同期放化療治療局限期小細胞肺癌的臨床觀察

葉 濤 王 強 宋百鋒 劉曉輝 張旭光

2005年5月至2008年8月，我們對45例局限期小細胞肺癌患者隨機分組進行三維適形放療(3DCRT)或調強放療(IMRT)同期化療和序貫化放療，觀察近期療效及毒副作用，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

45例肺癌患者，均為無嚴重內科疾病，經影像學或病理學、細胞學檢查證實的局限期小細胞肺癌的首次治療患者，卡氏評分(KPS)≥70分，不能手術或拒絕手術。所有患者分期前均全面體檢，常規(guī)輔助檢查，胸部強化CT、腦部強化CT、腹部B超、血像、肝腎功能、心電圖、骨 ECT檢查、SPET-CT以及各項腫瘤指標。采用信封法隨機分為三維適形放療或調強放療加同期化療組(同期組，23例)和化療后再放療組(序貫組，22例)。同期組/序貫組，男性16/14例，女性7/8例;年齡48～73/41～72歲，中位年齡58/59歲，中央型20/19例，周圍型3/3例，TNM分期:Ⅰ期2/1例、Ⅱ期2/2例、Ⅱa期8/7例、Ⅲb期11/12例。

1.2 治療方法

1.2.1 化療方案 全部病例均采用EP方案化療:DDP 20～30 mg/m2，第1～4天;VP-16 60～80 mg/m2，第1～3天。同期組在放療同時聯(lián)合2個周期化療，放療結束后再用2～4個周期化療。21～28天為1個周期，共4～6個周期。序貫組與同期組化療方案相同，化療4～6個周期后再進行放療。

1.2.2 放療方法 放療均采用西門子直線加速器(PRMUS plus)6MV-X線。同期組3DCRT或IMRT在化療第l周期開始實施?；颊哐雠P，雙手抱頭，用體模固定在體部定位架中，記錄體表定位標記點。行螺旋CT平靜呼吸下強化5 mm層厚連續(xù)掃描胸部，將圖像傳輸至prowess治療計劃系統(tǒng)上。GTV的勾畫包括原發(fā)病灶和轉移的淋巴結及鄰近一站淋巴引流區(qū)。在GTV的基礎上相應外放成CTV、PT＇V?；熀笸耆徑獾牟±熐暗姆蝺炔∽兒褪芮至馨徒Y作為CTV。對化療后腫瘤進展的病例(1例)，GTV將所有病變包入。同時勾畫出重要器官，如肺、脊髓等敏感組織。三維適形放療在治療計劃系統(tǒng)上設計4～6個不同角度的共面不對稱照射野，以90%以上的等劑量線包繞靶區(qū)并作為處方劑量線;調強放療則設計5、7、9、11個照射野，95%以上的等劑量線包繞靶區(qū)并作為處方劑量線，根據劑量體積直方圖(DVH)綜合評價確定治療計劃。脊髓劑量＜40 Gy。全肺受量滿足V20＜25%后執(zhí)行。分割劑量 1.8 ～2.0 Gy/次，1 次/天，5次/周，共28～31次，總劑量50.4～62 Gy。有鎖骨上淋巴結轉移(5例)的給予6 MV-X線及6～15 MeV的電子線，DT50～60 Gy，5～6周。

1.3 評價指標

化療前后檢查血尿常規(guī)、肝腎功能以及各項腫瘤指標、并查心電圖。整個治療過程中每周查血常規(guī)一次。治療期間詳細記錄KPS。早期反應采用CT觀察腫瘤局部控制情況。完全緩解(CR):腫瘤完全消退至少維持4周以上，無新病灶出現(xiàn);部分緩解(PR):腫瘤消退≥50%至少維持4周以上且無新病灶出現(xiàn);無變化(NC)腫瘤消退 ＜50%或增大 ＜25%;病變進展(PD):腫瘤增大≥25%或出現(xiàn)新病灶。自第1次治療開始之日起計算生存期，治療結束后13個月隨訪1次，近期療效在全部治療結束后2個月按實體瘤的近期療效標準客觀評價。血液學毒性程度劃分采用世界衛(wèi)生組織(WHO)分級標準;急性放射反應評價采用RTOG標準。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件，生存率采用Kaplan-Meier法計算和Logrank檢驗，近期療效采用χ2檢驗。

