新型冠狀病毒肺炎輕重癥中藥運用規(guī)律對比分析※

詹理睿 羅 丹 王 釧 蘇 文

(湖北省武漢市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院皮膚科，湖北 武漢 430022)

新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)由2019新型冠狀病毒(2019-nCoV)引起[1-2]，患者多以發(fā)熱、胸悶、乏力、干咳為主要表現(xiàn)，少數(shù)患者伴有鼻塞、流涕、腹瀉等癥狀，極少數(shù)為無癥狀患者[3-4]。因該病具有明顯的流行性及傳染性，故歸于中醫(yī)學(xué)“疫病”“瘟疫”的范疇?！墩f文解字》曰：“疫，民皆疾也?！眳怯挚捎凇稖匾哒摗分刑岬健拔烈咧疄椴　颂斓亻g別有一種異氣所感”，并初步提出了瘟疫的傳染病學(xué)特性。《張聿青醫(yī)案》指出疫病“四時不正之氣，傷人致病”，由于同一時期同一地域所感癘氣相同，表現(xiàn)為“五疫之至，皆相染易，無問大小，病狀相似”“長幼之病，多相似者是也”。目前，COVID-19在國內(nèi)外均有不同程度的發(fā)展變化，對其臨床診治的研究仍需要不斷加強重視和深入。盡管在此次疫情中，中醫(yī)藥發(fā)揮出了獨特作用，但其研究仍以經(jīng)驗總結(jié)為主，既往相關(guān)研究中有關(guān)中藥治療COVID-19的運用規(guī)律的研究仍然相對較少，對不同病情患者的中藥用藥差異還需要進一步研究，不斷深入地進行總結(jié)挖掘。本研究通過統(tǒng)計并比較武漢地區(qū)部分COVID-19輕、重癥治愈患者的中藥使用特點，探尋疾病的部分治療規(guī)律，以更好地應(yīng)對疾病的發(fā)展變化。

1 資料與方法

1.1 資料來源 本研究所納入的病例均為2020-01-22—2020-03-28湖北省武漢市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院收治的COVID-19患者，均符合《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)》[5]診斷標(biāo)準(zhǔn)，均經(jīng)過中藥治療，具有明確臨床結(jié)局治愈出院，保證數(shù)據(jù)完整。根據(jù)臨床分型，將輕型和普通型患者納入輕癥組，重型與危重型患者納入重癥組。

1.2 研究方法

1.2.1 數(shù)據(jù)錄入 根據(jù)醫(yī)院信息系統(tǒng)(HIS)電子住院病歷，使用標(biāo)準(zhǔn)電子數(shù)據(jù)庫錄入中藥治療信息。為確保數(shù)據(jù)的正確性，錄入完成后，由雙人單獨核對錄入數(shù)據(jù)。

1.2.2 數(shù)據(jù)整理 以2015年版《中華人民共和國藥典》[6]為依據(jù)，對錄入的中藥進行功效、四氣、五味、歸經(jīng)分類，并統(tǒng)一中藥名稱，如“黑順片”統(tǒng)一為“附子”；藥物的部位統(tǒng)一使用完整藥物名稱，如“瓜蔞皮”統(tǒng)一為“瓜蔞”；藥物經(jīng)過炮制后名稱有改變的，統(tǒng)一使用未炮制前名稱，如“燀苦杏仁”統(tǒng)一為“杏仁”；統(tǒng)一去劑型，如“黃芩顆?！苯y(tǒng)一為“黃芩”。將HIS電子病歷中數(shù)據(jù)信息導(dǎo)出，建立Excel數(shù)據(jù)庫，統(tǒng)計各組中藥使用頻次，及各中藥的藥性、藥味、歸經(jīng)、功效特點，每味藥物僅記錄一項主要藥性、藥味、歸經(jīng)及功效。采用IBM SPSS Modeler 18進行Apriori逐層搜索迭代算法，設(shè)置最低支持度10%，最小置信度20%，對藥物進行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。將統(tǒng)計資料繪制為成組設(shè)計行乘列表，使用SPSS 19.0進行多個構(gòu)成比間比較，采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 病例納入及中藥使用情況 本研究輕癥組共納入353例治愈患者，其中輕型患者22例，普通型患者331例，共錄入235味中藥。重癥組共納入282例治愈患者，其中重型患者255例，危重型患者27例，共錄入183味中藥。

