高氧液靜脈輸注在腫瘤放療增敏應(yīng)用中的研究現(xiàn)狀

韓俊慶綜述

放射治療是惡性腫瘤的主要有效治療方法之一，然而多數(shù)腫瘤的放射治療效果并不理想，造成這些腫瘤放射敏感性差的一個(gè)重要原因，就是腫瘤組織內(nèi)存有相當(dāng)數(shù)量的乏氧細(xì)胞所致。因此，直接有效地提高惡性腫瘤組織內(nèi)的氧分壓，改善腫瘤組織細(xì)胞的氧供狀態(tài)，對(duì)于增加腫瘤組織細(xì)胞的放射敏感性有著十分重要的臨床意義［1］。高氧液靜脈輸注，是近年來(lái)出現(xiàn)的1種改善腫瘤細(xì)胞乏氧狀態(tài)簡(jiǎn)便有效而又安全的方法，其在實(shí)現(xiàn)放射治療增敏的同時(shí)，還具有減輕放射性損傷的作用，同時(shí)還可以治療放射治療的并發(fā)癥，故越來(lái)越受到腫瘤臨床醫(yī)學(xué)專家們的重視和認(rèn)可［2］。

1 氧濃度在腫瘤放射治療中的重要性

早期研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞對(duì)電離輻射的效應(yīng)強(qiáng)烈地依賴于氧的存在，人們把氧在放射線和生物體相互作用中所起的影響稱之為氧效應(yīng)。但實(shí)驗(yàn)表明，氧效應(yīng)只發(fā)生在放射線的照射期間或照射后數(shù)毫秒的時(shí)間內(nèi)，隨著氧濃度水平的提高，腫瘤細(xì)胞的放射敏感性也有一個(gè)相應(yīng)性的梯度性增高，其最大變化大約發(fā)生在0～20 mmHg的范圍內(nèi)，如果氧的濃度再進(jìn)一步增高，甚至使氧的濃度達(dá)到100%(760 mmHg)時(shí)，腫瘤細(xì)胞的放射敏感性也僅有輕度增強(qiáng)［3］。

氧效應(yīng)的機(jī)制尚不完全清楚，比較公認(rèn)的理論是“氧固定假說(shuō)”，即當(dāng)帶電粒子穿過(guò)生物物質(zhì)時(shí)可產(chǎn)生許多電子對(duì)，其壽命約為10-10s，生物物質(zhì)吸收了這些電子對(duì)后即形成自由基，它能擊斷DNA雙鏈的化學(xué)鍵造成靶分子的損傷，從而啟動(dòng)一系列事件并最終以放射性損傷的形式表達(dá)出來(lái)。在有氧的情況下，氧與自由基R˙作用可形成有機(jī)過(guò)氧基(RO2˙)，并最終在靶分子上形成不可逆的ROOH形式，將放射性的損傷以化學(xué)的形式固定下來(lái)［1］。

2 腫瘤病灶組織內(nèi)細(xì)胞乏氧的狀態(tài)

實(shí)體腫瘤內(nèi)存有乏氧細(xì)胞，是在1955年由Thomlinson和Gray等根據(jù)他們對(duì)人支氣管癌組織切片的觀察后提出的，他們觀察了有血管間質(zhì)圍繞的有活力的腫瘤部位，發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞可以從這些間質(zhì)中汲取其生存所需的營(yíng)養(yǎng)和氧氣。隨著腫瘤體積的生長(zhǎng)，這個(gè)區(qū)域也在膨大，并在其中心部位出現(xiàn)壞死區(qū)域，有活力組織的厚度約為100～180 μm，與計(jì)算所得的氧的擴(kuò)散距離相似，提示氧在基質(zhì)中的擴(kuò)散會(huì)被腫瘤細(xì)胞所消耗［3］。

當(dāng)腫瘤細(xì)胞層的厚度超過(guò)氧的有效擴(kuò)散距離時(shí)，腫瘤細(xì)胞將不能存活，但那些尚處于即將壞死邊緣部位的腫瘤細(xì)胞卻仍有一定的存活能力，其被稱之為慢性乏氧細(xì)胞。最近研究結(jié)果提示，腫瘤的血管可以周期性的開(kāi)放和關(guān)閉，從而可導(dǎo)致短暫的一過(guò)性的或急性的乏氧效應(yīng)，這種現(xiàn)象的機(jī)制還不太清楚，許多的試驗(yàn)已經(jīng)證明了實(shí)體腫瘤內(nèi)確有相當(dāng)數(shù)量的乏氧細(xì)胞的存在，并能直接地影響著腫瘤細(xì)胞的放射生物學(xué)效應(yīng)［2］。

