生。β-catenin核內(nèi)水平增高是經(jīng)典Wnt信號通路誘發(fā)腫瘤的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

    2 SFRP家族成員及其與Wnt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

    SFRP家族是Wnt抑制因子中最大的家族,其中最早發(fā)現(xiàn)的是Frzb,它和Fz有相似的序列,并被發(fā)現(xiàn)在爪蟾蜍體內(nèi)能夠結(jié)合Wnt8,參與調(diào)節(jié)Wnt-β-catenin信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,成為SFRP作為Wnt拮抗因子的有力證據(jù)。SFRP也是一種分泌性糖蛋白,分子量30~40 kD,包括一個N端與Fz的CRD同源的半胱氨酸富含區(qū)(cysteine-rich domain)和一個C端Netrin-Related motif(NTR)。SFRP在結(jié)構(gòu)上與Fz極為相似,與Fz的胞外CRD區(qū)域有30% ~50%的同源性,但是缺少7次跨膜結(jié)構(gòu)域,可以與Fz競爭結(jié)合Wnt從而抑制Wnt通路的活動。研究者們雖然在開始時的研究中發(fā)現(xiàn)CRD對于SFRP與Wnt結(jié)合起到至關(guān)重要的作用,但是隨后的研究表明CRD可以與 Fz和Tolloid-like金屬蛋白酶相互作用,而NTR與CRD同時存在時也可以緊緊地與Wnt配體結(jié)合[9]。因此可見,SFRP基因的正常表達(dá)對于抑制Wnt信號通路異常激活有著顯著作用,從而控制核內(nèi)β-catenin水平,防止腫瘤誘發(fā)。而Bovolenta等[1]則認(rèn)為,SFRP除了能與Wnt或Fz受體結(jié)合形成復(fù)合體,從而阻斷Wnt信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)外,還可以自身相互作用,形成二聚體,促進(jìn)信號傳導(dǎo);某些SFRP還可以通過轉(zhuǎn)運(yùn)Wnt至Fz受體或直接與Fz結(jié)合,促進(jìn)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。

    3 SFRPs甲基化與白血病

    近幾年對 SFRPs的研究發(fā)現(xiàn),SFRP1、2、4、5啟動子中均含有CpG島結(jié)構(gòu)[10],且CpG島的頻繁甲基化的表達(dá)下調(diào)作用可以激活Wnt信號通路從而促成腫瘤細(xì)胞抵抗凋亡[11]。一旦SFRP基因高甲基化致轉(zhuǎn)錄沉默,SFRP合成減少,導(dǎo)致Wnt信號通路異常活化,從而使具有調(diào)控轉(zhuǎn)錄活性的核心效應(yīng)蛋白β-catenin在細(xì)胞內(nèi)增多并移位核內(nèi),刺激靶基因轉(zhuǎn)錄和表達(dá),最終誘發(fā)相關(guān)腫瘤。如果發(fā)生在白細(xì)胞中,則白細(xì)胞可能會惡性、無限制地增生,浸潤全身各組織和臟器,最終或許會誘發(fā)白血病的發(fā)生。

    已有研究表明,Wnt異常信號激活腫瘤的重要機(jī)制是一種或多種可溶性Wnt抑制基因的甲基化,進(jìn)而轉(zhuǎn)錄沉默所致,且去甲基化后恢復(fù)其表達(dá)可抑制腫瘤的惡性行為,并由此支持SFRP基因?qū)⒊蔀橄嚓P(guān)腫瘤的候選抑癌基因[12]。由于一定程度的SFRP表達(dá)可以抑制Wnt信號通路的傳導(dǎo),當(dāng)SFRP表達(dá)缺失或基因沉默時都將可能使白細(xì)胞過度增殖,促進(jìn)白血病的進(jìn)展。近年來已有大量研究表明,SFRP基因甲基化普遍存在于各種惡性血液病中。SFRP的CpG島甲基化所導(dǎo)致的基因表達(dá)沉默可引發(fā)慢性淋巴細(xì)胞白血病Wnt信號通路異?;罨?3]。急性白血病中SFRP的高度甲基化也是很常見的現(xiàn)象[14,15]。

    3.1 SFRP1 Pehlivan 等[16]為了研究在慢性髓性白血病(CML)中SFRP的表觀遺傳沉默是否與Wnt活化有關(guān),檢測了48例處在慢性期CML患者的SFRP1啟動子的甲基化和突變水平。結(jié)果顯示有6例患者呈現(xiàn)半甲基化,只有1例患者完全甲基化。盡管在慢性期CML中SFRP1的啟動子甲基化很少發(fā)生,但是FRP1基因啟動子甲基化可能表明了疾病抵抗治療的一種不穩(wěn)定的形式,以及一種可能的CML患者中激活經(jīng)典Wnt信號通路的機(jī)制。Liu等[13]通過細(xì)致研究發(fā)現(xiàn),在所有的慢性淋巴細(xì)胞白血病患者樣本中,SFRP家族成員之一的SFRP1都呈現(xiàn)高度甲基化狀態(tài)和下調(diào)。這表明這種表觀遺傳學(xué)的事件是白血病的發(fā)生以及發(fā)展中具有關(guān)鍵性的一步。