2.2 2組中藥使用頻次比較 統(tǒng)計2組使用頻次超過100次的中藥，結(jié)果顯示茯苓、半夏、藿香、杏仁、白術(shù)、黃芪、厚樸、黃芩、陳皮、甘草等藥使用頻次均居前列，使用較為廣泛，有一定普遍性。通過比較2組用藥頻次的百分位排名發(fā)現(xiàn)，重癥組中金銀花、生地黃、浙貝母等藥物使用頻次排名較輕癥組上升，而稻芽、知母、丹參等較輕癥組排名下降(見表1)。

表1 重癥組較輕癥組中藥使用頻次排名變化

2.2 2組所用中藥藥性比較 見表2。

由表2可見，輕癥組寒、涼藥占比之和與溫、熱藥占比之和較接近，重癥組寒藥使用占比較高。統(tǒng)計顯示，2組所用中藥藥性構(gòu)成比差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，與輕癥組比較，重癥組平藥占比降低，寒藥占比增加。

表2 2組所用中藥藥性比較 味(%)

2.3 2組所用中藥藥物歸經(jīng)比較 見表3。

由表3可見，2組所用中藥均以入肺、脾、胃、肝經(jīng)藥物為主。統(tǒng)計顯示，2組所用中藥藥物歸經(jīng)構(gòu)成比差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，與輕癥組相比，重癥組入脾、胃、膀胱經(jīng)藥物占比增加，入肝經(jīng)藥物占比降低。

2.4 2組所用中藥藥味比較 見表4。

表4 2組所用中藥藥味比較 味(%)

由表4可見，2組用藥均以甘、苦、辛味藥占比較高。統(tǒng)計顯示，2組所用中藥藥味構(gòu)成比差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，與輕癥組比較，重癥組甘、辛、淡味占比增加，苦、澀味占比降低。

2.5 2組所用中藥功效比較 見表5。

表5 2組所用中藥功效比較 味(%)

由表5可見，2組所用中藥以清熱、補虛、解表、化痰、祛濕藥為主，輕癥組祛濕藥占比最高，重癥組補虛藥占比最高。統(tǒng)計顯示，2組所用中藥功效構(gòu)成比差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，與輕癥組相比，重癥組補虛、化痰藥占比增加，活血、祛濕、理氣藥占比降低。

2.6 2組藥物組合關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 見表6。

由表6可見，藿香、厚樸、茯苓、白術(shù)、黃芪、砂仁等出現(xiàn)在高置信度關(guān)聯(lián)規(guī)則中。通過Apriori算法進行關(guān)聯(lián)分析，篩選出各組置信度前10位的藥物組合。輕癥組中置信度較高的組合有藿香+厚樸→茯苓、藿香+甘草→茯苓、藿香+砂仁→黃芪，重癥組中置信度較高的組合有砂仁+藿香→茯苓、白術(shù)+藿香→茯苓、砂仁+黃芪→茯苓。

表6 2組藥物組合關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

3 討 論

3.1 藥性特點分析 藥物運用的藥性特點往往可以反映疾病的陰陽屬性，反映患者的部分寒熱狀態(tài)。本研究統(tǒng)計顯示，COVID-19使用頻次高的中藥多為溫?zé)崴?，而寒涼藥雖然使用的種類多，但各味藥的使用頻次相對不及溫?zé)崴帯：疀鏊幣c溫?zé)崴幍氖褂脹]有絕對的偏向，具體運用時宜辨證施治。中醫(yī)強調(diào)三因制宜，個體、地域、氣候等因素都是中醫(yī)治療時必須考慮的因素。湖北武漢地區(qū)江湖星羅，氣候潮濕，且COVID-19發(fā)于冬至前后，此時陰雨纏綿，氣候寒冷，因此患者極易感受寒濕之邪。仝小林等[7]認(rèn)為，COVID-19從寒濕的角度出發(fā)辨證施治較為合理，結(jié)合發(fā)病季節(jié)和地域特點，提出“寒濕疫”的觀點。宋卓等[8]認(rèn)為，COVID-19患者病情多變，以濕邪為主，易與他邪兼得，寒熱變化尚不絕對[9-10]。

