硼替佐米聯(lián)合自體造血干細(xì)胞移植治療多發(fā)性骨髓瘤的臨床分析

郭 智 陳惠仁 何學(xué)鵬 樓金星 王丙然 劉 丹 劉曉東

多發(fā)性骨髓瘤(MM)是惡性漿細(xì)胞病中最常見(jiàn)的1種類型,可分為IgG、IgA、IgD、IgM、IgE和輕鏈型等類型,其中輕鏈型約占15%左右，瘤細(xì)胞常分化較差，合成和分泌的單克隆輕鏈對(duì)骨骼破壞及腎功能損害較重，預(yù)后較差。我們近期應(yīng)用硼替佐米聯(lián)合自體造血干細(xì)胞移植治療輕鏈型多發(fā)性骨髓瘤1例，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例資料

患者，男性，46歲，因反復(fù)胸骨疼痛半年，于2009年11月收入我院。患者于2009年4月開(kāi)始出現(xiàn)左側(cè)胸痛，可自行緩解，但反復(fù)發(fā)作，曾按肋軟骨炎治療無(wú)效，10月患者胸痛加重，同時(shí)左側(cè)鎖骨出現(xiàn)腫塊，局部皮膚無(wú)黏連，無(wú)明顯壓痛，來(lái)我院就診，HGB 106 g/L，WBC和PLT在正常范圍；PET-CT結(jié)果示：全身骨髓代謝彌漫性增高，顱骨、左側(cè)鎖骨、雙側(cè)肋骨、脊柱、骨盆骨等可見(jiàn)多發(fā)溶骨性骨質(zhì)破壞區(qū)，代謝活躍，考慮為來(lái)源骨髓惡性病變可能，收治血液科治療。骨髓像：惡性漿細(xì)胞占26%。血清蛋白電泳：可見(jiàn)M蛋白成分。M蛋白鑒定：血和尿均可見(jiàn)單克隆免疫球蛋白。Lamba(λ)水平2 315 mg/L。白蛋白22.5 g/l，球蛋白32.5 g/l，血鈣2.77 mmol/L，β2-微球蛋白5.3 mg/L，肌酐 172 μmol/L。確診為多發(fā)性骨髓瘤(λ輕鏈型)；合并慢性腎功能不全。采用VTD方案化療(硼替佐米 1.3 mg/m2，d 1、4、8、11；沙利度胺 200 mg，d 1～14；地塞米松10 mg，d 1～4、d 9～12)，4周后，再采用VTD方案鞏固1個(gè)療程，化療2個(gè)周期血象恢復(fù)正常后動(dòng)員自體造血干細(xì)胞，并采集凍存，再繼續(xù)應(yīng)用原方案鞏固化療，化療3個(gè)周期后復(fù)查X線攝片結(jié)果示：顱骨、左側(cè)鎖骨、左側(cè)第3、7肋骨、右側(cè)第6肋骨、骨盆諸骨骨質(zhì)破壞，符合多發(fā)性骨髓瘤，胸腰段椎體骨質(zhì)增生，多發(fā)穿鑿樣骨質(zhì)破壞，考慮骨髓瘤改變。骨髓像示：未見(jiàn)骨髓瘤細(xì)胞。固定免疫電泳結(jié)果：電泳Al 5.86%；電泳B球蛋白 10.64%，余正常；血鈣、β2-微球蛋白、肌酐等水平恢復(fù)正常。以硼替佐米為主的3個(gè)周期化療結(jié)束后，行自體造血干細(xì)胞移植治療。

1.2 自體造血干細(xì)胞移植過(guò)程

1.2.1 預(yù)處理 采用Bu方案，馬法蘭200 mg/m2，即總量為350 mg，分2天靜脈注射。預(yù)處理期間需大劑量補(bǔ)液，同時(shí)予堿化、水化尿液，別嘌醇預(yù)防高尿酸癥，注意保護(hù)重要臟器功能，預(yù)防不良反應(yīng)。