3 腫瘤組織內(nèi)乏氧細(xì)胞的再氧合

研究表明，當(dāng)腫瘤病灶直徑＞1 mm時(shí)即可出現(xiàn)乏氧細(xì)胞，此時(shí)如果采用單次大劑量放射線照射，則腫瘤內(nèi)的大多數(shù)對(duì)放射線照射敏感的氧合好的細(xì)胞將被殺死，剩下的那些細(xì)胞基本上均是處于乏氧狀態(tài)下的。因此，照射后的即刻乏氧分?jǐn)?shù)將會(huì)接近100%，然后逐漸下降并接近于其初始值，這種現(xiàn)象被稱之為乏氧細(xì)胞的再氧合。再氧合現(xiàn)象發(fā)生于許多不同類型的腫瘤，再氧合速度的變化范圍也很大，有些腫瘤可發(fā)生在幾小時(shí)之內(nèi)，而另一些則可需要幾天的時(shí)間，與照射前的值相比，再氧合后的最終乏氧水平可以高于或低于照射前的值［3］。

腫瘤乏氧細(xì)胞再氧合的發(fā)生機(jī)制還不甚清楚，如果再氧合發(fā)生的快，可能是由于曾短暫關(guān)閉的微血管的再通或腫瘤細(xì)胞呼吸功能的下降，其結(jié)果可增加氧彌散的距離。再氧合對(duì)腫瘤放射治療具有重要的意義，假如沒(méi)有再氧合的發(fā)生，則每分次的劑量照射后，只能期望殺死極少數(shù)量的乏氧細(xì)胞。在放射治療的療程后期，乏氧細(xì)胞群體的效應(yīng)占有重要地位，如果分次照射之間有再氧合的發(fā)生，則放射線對(duì)初始乏氧細(xì)胞的殺滅力度將會(huì)增大，從而使乏氧細(xì)胞的負(fù)面效應(yīng)會(huì)顯著減少［1］。

4 高氧液體的制備及其臨床應(yīng)用

高氧液是1種應(yīng)用光量子溶氧技術(shù)制備成的，其內(nèi)含有高濃度溶解氧的液體(hyperoxygenated solution，HOS)，臨床上常用高氧液體治療儀(XJ型，西安高氧醫(yī)療設(shè)備有限公司研制，專利號(hào):922412936)來(lái)制備高氧液，其操作過(guò)程可按照使用說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。以復(fù)方林格氏液、0.9%氯化鈉注射液、5%糖鹽水或膠體溶液為基液，醫(yī)用O2為氣源，選用氧流量為2～3 l/min，通過(guò)連接管輸入高氧液體治療儀進(jìn)行溶氧活化處理，經(jīng)10～15 min溶氧后即可制成 HOS［2］。

基液的氧分壓約為21 kPa(153.8±3.0)mmHg，溶氧后制得的 HOS的氧分壓約為90 ～100 kPa(795.0 ±58.58)mmHg，含活性氧(O3)的量約為基液的5.3倍、人體靜脈血的21.3倍，溶氧后的 O3濃度為(26.4 ±2.6)μg/ml，20 min 后的 O3濃度約為零［4］。臨床應(yīng)用高氧液靜脈輸注的方法:即每日靜脈滴注1次，成人給藥量約為500 ml/次，滴速為20～60滴/min［5］。因?yàn)殪o脈輸注結(jié)束后腫瘤組織內(nèi)的氧分壓將逐漸下降，故在用藥后應(yīng)盡快給予放射治療，一般認(rèn)為在靜脈滴注結(jié)束后30 min內(nèi)給予放射治療，即能確保實(shí)現(xiàn)其放射治療的增敏效果［6］。

5 高氧液放療增敏的作用機(jī)制

許多處在腫瘤增殖期的細(xì)胞往往會(huì)處于程度不同的乏氧狀態(tài)，這是導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對(duì)放射線照射抗拒的主要原因之一。已有研究證實(shí)，高氧液靜脈輸注后，在體內(nèi)可迅速產(chǎn)生很高的氧分壓(PaO290～100 kPa)效應(yīng)，從而使氧的有效彌散半徑顯著增大，大約可以達(dá)到正常動(dòng)脈血氧有效彌散半徑的兩倍或以上，幾乎近似于高壓氧倉(cāng)治療(2個(gè)純氧大氣壓)的效果。高氧液隨血液循環(huán)到達(dá)腫瘤組織細(xì)胞后，可使腫瘤組織細(xì)胞的乏氧狀態(tài)迅速得到顯著改善［7］。