2 結果

2.1 完成情況

45例患者療程完成率為100.0%。同期組患者白細胞下降多發(fā)生在化療2周后，因3～4級急性骨髓抑制，經升白細胞藥物支持治療均恢復正常。

2.2 急性不良反應

所有45例患者均可以評價不良反應，同期組1～2級急性骨髓抑制發(fā)生率82.6%(19/23)，3～4級8.7%(2/23)。1～2級放射性食管炎、放射性肺炎發(fā)生率分別為 78.2%(18/23)、86.9%(20/23)，無 3、4級發(fā)生率。序貫組，1～2級急性骨髓抑制發(fā)生率77.3%(17/22)，3 ～4級9.1%(2/22)。1～2 級放射性食管炎、放射性肺炎發(fā)生率分別為72.7%(16/22)、81.8%(18/22)，無3、4級發(fā)生率。同期組與序貫組在急性骨髓抑制、放射性食管炎、放射性肺炎等發(fā)生率方面均無統(tǒng)計學差異(P＞0.05)，見表1。

表1 同期組與序貫組放療反應(例)

2.3 療效

同期組肺原發(fā)灶CR 8例，PR 14例，NC 1例，PD 0例，CR率為34.8%總有效率為95.7%，序貫組肺原發(fā)灶CR 3例，PR 16例，NC 2例，PD 1例，CR率為13.6%，總有效率為86.4%，兩組CR率比較有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。同期組的12、18個月生存率分別為82.6%、69.5%，序貫組的 12月、18月生存率分別為77.2%、36.3%，兩組比較有統(tǒng)計學意義，見圖1。

圖1 同期組和序貫組生存曲線

2.4 失敗原因

治療失敗主要原因為局部復發(fā)和遠處轉移。復發(fā)轉移同期組主要為胸部原發(fā)灶、縱隔淋巴結和鎖骨上淋巴結，序貫組以腦、骨及肝為多見。同步組與序貫組局部復發(fā)率分別為 8.6%、31.8%(χ2=4.98，P=0.025)。同步組與序貫組遠處轉移率分別為17.3%、22.7%(χ2=0.48，P=0.487)。

3 討論

肺癌是威脅人類生命的主要的惡性腫瘤，在世界范圍內的發(fā)病率與死亡率仍居首位，總的5年生存率只有13%～15%。臨床所見肺癌患者中15%～20%為小細胞肺癌［1］，小細胞肺癌腫瘤細胞倍增時間短，進展快，惡性程度高，常伴內分泌異常或類癌綜合征。而在病理證實的小細胞肺癌患者中，有30% ～40%屬于局限期［2，3］。這些患者由于病變范圍局限于半側胸腔、縱隔和鎖骨上區(qū)，較廣泛期者能獲得更高的長期生存。目前對局限期小細胞肺癌(LS-SCLC)的治療以全身化療聯(lián)合放療為主要治療手段。有關放療聯(lián)合化療的順序、間隔時間、最佳化放療方案目前仍有爭議。臨床上常用的化放療聯(lián)合有序貫、交替和同期3種模式。序貫療法較為常用，好處是減少同期治療所產生的雙重不良反應，缺點是耐藥細胞加速再增殖、細胞周期時相最敏感的G2/M期轉化進入為放射耐受S期及治療抗拒的細胞增加，使腫瘤局部復發(fā)的可能性變大;交替療法的特點是急性毒性副作用較少，患者的耐受性提高，但對腫瘤的完全控制率明顯低于同期療法，主要原因為:①在治療初期，大量敏感細胞群被殺滅，殘留的細胞具有治療抵抗性;②在治療開始后3～4周，腫瘤細胞會出現(xiàn)加速再增殖，此時僅給予第2個周期化療，暫不進行放療，導致耐受的克隆細胞亞群逐漸增加;③放射治療療程比同期治療延長2周，進一步降低了放療對腫瘤細胞的殺滅效應;放射生物學研究顯示［4］，當所有的細胞丟失停止時，腫瘤克隆源細胞的倍增時間甚至短于潛在倍增時間。因此，縮短總治療時間將降低腫瘤細胞在治療中增殖的機會。而同期療法與序貫療法和交替療法相比，總治療時間縮短，有更好的療效，理論依據是化療對敏感的腫瘤細胞能有效地殺滅，而化療耐受(原發(fā)性或繼發(fā)性)的腫瘤細胞則繼續(xù)增殖并且向遠處轉移，若早期同期放射治療，則能有效地殺滅這些腫瘤細胞，提高腫瘤控制的同時，降低遠處轉移，從而獲得治療增益。