將重癥組用藥情況與輕癥組對比發(fā)現(xiàn)，重癥組平藥的使用比例減少，而寒藥的使用比例增加。COVID-19重癥患者常伴有明顯的發(fā)熱，所謂“熱者寒之”“急則治其標(biāo)，緩則治其本”，當(dāng)患者高熱時，應(yīng)及時使用寒藥，以盡快緩解癥狀，待癥狀改善時辨證加減，但對單純清熱藥的加用仍需謹(jǐn)慎，以免傷陽氣。這種用藥變化也可以從疾病中后期寒濕化熱的角度進行分析。劉完素提出“六氣皆從火化”，火熱之邪常常可由他邪兼化，如此次疫病易感寒濕之氣，寒性收引，封閉玄府汗孔，衛(wèi)陽內(nèi)郁；濕性黏滯，亦可阻遏機體氣機運行，導(dǎo)致局部陽氣郁結(jié)不舒，積聚日久，便化熱生火，即寒濕化熱。因此，部分病初感受寒濕之邪的患者后期也會用寒涼藥。

3.2 藥物歸經(jīng)特點分析 藥物運用的歸經(jīng)特點能一定程度反映疾病的病位及其與臟腑間的關(guān)系。本研究結(jié)果顯示，2組用藥均以入肺、脾、胃、肝經(jīng)藥物為主，COVID-19患者肺部相關(guān)主要癥狀為干咳、胸悶、呼吸不暢?！夺t(yī)宗金鑒》言“肺虛飲冷致咳嗽”，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為外邪傷肺，肺失宣發(fā)肅降，肺氣上逆，可見干咳，氣機不暢，宣發(fā)不得，可見胸悶、呼吸不暢，重癥患者會迅速進展為急性呼吸窘迫綜合征、膿毒癥休克等。此外，不少COVID-19患者還會伴有脾胃相關(guān)癥狀或以脾胃相關(guān)癥狀為首發(fā)癥狀，如納差、乏力、脘痞、腹瀉等。脾喜燥而惡濕，此次疫毒濕邪襲人，可直困脾胃，脾陽被遏，升清降濁之功受損，脾失健運，飲食水谷不得受納運化，可見納差、脘痞、泄瀉，水谷精微不得運化充養(yǎng)筋肉，則見乏力。另一方面疫戾濕毒從口鼻而入，傷肺礙氣，肺失宣降，子病及母，波及脾胃，阻遏脾胃升清降濁，因此首發(fā)肺部癥狀患者也可伴脾胃不適之癥。肝主疏泄，與肺氣宣降、脾胃之氣升降相互影響、相互制約，主藏血?！端貑枴の暹\行大論》載：“氣有余，則制己所勝而侮所不勝，其不及，則己所不勝侮而乘之，己所勝輕而侮之。”《素問·玉機真臟論》載：“五臟受氣于其所生，傳之于其所勝，氣舍于其所生，死于其所不勝……肝受氣于心，傳之于脾，氣舍于腎，至肺而死?！备螝夥阜蝿t肺失肅降發(fā)為咳嗽；肝氣乘脾則見納差、腹脹或腹瀉；脾失健運，則濕聚成痰。因此，入肝經(jīng)的藥物也較為常用。