1.2.2 干細(xì)胞采集輸入 患者在化療第2個(gè)周期后已經(jīng)動(dòng)員自體造血干細(xì)胞，用CS-3000 plus血細(xì)胞分離機(jī)(Baxter公司)分離外周血干細(xì)胞，在臍血庫(kù)冷凍保存，共4袋。自體造血干細(xì)胞移植時(shí)回輸已經(jīng)保存的自體干細(xì)胞，每袋25 ml，1、2袋凍前有核細(xì)胞數(shù)為1.5×108/kg(體重)，3、4袋為1.97×108/kg(體重)，共計(jì)有核細(xì)胞數(shù)為6.94×108/kg(體重)，解凍后細(xì)胞活性為95%，回輸過(guò)程順利。

1.3 支持治療及并發(fā)癥防治

患者于移植前1周開(kāi)始入住簡(jiǎn)易層流無(wú)菌病房，口服腸道消毒劑、氟康唑預(yù)防感染，回輸自體造血干細(xì)胞后，常規(guī)應(yīng)用粒細(xì)胞集落刺激因子升白細(xì)胞，美羅培南預(yù)防細(xì)菌、伏立康唑預(yù)防真菌、更昔洛韋預(yù)防病毒感染，及時(shí)補(bǔ)充紅細(xì)胞、血小板，并間斷靜脈給予丙球輸注預(yù)防感染。

2 結(jié)果

2.1 移植后造血功能恢復(fù)情況

患者輸注造血干細(xì)胞過(guò)程中有輕度胸悶，吸氧后緩解，輸注后患者干細(xì)胞植入較遲緩，移植期間一直應(yīng)用粒細(xì)胞刺激因子皮下注射，患者移植后+30天WBC為0.5×109/L，復(fù)查骨髓像：骨髓有核細(xì)胞增生不良。繼續(xù)升白細(xì)胞治療，并加強(qiáng)對(duì)癥支持治療。移植后+36天WBC為5.32×109/L，血小板仍靠輸注，移植后+45天，患者血像恢復(fù)正常，造血功能重建。

2.2 并發(fā)癥情況

患者移植期間合并周圍神經(jīng)炎、左足軟組織感染、高脂血癥、口腔潰瘍等，并伴有出入量不平衡、體重增加，偶有血壓升高，骨髓抑制期開(kāi)始出現(xiàn)持續(xù)發(fā)熱，C反應(yīng)蛋白為97.9 mg/L，移植后+26天患者仍處于粒缺狀態(tài)，我們給予比阿培南抗細(xì)菌，替考拉寧抗球菌聯(lián)合伏立康唑抗真菌治療近4周后，患者體溫逐漸恢復(fù)正常，一般情況基本改善。

2.3 隨訪

囑患者定期復(fù)查，2010年8月復(fù)查骨髓像示：骨髓增生明顯活躍，未見(jiàn)骨髓瘤細(xì)胞；血尿本周氏蛋白陰性；M蛋白鑒定未見(jiàn)單克隆免疫球蛋白；血像、腎功能正常，移植后患者間斷應(yīng)用白細(xì)胞介素-2(IL-2)，200萬(wàn)單位，隔天1次皮下注射，行過(guò)繼免疫治療，隨訪至今無(wú)病生存，未出現(xiàn)其它特殊情況。