Walter等［5］和 Hirokol等［6］認為以 EP 方案為主化療加放療同時進行是目前局限期小細胞肺癌的標準治療方法。近年來國外許多研究組的臨床研究顯示，早期放化同期治療局限期小細胞肺癌對患者的長期生存有明顯影響，分析并提示SER(從治療開始到放療結束的時間長短)小于30天能顯著提高局限期小細胞肺癌患者的5年生存率。Murray等［7］認為早期放療好于晚放療，早放療可消滅耐藥細胞的亞系，從而提高局部控制率，降低遠處轉移率，療效優(yōu)于序貫療法和交替療法。盡管應用了同期放化療，局部復發(fā)率仍然很高，單獨野內復發(fā)30%，野內加遠處復發(fā)20%［7］。Turrisi等［8］的研究中，盡管使用了超分割放療和同期化療，胸腔內復發(fā)率仍高達36%，且3級食管損傷的發(fā)生率大大提高。因此，有必要研究提高放療劑量，以改善局部控制率。三維適形放療或調強放療能最大限度的增加腫瘤局部控制率，減低周圍正常組織放射并發(fā)癥，盡可能提高腫瘤劑量，降低靶區(qū)周圍正常組織受量。本研究采用全身化療與三維適形放療或調強放療同期進行，不僅可有較高劑量治療原發(fā)病灶，縮短整個治療時間，同時可早期控制或消滅全身的隱匿病灶或微轉移灶而減少復發(fā)和轉移的機會，從而提高局部控制率和長期生存率。而化療4～6個周期后再行放療，敏感的腫瘤細胞雖已消滅，但耐藥的腫瘤細胞加速再增殖、細胞周期時相最敏感的G2/M期轉化進入為放射耐受S期及治療抗拒的腫瘤細胞克隆增加，導致療效降低，序貫組療效較低與此有一定關系。

本研究中，同期組和序貫組的CR率分別為34%和13%(P＜ 0.05)，這與美國西南腫瘤協(xié)作組(SWOG)［9］的研究相近。同期組和序貫組的12月、18月生存率及局部復發(fā)率均有統(tǒng)計學差異。同期組與序貫組的不良反應均以急性骨髓抑制、放射性食管炎和放射性肺炎為主，雖然同期組的不良反應稍重于序貫組，但兩組間的不良反應無差異?？傊捎萌S適形放療或調強放療加同期化療治療局限期小細胞肺癌能為絕大多數(shù)患者耐受，有較好的近期療效，優(yōu)于化療4～6個周期后再放療，是1種安全有效的治療手段，值得進一步研究。

［1］Govindan R，Page N，Morgensztern D，et al.Changing epidemiology of small cell lung cancer in the United States over the last 30 years:analysis of the surveillance，epidemiologic，and end resuits database〔J〕.J Clin Oncal，2006，24(28):4539.

［2］Jemal A，Siegel R，Ward E，et al.Cancer ststistics，2008〔J〕.CA Cancer J Clin，2008，58(2):71.

［3］Hanna NH，Einhom LH.Small cell lung cancer:state of the art〔J〕.Clin Lung Cancer，2002，4(2):87.

［4］殷蔚伯，余子豪，徐國鎮(zhèn)，胡逸民.腫瘤放射治療學〔M〕.第4版.北京:中國協(xié)和醫(yī)科大學出版社，2008:1343.

［5］Walter J，Curran Jr.Combined modality therapy for limited stage small cell lung cancer〔J〕.Semin Oncol，2001，28(Suppl 4):14.

［6］Hiroko T，Akira Y，Koichi G，et al.Concurrent versus sequential radiotherapy for small cell lung cancer〔J〕.Semin Oncol，2001，28(Suppl 4):23.

［7］Erridge SC，Murray N.Thoracic radiotherapy for limited-stage small cell lung cancer.Lssuesof timing，volumes，and fraction〔J〕.Semin Oncol，2003，30(1):26.

［8］Turrisi AT，Kim K，Blum R，et al.Twice-daily compared with once daily thoracic radiotherapy in limited small cell lung cancer treated concurrently with cisplatin and etopoaide〔J〕.N Engd J Med，1999，340(4):265.

［9］Thoma CRJr，Ciroux DJ，Stelzer UJ，et al.Concurrent cisplatin，prolonged oral etoposide，and vincristine pius chest and irradiation for limited small cell lung cancer:a phase study of the Southwest Oncology Group〔J〕.Int J Radiation Oncol Biol Phys，1998，40(5):1039.