本研究對比發(fā)現(xiàn)，重癥組中入膀胱經(jīng)藥物占比高于輕癥組，可見重癥組治療偏重兼顧膀胱經(jīng)用藥，這是由于重癥患者往往痰濕更重。痰濕阻遏，肺氣不展，可有呼吸窘迫、痰多難咳。痰濕壅遏水道，膀胱氣化不利，水飲內(nèi)停，可見水腫、少尿甚至無尿。加強膀胱經(jīng)用藥目的在于利水滲濕，使痰濕之邪從下焦而出。輕癥組肝經(jīng)用藥增多，肝主藏血，輕癥組中用藥治血比例更高，其多具有涼血、活血的作用，兼顧疏肝理氣、活血化瘀。這或許是因為少許入肝經(jīng)而疏肝解郁、重鎮(zhèn)安神的藥物可改善COVID-19患者病情雖輕但情志抑郁、睡眠不佳的癥狀，而重癥組患者大多對病情認(rèn)知成熟，反而情緒穩(wěn)定，甚至部分患者意識障礙難見情志問題。再者，輕癥患者為治肺、脾、胃之痰濕，輔以入肝經(jīng)理氣化瘀藥，可暢行氣血，助化痰濕，而重癥組用藥時考慮到患者的耐受程度，更需要針對肺、脾、胃失調(diào)等主要矛盾用藥，用藥不宜過于繁雜，少數(shù)幾種入肝經(jīng)藥物兼顧血熱血瘀即可，因此肝經(jīng)用藥相對不多。最后受本研究局限性，輕癥組肝經(jīng)用藥種類多，但各藥使用頻次不高，單味藥僅納入一種歸經(jīng)，納入藥物來自不同醫(yī)師處方，用藥存在個人偏好，因此不排除偏倚的可能。

3.3 藥味、功效特點分析 藥物運用的藥味及功效特點往往可以體現(xiàn)疾病的病因病機及基本病理特點。本研究顯示，2組均以甘、辛、苦味藥的使用比例較高。甘能補、能和、能緩，可補益、和中。辛藥能散能行，有發(fā)散作用。苦能泄、能燥、能堅，有清瀉火熱、燥濕等作用。此外，輕癥組和重癥組均以清熱、補虛、解表、化痰、祛濕藥為主，相應(yīng)地體現(xiàn)出COVID-19治療仍以清熱解表、化濕祛痰、扶正補虛為主要治則。

對比研究顯示，重癥組較輕癥組而言，甘、辛、淡味藥的使用比例增加，用藥意在加強補益、解表宣通、利水滲濕的作用。而輕癥組患者用藥苦、澀味的比例略高，用藥更重視燥濕、收斂降氣止咳的作用。在藥效上，輕癥組祛濕藥占比最高，而重癥組補虛藥占比最高，且補虛藥、化痰藥占比較輕癥組增加，祛濕、活血、理氣藥的占比較輕癥組降低。由此可見，COVID-19重癥患者在治療上更重視扶正補虛、化痰，輕癥患者更重視祛濕，并兼顧活血、理氣?！缎滦凸跔畈《痉窝自\療方案(試行第七版)》[5]中也明確提出，對于COVID-19重型患者，包括疫毒閉肺證、氣營兩燔證，治療時重視清熱涼血，危重型內(nèi)閉外脫時，推薦人參、附子、山茱萸，送服蘇合香丸或安宮牛黃丸，意在回陽固脫，豁痰開竅?；謴?fù)期氣陰兩虛或肺脾氣虛，治在補氣養(yǎng)陰。符合本研究中重癥組患者重視補虛、化痰的用藥特點。同時輕型分為寒濕郁肺證、濕熱蘊肺證，普通型分為濕毒郁肺證、寒濕阻肺證，可見早期輕癥患者無論寒熱，祛濕都是治療的重點，與本研究結(jié)果相符。本研究中重癥組患者痰濕更重，用辛藥發(fā)散既可由表散濕，又可助陽行氣，助痰濕運化；淡味藥利水滲濕，助水濕痰飲由下焦化之。此外，重癥組患者大多出現(xiàn)正虛無力抗邪的表現(xiàn)，機體正氣不足，氣機不暢，肺失宣發(fā)肅降，津液輸布不利，壅滯成痰，痰阻氣道，故病情急重，因此要加用補虛藥?，F(xiàn)代藥理研究也發(fā)現(xiàn)，補虛類藥物具有抗氧化應(yīng)激、抗衰老、調(diào)節(jié)人體免疫功能的作用[11]。輕癥組患者祛濕同時，多兼顧活血、化瘀、理氣，表明輕癥組患者正氣猶存，痰濕較輕，用祛濕藥即可化去痰濕，不用走表下行之法輔助化痰祛飲，而是輔以活血理氣，氣血通暢有利于津液運化，避免化飲凝痰，壅閉肺臟，阻塞氣道。此外，輕癥組患者可有燥熱表象，因此亦有伏燥致病的論點?！堆C論》言：“內(nèi)有瘀血故氣不得通，不能載水津上升，是以發(fā)渴?！辈糠只颊咴缙谠餆嶂?，或與濕瘀阻遏氣機而津液不布有關(guān)。因此，適當(dāng)配伍活血、理氣藥物，可化瘀行氣，輸津布液，涼潤周身，改善燥熱表象。同時輕癥組相對更多運用苦味藥燥濕?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，苦味藥中存在大量生物堿和甙類成分，可以起到抗菌消炎的作用[11]。