3 討論

MM是起源于漿細(xì)胞的惡性克隆性疾病， 常規(guī)化療完全緩解率不足10%，中位生存期 3 年左右，是1種難以治愈的疾病，造血干細(xì)胞移植雖然為患者帶來(lái)了治愈的希望，尤其越來(lái)越多的報(bào)道二次自體造血干細(xì)胞移植治療MM，但其臨床療效仍然有限，尤其輕鏈型MM治療效果更差較差，需要多療程持續(xù)化療，自體造血干細(xì)胞移植相當(dāng)于干細(xì)胞支持下的大劑量化療，只有少數(shù)患者可獲得部分緩解或進(jìn)步。輕鏈型MM由于輕鏈相對(duì)分子質(zhì)量小，從腎臟排出可出現(xiàn)輕鏈型本周氏蛋白尿癥，本周氏蛋白自腎小濾過(guò)并對(duì)近曲小管有直接的毒性作用，從而導(dǎo)致腎臟損害[1]。伴有嚴(yán)重腎功能損害的MM應(yīng)及時(shí)進(jìn)行血漿置換和血液透析治療來(lái)延長(zhǎng)生存期。對(duì)于輕鏈型MM還要注意由于輕鏈的分子量小，在血清蛋白電泳上可不出現(xiàn)M成分，單靠血清蛋白電泳作易造成輕鏈型MM的漏診，因此在診斷和評(píng)價(jià)療效時(shí)，可以行血清免疫固定電泳來(lái)提高準(zhǔn)確率。

近年來(lái)，隨著雷利度胺、硼替佐米等新藥的應(yīng)用，以及與傳統(tǒng)的化療藥物的有效聯(lián)合，使MM患者的治療反應(yīng)率、完全緩解率得以提高，并延長(zhǎng)了無(wú)病生存期和總生存期[2]。硼替佐米是1種新型的蛋白酶體抑制劑，應(yīng)用于MM已獲得較為滿意的臨床療效，臨床相關(guān)報(bào)道呈爆發(fā)性發(fā)展[3～5]，大量研究發(fā)現(xiàn)硼替佐米對(duì)多種腫瘤，尤其是多發(fā)性骨髓瘤有較強(qiáng)的抗腫瘤活性[6]。硼替佐米對(duì)腫瘤細(xì)胞的作用主要是通過(guò)抑制NF-KB信號(hào)途徑，從而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，促進(jìn)其凋亡[7]。硼替佐米最常見(jiàn)不良反應(yīng)為乏力、消化道癥狀、外周神經(jīng)病變、血小板減少等。本例患者出現(xiàn)血小板減少，合并了周圍神經(jīng)炎中，治療后逐漸好轉(zhuǎn)，相關(guān)文獻(xiàn)[8]認(rèn)為硼替佐米后增加帶狀皰疹病毒感染機(jī)率，尤其行造血干細(xì)胞移植后，我們通過(guò)更昔洛韋預(yù)防病毒感染及間斷輸注免疫球蛋白，未出現(xiàn)皰疹病毒感染。腎功能損害也是 MM 最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，輕鏈型 MM 腎功損傷更為明顯，腎功能不全的患者對(duì)常規(guī)化療反應(yīng)率較低，中位生存期短，預(yù)后差，但硼替佐米主要通過(guò)細(xì)胞色素 P450 酶氧化代謝而失活，在尿中基本無(wú)活性藥物存在，因此，提示腎功能不全對(duì)硼替佐米的使用應(yīng)無(wú)明顯影響[9]。

造血干細(xì)胞移植后行過(guò)繼免疫治療亦能提高骨髓瘤長(zhǎng)期生存率，骨髓瘤漿細(xì)胞分泌的單克隆免疫球蛋白帶有特異的抗原決定簇，被樹突狀細(xì)胞(DC)攝取、加工、提呈給T細(xì)胞，并使其活化，而DC細(xì)胞是體內(nèi)最有效的抗原遞呈細(xì)胞[10]，可誘導(dǎo)細(xì)胞毒性T細(xì)胞，可識(shí)別并殺傷表達(dá)單克隆免疫球蛋白的骨髓瘤細(xì)胞，因此，以DC治療為主的過(guò)繼免疫治療，對(duì)骨髓瘤有一定效果。該病例自體造血干細(xì)胞移植后，我們?cè)賾?yīng)用IL-2的免疫治療來(lái)提高療效，IL-2是1種具有多種生物學(xué)活性的細(xì)胞因子[11]，是由激活的T 細(xì)胞分泌的機(jī)體復(fù)雜免疫系統(tǒng)中起調(diào)節(jié)作用的最重要的淋巴因子，在機(jī)體的抗腫瘤免疫中起到重要作用[12]。