另一方面，高氧液的含氧量約為正常血液含氧量的10倍以上，而且不依賴于血紅蛋白結(jié)合氧的解離，可使氧的解離曲線顯著左移，可以直接以溶解氧的形式向腫瘤組織細(xì)胞供氧，從而可有效地改善腫瘤組織細(xì)胞的乏氧狀態(tài)。同時(shí)還可以增加紅細(xì)胞的變形能力而改善血液的微循環(huán)，使微血管開(kāi)放的數(shù)量急劇增加，單根微血管的血流速度明顯加快，羈以增加腫瘤組織內(nèi)的微血流灌注［7］。

高氧液對(duì)腫瘤細(xì)胞周期的影響也具有放療增敏的效應(yīng)，既往許多的研究均已表明，腫瘤細(xì)胞周期中的G1期和M期細(xì)胞對(duì)放射線的照射較為敏感［8］。高氧液不僅可以阻滯腫瘤細(xì)胞的DNA合成，而且還可導(dǎo)致其DNA的損傷并抑制腫瘤細(xì)胞的分裂，使腫瘤細(xì)胞停滯在G1期和M期。同時(shí)還可促使靜止期的腫瘤細(xì)胞進(jìn)入到細(xì)胞周期內(nèi)，并在細(xì)胞周期的G1期和M期內(nèi)蓄積［9］，這種細(xì)胞周期的同步化不僅具有潛在的抗腫瘤作用，而且還可增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)放射線照射的敏感性。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，高氧液中含有一定濃度的活性氧(O3)，它可以非常有效地殺滅許多種病原體，可抑制氧自由基的產(chǎn)生，調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈣離子的濃度。臨床研究結(jié)果表明，高氧液可以使腫瘤組織內(nèi)的肥大細(xì)胞急劇增加，脾臟中的馬氏小體顯著增多，可以有效地增強(qiáng)患者的免疫功能。在高氧液作用下的腫瘤細(xì)胞，對(duì)電子傳遞系統(tǒng)有著明顯的抑制作用，可使線粒體氧化酶的活性減退，ATP含量合成減少，使腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)受到顯著抑制［10］。

6 高氧液在腫瘤治療中的相關(guān)研究

徐禮鮮等［11］用小鼠和家兔進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明，高氧液不會(huì)改變其基液的有效成分，無(wú)熱源，無(wú)毒性，且不會(huì)改變紅細(xì)胞的脆性和LD50。高氧液的各項(xiàng)指標(biāo)均符合靜脈輸注的要求，對(duì)腫瘤組織內(nèi)乏氧細(xì)胞的放射增敏作用具有一定的藥理學(xué)基礎(chǔ)。趙勇等［12］的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，經(jīng)門靜脈灌注高氧液后，可使肝癌細(xì)胞內(nèi)的氧自由基顯著增多，并可增強(qiáng)對(duì)肝癌細(xì)胞的氧化改變和損傷，而對(duì)正常肝臟組織細(xì)胞的影響則相對(duì)較小。

臨床試驗(yàn)研究結(jié)果顯示，高氧液可以有效地使腫瘤組織細(xì)胞從乏氧代謝逆轉(zhuǎn)為有氧代謝，可使血供較差的腫瘤病灶內(nèi)的乏氧環(huán)境迅速轉(zhuǎn)變?yōu)楦谎醐h(huán)境［13］。臨床已知氧是強(qiáng)效的放射增敏劑，高氧液靜脈輸注可以增強(qiáng)腫瘤組織細(xì)胞對(duì)放射線照射的敏感性，高氧液靜脈輸注聯(lián)合放射治療，可顯著增強(qiáng)和改善惡性腫瘤放射治療的效果［14］。梁桂菊等［15］應(yīng)用高氧液靜脈輸注的方法，來(lái)提高非小細(xì)胞肺癌患者的放射敏感性，結(jié)果顯示靜脈給氧者的放療效果，顯著優(yōu)于單純放射治療者，且具有顯著地臨床統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

7 高氧液在減輕放射性損傷中的應(yīng)用

文獻(xiàn)報(bào)道，高氧液輸注可以促進(jìn)側(cè)支循環(huán)的建立，改善乏氧組織細(xì)胞的血氧供應(yīng)，有助于放射線照射引起的組織缺血的恢復(fù)，結(jié)合營(yíng)養(yǎng)支持和抗炎治療，可以加速對(duì)黏膜組織放射性損傷的修復(fù)，并有良好的臨床止痛和止血效果［16］。曾有研究表明，高氧液輸注對(duì)晚期放射性損傷有不同程度的治療作用，其中以盆腔放療后發(fā)生的出血性膀胱炎和直腸炎的療效最為顯著［17］。