    3.2 SFRP2 Jost等[17]通過分析急性髓性白血病(AML)中SFRP的表觀遺傳調(diào)節(jié)紊亂,利用WSP檢測白血病細(xì)胞系中SFRP1、2、4、5基因啟動子甲基化水平,發(fā)現(xiàn)這四種SFRP基因都出現(xiàn)CpG島上的異常甲基化。實(shí)時反轉(zhuǎn)錄-PCR方法檢測,證明了SFRP1、2轉(zhuǎn)錄沉默,并且對細(xì)胞系中5-aza-2'-deoxycytidine的治療會導(dǎo)致再表達(dá),異常甲基化頻率是SFRP1 29%、SFRP2 19%、SFRP4 0%、SFRP5 9%。早期AML患者SFRP2出現(xiàn)基因的轉(zhuǎn)錄下調(diào)并且與啟動子高甲基化之間存在聯(lián)系。Griffiths等[15]發(fā)現(xiàn),SFRP2基因甲基化與AML病死率密切相關(guān)。

    3.3 SFRP4 Liu 等[3]發(fā)現(xiàn) SFRP4 作為 Wnt信號通路的負(fù)性調(diào)節(jié)因子,其在CML中基因的甲基化頻率較高。但是在AML中SFRP4基因啟動子甲基化比例不高(10.2%)。Xu等[14]在檢測四種白血病細(xì)胞系SFRP甲基化程度時發(fā)現(xiàn),SFRP4在NB4、Molt-4和Jurket中發(fā)生甲基化,但是在HL60中甲基化與非甲基化同時被檢測到,呈部分甲基化狀態(tài)。

    3.4 SFRP5 Jost等[17]在研究惡性漿細(xì)胞紊亂 Wnt途徑表觀遺傳調(diào)節(jié)失常的臨床影響時,發(fā)現(xiàn)SFRP5的甲基化只局限于成熟期的多發(fā)性骨髓瘤以及漿細(xì)胞白血病,提示SFRP5基因高度甲基化可能對多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)生與發(fā)展起到一定作用。Griffiths等[15]研究發(fā)現(xiàn),SFRP2和SFRP5基因的甲基化程度與AML復(fù)發(fā)的風(fēng)險相關(guān)聯(lián)。

    徐成波等[11]通過研究發(fā)現(xiàn),在9種惡性血液病細(xì)胞系中SFRP1、2基因啟動子區(qū)均呈高甲基化狀態(tài),CA46、HL60和U937細(xì)胞中的SFRP4基因以及U266細(xì)胞中的SFRP5基因啟動子區(qū)呈部分甲基化狀態(tài),其他細(xì)胞系SFRP4、5基因啟動子均呈完全甲基化狀態(tài)。正常人外周血單個核細(xì)胞中SFRP1、2、4、5基因啟動子區(qū)均呈非甲基化狀態(tài)。在59例AML患者中,SFRP1、3、4、5基因異常甲基化頻率分別是33.9%、23.7%、6.8%、10.2%;在 28 例急性淋巴細(xì)胞白血病患者中,SFRP1、2、4、5 基因異常甲基化頻率分別為39.3%、28.6%、25.0%、32.1%。這說明 SFRP 基因啟動子區(qū)的異常甲基化與惡性血液病的發(fā)生密切相關(guān),并且SFRP家族中成員(SFRP1、2、4、5)在各種類型的白血病中甲基化的程度不一,不同的SFRP分子在各種類型白血病的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)化的過程中的表達(dá)以及對各種白血病的影響不盡相同。

    4 結(jié)語與展望

    SFRP家族是Wnt途徑的調(diào)節(jié)因子。SFRP通過抑制Wnt信號通路,在細(xì)胞凋亡、胚胎發(fā)育、抗腫瘤等方面發(fā)揮關(guān)鍵作用,并能抑制細(xì)胞增殖與分化。其表達(dá)缺失、基因沉默或過度表達(dá)都可能促進(jìn)腫瘤發(fā)生,因此與多種惡性腫瘤的產(chǎn)生密切相關(guān)。SFRP基因可能是一個與白血病相關(guān)的抑制基因,抑制Wnt信號通路轉(zhuǎn)導(dǎo),在白血病的發(fā)生和發(fā)展過程中起到重要作用,可能成為白血病診斷的一種生物學(xué)標(biāo)記[18],并且為白血病靶向治療的開展提供新的思路及廣闊的應(yīng)用前景。SFRP對Wnt的調(diào)控活動機(jī)制非常復(fù)雜,尚需進(jìn)一步的研究。

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