我們應(yīng)用以硼替佐米為主的VTD方案化療3個(gè)療程對(duì)輕鏈型 MM取得了緩解，為患者繼續(xù)行造血干細(xì)胞移植鞏固治療打下了基礎(chǔ)，雖然硼替佐米使多發(fā)性骨髓瘤患者病情得到了一定程度的控制，但是離長(zhǎng)期無(wú)病生存甚至徹底治愈仍有一定距離，我們?cè)谠摶颊呔徑夂笤龠M(jìn)行自體造血干細(xì)胞移植旨在最大限度地清除微小殘留病灶，使患者獲得更長(zhǎng)的無(wú)事件生存期和總體生存期，目前造血干細(xì)胞移植越來(lái)越多地用于骨髓瘤的治療中，并已證實(shí)是有效且有發(fā)展?jié)摿Φ闹委煼椒?。總之，我們?duì)這例輕鏈型MM患者在聯(lián)合硼替佐米化療取得完全緩解后行自體造血干細(xì)胞移植，移植后可適當(dāng)行過(guò)繼免疫治療，效果良好，隨訪至今仍保持完全緩解狀態(tài)，為多發(fā)性骨髓瘤提供了新的治療思路。

[1]Chanan-Khan A，Miller KC.Velcade，Doxil and Thalido mide(VDT) is an effective salvage regimen for patientswith relapsed andrefractory multiple myeloma〔J〕.Leuk Lymphoma,2005,46(7)：1103.

[2]Berenson JR，Jagannath S，Barlogie B,et al.Safety of prolonged therapy with bortezomib in relapsed or refractory multiple myeloma〔J〕.Cancer，2005,104(10):2141.

[3]Freimann H，Calderoni A，Cornu P,et al.Daily practice use of Bortezomib in relapsed/refractory multiple myeloma.Safety/efficacy results of a compassionate use program in Switzerland〔J〕.Swiss Med Wkly,2007,137(21～22):317.

[4]Kane RC，F(xiàn)arrell AT，Sridhara R,et al.United States Food and Drug Administration approval summary:bortezomib for the treatment of progressive multiple myeloma after one prior therapy〔J〕.Clin Cancer Res,2006,12(10):2955.

[5]章紅濤,張艷芳,趙 芳,等.MPV方案治療難治性復(fù)發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤18例臨床觀察〔J〕.實(shí)用癌癥雜志,2010,25(1):71.

[6]Mitsiades N,Mitsiades CS,Poulaki V,et al.Molecular sequelae of proteasome inhibition in human multiple myeloma cells〔J〕.Proc Natl Acad Sci USA,2002,99(22):14374.

[7]Paoluzzi L,O Connor OA.Mechanistic rationale and clinical evidence for the efficacy of proteasome inhibitors against indolent and mantle cell lymphomas〔J〕.Bio Drugs,2006,20(1):13.

[8]Palumbo A，Ambrosini MT，Benevolo G,et al.Bortezomib， melphalan，prednisone，and thalidomide for relapsed multiple myeloma〔J〕.Blood,2007,109(7):2767.

[9]Markovina S,Callander NS，O’Connor SL,et al.Bortezomib resistant nuclear factor kappaB activity in multiple myeloma cells〔J〕.Mol Cancer Res，2008,6(8):1356.

[10]郭 智,陳 霞,譚曉華,等.淋巴瘤化療后行DC治療的療效分析〔J〕.實(shí)用癌癥雜志,2009,24(4):391.

[11]Liu H,Yao YM,Ding LH,et al.High mobility group box-1 protein acts as a coactivator of nuclear factor of activated T cells-2 in promoting interleukin-2 transcription〔J〕.Int J Biochem Cell Biol JT,2009,41(3):641.

[12]郭 智,劉曉東,阮新建,等.惡性血液病患者化療后大劑量應(yīng)用白細(xì)胞介素-2的療效觀察〔J〕.白血病·淋巴瘤,2008,2(17):123.