有報(bào)道稱，高氧液輸注用于治療鼻咽癌放療引起的皮膚難愈性潰瘍后，可取得較為理想的臨床治療效果［18］。Gothard等［19］研究結(jié)果顯示，輸注高氧液后能顯著地緩解乳腺癌術(shù)后放療引發(fā)的肢體慢性淋巴性水腫、軟組織纖維化、局部紅斑和軟組織疼痛等癥狀。高氧液還可以減輕放射線對(duì)骨組織的放射性損傷，有利于成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞活性的恢復(fù)，并可以促進(jìn)骨質(zhì)的生成［20］。

臨床病理學(xué)的研究結(jié)果顯示，正常組織內(nèi)的血流速度要明顯快于腫瘤組織內(nèi)的血流速度，因此，在靜脈輸注高氧液結(jié)束后，正常組織內(nèi)的氧分壓很快就降至到高氧液輸注前的正常水平［21］，而在血供較差的腫瘤組織內(nèi)的氧分壓則下降較為緩慢，甚至在較短的一段時(shí)間內(nèi)仍然維持在較高的水平，故高氧液輸注后對(duì)正常組織細(xì)胞的影響不大，也沒(méi)有觀察到加重正常組織放射性反應(yīng)的癥狀出現(xiàn)。

8 高氧液臨床應(yīng)用中存在的問(wèn)題

腫瘤組織的放射敏感性主要取決于病灶內(nèi)乏氧細(xì)胞數(shù)量的改變，腫瘤的乏氧細(xì)胞沒(méi)有自主氧合的功能，要提高其放射治療的敏感性，最行之有效的方法就是改善腫瘤組織的血液供應(yīng)。臨床經(jīng)驗(yàn)表明，在眾多的供氧方法中，直接給乏氧的腫瘤細(xì)胞提供含有高濃度O2的高氧液具有療效較佳、使用方便、操作簡(jiǎn)單，不需要特殊的儀器和設(shè)備，且治療成本較低。自1999年以來(lái)，高氧液靜脈輸注作為1種不通過(guò)呼吸道的液體供氧新方法已被用于臨床，且無(wú)明顯的毒副作用。

但是，目前在腫瘤放療領(lǐng)域內(nèi)，高氧液尚未得到廣泛應(yīng)用，究其原因可能包括:①HOS對(duì)腫瘤細(xì)胞的影響及其放療增敏的作用，尚缺乏足夠的個(gè)體化研究資料，沒(méi)有具體和標(biāo)準(zhǔn)的治療方案［22］;②HOS或許并不具備直接抗腫瘤作用，而是作為1種輔助的治療手段而被應(yīng)用，致使對(duì)其認(rèn)識(shí)不足，不愿接受和實(shí)施此種治療方法;③有報(bào)道稱，高氧對(duì)腫瘤細(xì)胞的增殖有促進(jìn)作用，使部分學(xué)者對(duì)HOS的應(yīng)用持懷疑態(tài)度，由此限制了HOS的臨床推廣和使用。

綜上所述，高氧液靜脈輸注是1種簡(jiǎn)便、有效而又安全的輔助性放射治療的增敏方法，可以有效地提高惡性腫瘤細(xì)胞的放療敏感性，同時(shí)還可以減輕放射治療導(dǎo)致的放射性損傷，減少放療后并發(fā)癥的發(fā)生。但是，時(shí)至今日仍有部分問(wèn)題制約著高氧液的臨床推廣和應(yīng)用，故如何將高氧液靜脈輸注增敏技術(shù)與臨床現(xiàn)行的放療技術(shù)結(jié)合起來(lái)，切實(shí)提高腫瘤放射治療的臨床效果，進(jìn)而改善惡性腫瘤患者的預(yù)后，還需要我們從多方面進(jìn)行更加系統(tǒng)和深入地研究。

［1］殷蔚伯，余子豪，徐國(guó)鎮(zhèn)，等主編.腫瘤放射治療學(xué)〔M〕.第4版.北京:中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社，2008:263～265.

［2］高昌俊，柴 偉，孫緒德，等.腸腔灌注高氧液對(duì)缺血-再灌注后腸黏膜屏障損傷的保護(hù)作用〔J〕.臨床麻醉學(xué)雜志，2008，24(8):686.