3.4 藥物組合注重治“濕” 對輕癥、重癥2組藥物組合規(guī)律對比發(fā)現(xiàn)，藿香、厚樸、茯苓、白術(shù)、黃芪、砂仁等關(guān)聯(lián)較密切，其藥物使用均可體現(xiàn)針對濕邪的施治，一定程度上可以觀察出藿樸夏苓湯、香砂六君丸等方藥的在輕、重癥患者中均有一定運用。因此可見COVID-19的治療對濕邪十分重視，用藥方面突出健脾化濕、補虛扶正益氣的思想[12-13]。

COVID-19病位雖主要在肺[14-16]，但肺經(jīng)、脾經(jīng)同屬太陰之脈，兩經(jīng)同氣相求，陰陽互濟。五行上，脾和肺為母子相生。病理上母病及子，脾病可累及至肺。所以從脾胃入手，健脾化濕是治療COVID-19的重要方法[17-18]，如茯苓、白術(shù)均有健脾之功效。脾主運化，若津液運化失常，易生痰濕之邪，從而加重肺部癥狀，藿香芳香燥濕，可化濕醒脾，辟穢和中，解暑發(fā)表，使?jié)裥坝杀矶?；厚樸可燥濕祛痰；茯苓健脾利水滲濕，既能助脾運化水濕，又助濕邪自下焦而出。另一方面，藥物配伍上注意理氣化濕?！兜は姆ā吩疲骸皻忭槃t一身之津液亦隨氣而順矣?！苯蛞旱倪\行有賴于氣機的推動，氣虛無力，則津液留聚，化濕成飲。黃芪補氣，砂仁理氣，只有氣機升降有度，運行有司，脾胃運化功能方能正常，從而避免濕邪壅盛。

綜上可見，本次疫病寒熱轉(zhuǎn)化不定，需三因制宜，辨證施治，輕癥患者用藥相對平和，重癥患者用藥偏性相對明顯。疾病發(fā)病過程中多臟腑受累，應(yīng)該始終重視對肺、脾、胃的施治[19-20]，輕癥患者早期多兼顧肝經(jīng)用藥，注意疏肝理氣、活血化瘀、平肝涼血、重鎮(zhèn)安神等；重癥患者后期注意兼顧膀胱經(jīng)用藥，注重利水滲濕，調(diào)節(jié)津液代謝失常，防止化濕成痰。治法上均重視扶正補虛，輕癥患者早期如此意為治未病，防止病情惡化；重癥患者意在為培本固元，扶正祛邪。同時始終重視清熱、解表、祛濕、化痰等藥物的運用。但輕癥組患者早期更注重清熱、祛濕、活血藥的應(yīng)用，重癥組則更注重扶正補虛、化痰藥的運用。

另外，在今后的中醫(yī)治療COVID-19用藥規(guī)律研究中，還應(yīng)注意多層次多角度的全面分析。本研究更注重納入藥物種類的全面性，保證部分少見但重要的中藥能得到觀察比較，部分低頻次使用中藥也納入了研究，下一步可加強針對高頻次使用中藥的專項研究。由于單味中藥往往兼具多種功效、性味及歸經(jīng)，而本研究中僅統(tǒng)計所用中藥的單一主要項目，今后研究中可適當(dāng)兼顧中藥兼具多種功效、歸經(jīng)的特點進行全面分析。本研究數(shù)據(jù)中普通型及重型患者居多，而輕型及危重型患者相對較少，今后仍需進行多中心、大樣本研究控制研究偏倚。此外，本研究更有利于對傳統(tǒng)臟腑辨證規(guī)律的總結(jié)探討，而臨床上對運用中醫(yī)六經(jīng)辨證思路指導(dǎo)治療的促進意義相對局限[21]。