［3］Michael Joiner and Albert van der Kogel.Basic Clinical Radio-biology〔M〕.Copyright? 2009 by michael joiner and albert van der kogel，this edition arranged with arnold(edward arnold limited)through BIG APPLE TUTTLE-MORI AGENCY，LABUAN，MALAYSIA.2009:188.

［4］徐 浩，邢 軍，高 巍，等.高氧液輔助供氧新途徑在預(yù)防和減輕缺氧損傷中的作用〔J〕.國(guó)際麻醉學(xué)與復(fù)蘇雜志，2010，31(1):52.

［5］張瑞梅.靜脈輸氧技術(shù)治療肺結(jié)核合并呼吸衰竭16例臨床觀察〔J〕.淮海醫(yī)藥，2006，24(6):493.

［6］楊玉蓮，陶雄飛，詹必紅.改善腫瘤細(xì)胞乏氧狀態(tài)對(duì)非小細(xì)胞肺癌放療效果的影響〔J〕.腫瘤研究與臨床，2006，18(6):397.

［7］楊 玉，趙 勇，湯林玉.高氧液對(duì)老年肺癌術(shù)后的治療作用〔J〕.現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué)，2008，35(18):3672.

［8］陳洪雷.高壓氧在腫瘤治療中的應(yīng)用〔J〕.國(guó)外醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)分冊(cè)，2005，32(10):757.

［9］湯 昊.高壓氧對(duì)前列腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)影響的研究及其臨床應(yīng)用價(jià)值的探討〔D〕.第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)位論文集，2008:297.

［10］王小虎，喬 蕾，白 力，等.放療聯(lián)合高壓氧治療局部晚期肺癌提高療效的臨床研究〔J〕.衛(wèi)生職業(yè)教育，2005，23(4):115.

［11］徐禮鮮，吳利平，張 惠，等.高氧液提高乏氧血氧含量及相關(guān)基礎(chǔ)研究〔J〕.中國(guó)藥理學(xué)通報(bào)，2002，18(5):560.

［12］Zhao Yong，Zhao Zuo-qing.Effect of active oxygen on hepatocarcinoma tissues of rabbits〔J〕.Chinese Journal of General Surgery，2008，17(1):25.

［13］郭衛(wèi)平，邢 軍，周 瑾，等.5-Fu和MMC溶于高氧液中的理化性質(zhì)〔J〕.第四軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2003，24(21):1989.

［14］田 艷，曹艷霞.99Tcm-HL91乏氧顯像預(yù)測(cè)高壓氧放療增敏的可行性〔J〕.同位素，2008，21(3):150.

［15］梁桂菊，趙 旭，徐洪濤，等.氧蘇靜脈充氧對(duì)非小細(xì)胞肺癌放療的增敏效果觀察〔J〕.山東醫(yī)藥，2005，45(33):37.

［16］吳 雷.高壓氧在腫瘤放療中的實(shí)驗(yàn)研究及臨床應(yīng)用現(xiàn)狀〔J〕.臨床軍醫(yī)雜志，2007，35(6):930.

［17］李啟明，李 寧，鄭成位，等.高壓氧治療緩解宮頸癌放療后并發(fā)癥研究〔J〕.重慶醫(yī)學(xué)，2006，35(19):1733.

［18］方向紅，鄭曉敏，朱長(zhǎng)云，等.高壓氧綜合治療鼻咽癌放療后皮膚難愈性潰瘍臨床分析〔J〕.中國(guó)療養(yǎng)醫(yī)學(xué)，2006，15(5):383.

［19］Gothard L，Stanton A，Maclaren J，et al.Non-randomised phaseⅡtrial of hyperbaric oxygen therapy in patients with chronic arm lymphoedema and tissue fibrosis after radiotherapy for early breast cancer〔J〕.Radiother Oncol，2004，70(3):217.

［20］李斌斌，董玉英，董福生，等.高壓氧對(duì)種植后頜骨放療的影響〔J〕.現(xiàn)代口腔醫(yī)學(xué)雜志，2004，18(2):125.

［21］全 紅，包尚聯(lián)，邱曉光.氧增強(qiáng)放療〔J〕.國(guó)外醫(yī)學(xué)臨床放射學(xué)分冊(cè)，2004，27(1):57.

［22］彭慧平，盧曉欣，湯永建.高壓氧在腫瘤治療及放療并發(fā)癥防治中的應(yīng)用〔J〕.國(guó)外醫(yī)學(xué)·物理醫(yī)學(xué)與康復(fù)學(xué)分冊(cè)，2004，24(1):32.